專利名稱：新的二醇二氮烯*化合物、其制備方法以及含有它們的藥用組合物的制作方法
新的二醇二氮烯鐺化合物、其制備方法以及含有它們的藥
用組合物本發(fā)明涉及新的二醇二氮烯鐺(diazeniumdiolate)化合物、其制備方法以及含 有它們的藥用組合物。這些化合物具有新的結(jié)構(gòu)，可以用于高血壓和心血管病領(lǐng)域。高血壓使得血管意外的風(fēng)險增加，特別是腦血管和冠狀動脈血管。它與其它病理 狀態(tài)的聯(lián)系日益密切，例如動脈粥樣硬化或代謝性疾病，例如肥胖、糖尿病或腎功能不全， 它與痙攣和血栓形成也有某些關(guān)聯(lián)。利尿劑代表了一類非常有效的抗高血壓藥物。它們的主要作用是通過增加鈉排泄 和降低血漿容積而降低總外周阻力。利尿劑能夠減少心血管意外的數(shù)量，在心功能不全中 也是有效的。它們也少有禁忌并且具有良好的耐受性。當(dāng)需要雙聯(lián)或三聯(lián)療法時，它們可 以與其它種類的抗高血壓藥物組合并有系統(tǒng)地納入其中。自從1980年人們發(fā)現(xiàn)一氧化氮(NO)的心血管作用以來，其被認(rèn)為是能夠預(yù)防血 管痙攣、動脈粥樣硬化和血栓形成的具有血管舒張和血管保護作用的分子，它是內(nèi)源性介 質(zhì)，因此能夠?qū)剐难芗膊　O主要通過內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，在心血管病理中，內(nèi)皮機能障礙 導(dǎo)致內(nèi)源性NO的匱乏。硝基血管擴張劑化合物(例如硝酸甘油)長期以來一直用于治療心絞痛和心功能 不全。這些產(chǎn)品的有益作用與其能夠形成N0(自發(fā)地或代謝性地形成)的能力有關(guān)。在那 些NO供體導(dǎo)致收縮期動脈壓顯著降低的高血壓患者中也可以觀察到它們的用途。收縮期 動脈壓失調(diào)是導(dǎo)致腦意外和心臟意外的重要風(fēng)險因素，通常對高血壓治療產(chǎn)生抗性。的確， 盡管利尿劑和其它種類的抗高血壓藥品的抗高血壓作用和血管保護作用已經(jīng)得到證實，但 是動脈壓(特別是收縮期動脈壓)仍然難以控制，發(fā)病率和死亡率仍然較高。向利尿劑藥品中添加NO供體的特性能夠改善其抗高血壓、心臟保護和血管保 護性能，并且能夠增加直接的抗血栓形成作用，NO具有血小板抗凝聚作用和抗血栓作用 (ffalford G.等，2003，J. Thromb. Haemost.，1，2112-2118)。除了具有新的結(jié)構(gòu)外，本發(fā)明化合物還具有雙重藥理學(xué)活性，因而在高血壓和心 血管病理學(xué)領(lǐng)域中賦予其完全令人驚奇的和有價值的特性。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與
可藥用酸或堿的加成鹽 其中
R1代表氫原子或-COOR基團，其中R代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6) 烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈，R2代表基團G或被基團G取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中G代表-(CH2) n-A- (CH2) m-B" (CR4R5) p- (CH2)。-R6 基團，其中-η 為 0、1、2 或 3，-m 為 0、1、2 或 3，-ρ 為 0 或 1，-ο 為 0、1 或 2，-禮和R5可以是相同或不同的，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，如果 需要，其中G鏈的-CH2-或-CR4R5-基團可以相同地被亞苯基、-PhC (0)-或-PhC (0) 0-基團 (其中Ph代表苯基)代替，-A和B可以是相同或不同的，各自代表鍵、-NH-或下列基團 其中R8、R9和Rltl可以是相同或不同的，各自代表氫原子或者未取代的或被氨基取 代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R8和R9—起形成直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，R3代表氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或NO2基團。在可藥用酸中，可以不加限定的包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、 乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、 樟腦酸等。在可藥用堿中，可以不加限定的包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔-丁基胺寸。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1代表氫原子。優(yōu)選本發(fā)明涉及式⑴化合物，其中R3代表氫原子或NO2基團。其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-R6 代表 其中R6如上文所定義。優(yōu)選的本發(fā)明中的R6基團為基團-O-N = N(0)-NR8R9。R6中的鍵-N = N-優(yōu)選具 有Z構(gòu)型。R8和R9優(yōu)選代表直鏈(C1-C6)烷基，例如乙基。更具體地講，本發(fā)明涉及下列式(I)化合物({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基(oxidohydrazono)]氨基}氧基)甲基 3-{[({2_氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基} 磺酰基)_氨基]甲基}苯甲酸酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯甲酸酯，({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰 基)[({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基N-(叔-丁氧基羰基) N-({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?甘 氨酸酯，({[(12)-2，2-二乙基-1_環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基N-({2-氯代-5-[(2-甲 基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?甘氨酸酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4-{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯甲酸酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4-({[(2_氯 代-5-{[(2R)-2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺?；鵠氨基} 甲基)苯甲酸酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]乙基} 苯甲酸酯，({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2_氯 代-5[((2R)-2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基] 乙基}苯甲酸酯。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于采用式(II)化合物作為原料
其中R3和R如上文所定義，
在堿存在下，將其與式(V)化合物縮合
其中R2如式(I)所定義，X代表鹵素原子， 獲得式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特殊形式
(I/a)其中R、R2和R3如式⑴所定義，通過使得式Cl-(CH2)trR6化合物(其中0和&如式⑴所定義)與基團G中存在 的羧基(carboxylic)或氨基磷酸(phosphoramidic)官能團縮合，也可以獲得式(I/a)化 合物，任選將式(I/a)化合物在酸性介質(zhì)中加熱，獲得式(I/b)化合物，它是式(I)化合
9物的特殊形式
其中R2和R3如式(I)所定義，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以根?jù)常規(guī)純化技術(shù)，將(I/a)和(I/b)化合物(它們兩者構(gòu)成 了式(I)化合物的全部)純化，可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)任選將其分離為異構(gòu)體，如果需要， 可以將其轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加成鹽。上文中所定義的式(II)化合物可以通過常規(guī)有機化學(xué)反應(yīng)獲得，例如專利說明 書FR 2003311中所述方法。根據(jù)其藥理學(xué)特性，本發(fā)明化合物可以用于治療高血壓和心血管病理狀態(tài)及其并 發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病變、腦意外、癡呆、左心室肥大、心功能不全、心絞痛、心肌梗塞和腎病。 本發(fā)明化合物也可以用于與動脈粥樣硬化性血栓形成有關(guān)的心血管病理狀態(tài)，例如腦意外 和冠狀動脈意外、動脈炎和血管病變以及多種疾病的血管并發(fā)癥，例如糖尿病、肥胖、代謝 綜合征、癌癥、肝纖維化等。本發(fā)明化合物也可以用于肺高血壓、眼高血壓或門靜脈高血壓 (hypertension of portal origin)0本發(fā)明還涉及藥用組合物，它可以只包含作為活性成分的至少一種式(I)化合 物、其光學(xué)異構(gòu)體或其與可藥用酸或堿的加成鹽，或者還可以包含一或多種可藥用的惰性 無毒賦形劑或載體。在本發(fā)明的藥用組合物中，可以更特別包括那些適用于下列途徑給藥的組合物 口服、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、陰道內(nèi)、直腸、鼻腔、舌下、頰內(nèi)、眼、呼 吸道內(nèi)。適用于胃腸外注射給藥的藥用組合物特別包括無菌水性或非水性溶液、分散液、 混懸液和乳劑以及用于注射溶液或分散液重構(gòu)的無菌粉末。適用于固體口服給藥的本發(fā)明藥用組合物特別包括片劑或糖衣劑、舌下片劑、香 囊劑、膠囊和顆粒劑，對于液體口服、鼻腔、頰內(nèi)或眼部給藥而言，它們特別包括乳劑、溶液 劑、混懸液劑、滴劑、糖漿劑和氣霧劑。適用于直腸或陰道給藥的藥用組合物優(yōu)選栓劑，適用于經(jīng)皮或透皮給藥的藥用組 合物特別包括粉末劑、氣霧劑、霜劑、軟膏、凝膠和貼劑。上述藥用組合物僅用于說明本發(fā)明，但并不以任何方式對其加以限定。在可藥用的惰性無毒賦形劑或載體中，可以不加限定地包括例如，稀釋劑、溶劑、 防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、阻滯劑、潤滑劑、吸附劑、混懸劑、 著色劑、矯味劑等。采用的劑量取決于患者的年齡和體重、給藥途徑、應(yīng)用的藥用組合物、疾病的特性 和嚴(yán)重程度以及任何相關(guān)治療的給藥。劑量范圍自0. Img至lg，每天分為一或多次給藥。
下列實施例僅用于說明本發(fā)明，但并不以任何方式對其加以限定。采用的原料為 已知的產(chǎn)品，或者可以根據(jù)已知的方法進行制備。實施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)可以根據(jù)常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜…)確定。下列制備方法可以獲得用于制備本發(fā)明化合物的中間體。中間體1 :5_(芐基氧基)-5_氧代戊酸將戊二酸酐(8. 76 X I(T2m0I)溶于二氯甲烷(300ml)，攪拌下放置。加入4_ 二甲 基氨基吡啶(7. 88X 10_2mol)和芐基醇(7. 88 X 10_2mol)，然后將反應(yīng)混合物于室溫下放置。 4小時30分鐘后，采用5%碳酸鈉水溶液(200ml)水解。通過傾析分離兩相。然后采用IM 鹽酸水溶液酸化水相，隨后采用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減 壓蒸發(fā)至干。獲得為白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體2 戊二酸芐基氯代甲基酯將中間體1 (2. 24X 10_2mOl)溶于二氯甲烷(75ml)，加入水(75ml)，然后在劇烈攪 拌下冷卻至0°c。隨后，加入碳酸氫鈉(8.91X10_2mol)和四丁基硫酸銨(2. 24X 10_3mol)。 15分鐘后，滴加氯代硫酸氯代甲基酯(2.70X10_2mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。將反應(yīng)混 合物于0°C劇烈攪拌1小時，然后將其溫?zé)嶂潦覝亍?小時30分鐘后，通過傾析分離兩相。 有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得為無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體3 戊二酸芐基碘代甲基酯將碘化鈉(2.70X10_2mol)溶于丙酮(100ml)。攪拌下放置，然后加入中間體 2(2. 25X IO-2Hiol)的丙酮(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物于45°C加熱。48小時后，將反應(yīng)混 合物過濾。固體殘留物采用丙酮洗滌，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得為粘性棕色殘留物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體4 :4_ (芐基氧基)-4-氧代丁酸將琥珀酸酐(0. IOmol)溶于二氯甲烷(300ml)并于攪拌下放置。加入4_ 二甲基 氨基吡啶(8. 3 X I(T2moI)和芐基醇(8. 3 X I(T2moI)，，然后將反應(yīng)混合物于室溫下放置。1 小時30分鐘后，將混合物采用5%碳酸鈉水溶液(200ml)水解。通過傾析分離兩相。然后 水相采用IM鹽酸水溶液酸化，隨后采用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥， 過濾并減壓蒸發(fā)至干。獲得為白色固體形式的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體5 丁二酸芐基氯代甲基酯將中間體4(4. 80 X I(T3m0I)溶于二氯甲烷(15ml)，加入水(15ml)，然后在劇烈攪 拌下冷卻至O0C0隨后加入碳酸氫鈉(1. 90X lO—W)和四丁基硫酸銨(4. 80X lO—W)。 15分鐘后，滴加氯代硫酸氯代甲基酯(5.76X10_3mol)的二氯甲烷(4ml)溶液。于0°C將反 應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時，然后溫?zé)嶂潦覝亍?小時30分鐘后，通過傾析分離兩相。有機相 用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。將無色油狀粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純 化，采用80/20正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物。中間體6 丁二酸芐基碘代甲基酯
將碘化鈉(4.67X10_3mol)溶于丙酮(18ml)。于攪拌下放置，然后加入中間體 5 (3. 89 X IO-3Hiol)的丙酮(7.5ml)溶液。將反應(yīng)混合物于45°C加熱。6小時后，將反應(yīng)混 合物過濾。固體殘留物采用丙酮洗滌，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得為粘性棕色殘留物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體7:2_(溴甲基)苯甲酸甲酯將2-甲基苯甲酸甲酯(3. 33 X I(T2m0I)溶于氯仿(30ml)。加入N-溴代琥珀酰亞 胺(3. 50 X I(T2moI)、2，2'-偶氮二 (2-甲基丙腈)(3. 65 X I(T4moI)，逐漸加熱至 65°C使得 游離基反應(yīng)開始。隨后，將反應(yīng)混合物回流5小時。然后將混合物冷卻至室溫。將形成的 沉淀物過濾。減壓蒸發(fā)濾液至干。獲得為橙色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體8 :4_氯代-N-[(2R)-2-甲基_2，3_ 二氫-IH-吲哚-I-基]_3_氨磺酰基 苯甲酰胺通過制備性手性色譜分離3-(氨基磺?；?-4-氯代-Ν-(2-甲基-2，3-二 氫-IH-吲哚-1-基)苯甲酰胺，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。中間體9 :4-(2_溴乙基)苯甲酸甲酯將4-(2_溴乙基)苯甲酸(1.31X10-2mol)懸浮于甲醇(40ml)。將混合物于攪拌 下放置，加入硫酸(1ml)，于60°C加熱。約10分鐘后，混合物完全澄清。加熱2小時后，中 止反應(yīng)。將混合物回歸至室溫后，將其倒入水(IOOml)中。采用乙酸乙酯萃取(2X 100ml)。 有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得為無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。中間體10 :4-(1_溴乙基)苯甲酸甲酯將4-(1_溴乙基)苯甲酸(2. 18X I(T3m0I)溶于甲醇(12ml)。將混合物于攪拌下 放置，然后緩慢加入硫酸(0.5ml)。于室溫下攪拌一夜后，將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中。 采用二氯甲烷萃取(3X30ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得為無色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。實施例1 :({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨 基]甲基}苯甲酸酯步驟A [(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯 基)磺?；鵠氨基甲酸叔_ 丁基酯將3-(氨基磺酰基)-4-氯代-N-(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)苯 甲酰胺(1.37X10-2mol)懸浮于二氯甲烷(125ml)，于劇烈攪拌下放置。加入三乙胺 (1. 50X I(T2moI)、4_ 二甲基氨基吡啶(1. 36X lO—W)，然后加入二甲酸二 _叔_ 丁基酯 (1.57X10_2mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。觀察到有氣體逸出，反應(yīng)混合物很快變得完全 澄清。1小時30分鐘后，反應(yīng)混合物采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。獲得的殘留物溶于乙酸乙 酯(50ml)，然后用水(200ml)洗滌。水相采用IN鹽酸水溶液酸化，然后采用二氯甲烷萃取。 有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到為檸檬黃色固 體的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。
步驟B:3-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺?；鵠氨基}甲基)苯甲酸甲酯將步驟A中獲得的化合物(1. 29X10_3mol)溶于乙腈(6ml)，加入二異丙基乙基胺 (1.54X lirtiol)，于攪拌下放置。加入3-溴甲基苯甲酸甲酯(1.41 X 10_3mOl)，將反應(yīng)混合 物于80°C加熱。加熱3小時后，反應(yīng)混合物采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)至干。獲得的粗品產(chǎn)物經(jīng) 硅膠柱色譜純化，采用90/10至75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C:3-({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5-{[(2_甲基-2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺?；鵠氨基}甲基)苯甲酸將步驟B中獲得的化合物(1. 14X 10_3mol)溶于乙腈/水(40ml/8ml)混合物中。 加入氫氧化鋰(1. 14X 10_2mOl)，于50°C加熱攪拌。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(IOOml) 中。采用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過 濾，減壓蒸發(fā)至干。真空干燥后，獲得為棕色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟D:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3_({(叔丁氧 基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯 基)磺?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯將步驟C中獲得的化合物(8.41X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。于氮氣環(huán) 境中、攪拌下放置，然后加入N-[ (Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基(azoxy) ] -N-乙基乙胺 (9. 25X10-W)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液。一次性加入碳酸銫(8. 41 X ΙΟΛιοΙ)，將反應(yīng) 混合物于室溫下攪拌。2小時后，將混合物倒入水(50ml)中。采用乙酸乙酯(20ml)萃取三 次。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的油狀橙色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱色譜純化，采用65/35至50/50的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟Ε:({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3_{[({2_氯 代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨 基]甲基}苯甲酸酯將步驟D中獲得的化合物(4. 38X 10_4mol)溶于二氧六環(huán)(25ml)。于攪拌下放置， 然后加入37%鹽酸(3. 5ml)，于37°C加熱。2小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)。用乙酸 乙酯萃取三次(20ml)。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀濃縮。獲得的油狀橙色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙 酯混合物作為洗脫劑。于60°C真空干燥后，獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點85-86°C元素微量分析CHNS% 理論值 50.47 4.67 14.21 4.65% 實驗值 51.14 5. 04 13.19 4. 55實施例2 ({[ (1Z} -2，2- 二乙基環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3_ {[ ({2_氯 代5-[(2_甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基}苯甲酸酯步驟Α:({[(1Ζ}-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3_({(叔丁氧 基羰基)[(2-氯代-5-{[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺酰 基]氨基}甲基)苯甲酸酯根據(jù)實施例1步驟D中所述反應(yīng)條件，使得實施例1步驟C中獲得的產(chǎn)物與 N-[(Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺反應(yīng)。經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用65/35 正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟Β:({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3_{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯甲酸酯根據(jù)實施例1步驟E的相同方法，采用步驟A中獲得的化合物作為原料。。經(jīng)硅膠 柱色譜純化，采用60/40正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，獲得為灰白色固體的目標(biāo) 產(chǎn)物。隨后將其于60°C真空干燥24小時。熔點66-67°C元素微量分析CHNS% 理論值 53.99 5.16 13.03 4.97% 實驗值 54. 76 5. 50 12.20 4. 98實施例3 ({2-氯代-S- [ (2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲哚基)氨基甲?；鵠苯 基}磺?；?[({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基]氨基甲酸叔-丁
基酯將實施例1步驟A中獲得的產(chǎn)物(1. OOX 10_3mol)溶于乙腈(5ml)。將溶液于攪拌 下放置。加入二異丙基乙基胺(1.20X10_3mOl)，然后加入N-[(Z)-(氯代甲氧基)-NN0-偶 氮氧基]-N-乙基乙胺(1. 10X10_3mol)的乙腈(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物于70°C加熱2 小時30分鐘。反應(yīng)混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取三次(15ml)。有機相用水洗 滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。獲得的油狀橙色粗品 產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用80/20正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑?；厥盏S色 固體，通過Si^phadex LH-20凝膠過濾，采用1/1的丙酮/ 二氯甲烷混合物作為洗脫劑，獲得 為橙色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點80-81°C元素微量分析CHNS% 理論值 51.10 5.77 13.75 5.25% 實驗值 51.36 5. 90 13.16 5. 34實施例4:({[(1Z) 2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基N-(叔丁 氧基羰基)-N_({2-氯代-5-[(2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基} 磺?；?甘氨酸酯步驟A:N-(叔-丁氧基羰基)-N_[(2-氯代-5-{[(2_甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-ι-基)氨基]羰基}苯基)磺酰基]甘氨酸芐基酯根據(jù)實施例1步驟B中所述反應(yīng)條件，使得實施例1步驟A中獲得的化合物與溴 代乙酸芐基酯反應(yīng)。獲得的油狀淡黃色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用80/20正-庚烷
14/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :N-(叔-丁氧基羰基)-N_[ (2-氯代-5_{[ (2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基]羰基}苯基)磺?；鵠甘氨酸。將步驟A中獲得的化合物(1. 34X 10_3mol)溶于乙酸乙酯(50ml)。加入鈀炭催化 劑(10%，82mg)，然后將反應(yīng)混合物于氫氣環(huán)境中、室溫下和大氣壓下放置。24小時后，反 應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，然后將濾液減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀橙色殘留物經(jīng)硅膠柱色 譜純化，采用二氯甲烷、然后98/2、95/5和90/10的二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑。獲得為淡黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基N-(叔丁氧基 羰基)-N- ({2-氯代-5- [ (2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺酰 基)甘氨酸酯將步驟B中獲得的產(chǎn)物(l.OlXlirtiol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)。于攪拌下放 置，加入N-[(Z)_(氯代甲氧基)-ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(2.23X10_3mol)的二甲基 甲酰胺(3ml)溶液。隨后一次性加入碳酸銫(1.01X10_3mol)。2小時后，將反應(yīng)混合物倒 入水(30ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸 鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用80/20至70/30的正-庚 烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為淺黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點76-77°C元素微量分析cHNS
%理論值 50.265. 5712. 564. 79
%實驗值 50.345. 7412. 364. 65
實施例5:({[(1Z)-2,2-二乙基·-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基N-({2
代-5-[(2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)甘氨酸酯將實施例4步驟C中獲得的化合物(4. 06X ΙΟΛιοΙ)溶于二氯甲烷(12ml)。將溶 液冷卻至0°C，于攪拌下放置。加入三氟乙酸(4. 06X I(T3moI)。1小時后，將反應(yīng)混合物于 室溫下放置。3天后，將混合物采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干?；厥盏挠蜖畲制樊a(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色 譜純化，采用60/40至50/50的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。通過S印hadex LH-20凝膠過濾，采用1/1的丙酮/ 二氯甲烷混合物作為洗脫劑， 獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點68-69°C元素微量分析CHNS% 理論值 48.55 5.14 14.77 5.64% 實驗值 48.16 5. 24 14. 17 5. 46實施例6:[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基({[(12)-2，2-二乙基-1-二氧亞胼)
氨基}氧基)甲基戊二酸酯步驟A [(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5- [ (2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲哚基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基戊二酸芐基酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(2. 15X 10_3mol)溶于乙腈(IOml)，將溶液于攪 拌下放置。加入二異丙基乙基胺(2. 57X I(T3m0I)，然后加入中間體3 (2. 36X I(T3m0I)的乙 腈(IOml)溶液。加入期間，反應(yīng)混合物變成微紅色，然后很快變成無色。將混合物于60°C 加熱。1小時30分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得的固體黃色殘留物經(jīng)硅膠柱色 譜純化，采用80/20至70/30正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :5_{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲氧基}-5-氧代戊酸將步驟A中獲得的化合物(1. 45Χ I(T3m0I)溶于乙酸乙酯(IOOml)。加入鈀炭催化 劑(10%，IOOmg)，然后將反應(yīng)混合物于室溫下、氫氣環(huán)境中以及大氣壓下放置。36小時后， 將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，再次加入新的鈀炭催化劑(10%，IOOmg)。在上述相同條件 下，將混合物再次于氫氣環(huán)境中放置24小時。然后中止反應(yīng)，混合物通過硅藻土過濾，然后 將濾液減壓蒸發(fā)至干。獲得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用98/2至97/3的二氯甲烷/甲 醇混合物作為洗脫劑。獲得為奶油色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C [(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5- [ (2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲哚基) 氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基} 氧基)甲基戊二酸酯將步驟B中獲得的化合物(9.23X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)。于 攪拌下、氮氣環(huán)境中放置，加入N-[(Z)_(氯代甲氧基)ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 (1. llXlO-W)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。隨后，一次性加入碳酸銫(9. 23X 10_4mol)。 1小時30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(IOOml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。有機相 用水洗滌，然后用鹽水洗滌。隨后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得的油 狀橙色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用70/30至60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為 洗脫劑。然后，需要在Lichropr印RP-18柱的反相色譜上二次純化。洗脫條件如下(洗 脫劑 A :1000ml H20/25ml CH3CN ；洗脫劑 B :25ml H2O/IOOOmlCH3CN) 10%的 B 洗脫 15 分鐘， 自10-75%的B洗脫60分鐘，自75-100%的B洗脫20分鐘。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNS% 理論值 50.89 5.74 11.13 4.25% 實驗值 50.83 5.74 11.16 3.99實施例7:[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼 基]氨基}氧基)甲基丁二酸酯步驟A [(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5- [ (2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲哚基)
氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基丁二酸芐基酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(1. 50X 10_3mol)溶于乙腈(7ml)，將溶液于攪 拌下放置。加入二異丙基乙基胺(1.80X lirtiol)，然后加入中間體6 (1.65X lirtiol)的乙
16腈(7ml)溶液。加入期間，反應(yīng)混合物變?yōu)槲⒓t色，然后很快變?yōu)闊o色。于55°C加熱混合 物。約30分鐘后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得的檸檬黃色固體殘留物經(jīng)硅膠柱色譜 純化，采用80/20、70/30、然后60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :4_{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲氧基}-4_氧代丁酸將步驟A中獲得的化合物(1. 08Χ lirtiol)溶于乙酸乙酯(75ml)。加入鈀炭催化 劑(10%，75mg)，然后于室溫下將反應(yīng)混合物于氫氣環(huán)境中、大氣壓下放置。36小時后，將 反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，再次加入新的鈀炭催化劑(10%，75mg)。在上述相同條件下， 將混合物再次于氫氣環(huán)境中放置24小時。然后中止反應(yīng)，混合物通過硅藻土過濾，然后將 濾液減壓蒸發(fā)至干。獲得殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物作 為洗脫劑。獲得為奶油色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C [(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5- [ (2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲哚基) 氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基} 氧基)甲基丁二酸酯將步驟B中獲得的化合物(8. 30X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(9ml)。于攪拌下、氮 氣環(huán)境中放置，加入N-[ (Z)-(氯代甲氧基)NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(9. 96X 10_4mol) 的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。隨后，一次性加入碳酸銫(8. 30X10_4mol)。1小時后，將反應(yīng)混 合物倒入水(IOOml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。有機相用水洗滌，然后用鹽水洗滌。 隨機后其經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀橙色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純 化，采用70/30、然后60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。需要在Lichropr印 RP-18柱(60 X 400mm)上經(jīng)反相色譜二次純化。洗脫條件如下(洗脫劑A :1000ml H20/25ml CH3CN ；洗脫劑 B :25ml H2O/1000mlCH3CN) Α/Β 40/60 ；流速12ml/min。獲得為橙色酥皮狀物的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNS% 理論值 50. 23 5. 58 11.34 4. 33% 實驗值 50.51 5. 67 10.91 4. 48實施例8({[ (IZ) -2，2- 二乙基+環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_ {[ ({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯甲酸酯步驟A :4_{[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基_2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基}苯甲酸甲酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(1. 72X lirtiol)溶于乙腈(8ml)，將溶液于攪 拌下放置。加入二異丙基乙基胺(2.06X10_3mOl)，然后攪拌10分鐘后，加入4-溴甲基苯 甲酸甲酯(2. 57X lO-W)，于60°C加熱混合物。2小時30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水 (30ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有機相用用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾。減 壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀橙色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用90/10至75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :4_ {[(叔-丁氧基羰基)({2-氯-5- [ (2_甲基_2，3_ 二氫-IH-吲哚基) 氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基}苯甲酸將步驟A中獲得的化合物(1. 30X 10_3mol)溶于乙腈(45ml)和水(9ml)的混合物 中。加入氫氧化鋰(1.30X10_2mol)，于50°C加熱攪拌。加熱5小時后，將深棕色反應(yīng)混合 物倒入水(IOOml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。然后有機相用水洗滌，然后用鹽水洗 滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。真空干燥后，獲得為棕色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟C:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_{[(叔丁氧 基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰 基)氨基]甲基}苯甲酸酯將步驟B中獲得的化合物(8.96X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。于攪 拌下、氮氣環(huán)境中放置，然后加入N-[(Z)(氯代甲氧基)-ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 (l.lXlO-W)的二甲基甲酰胺(Iml)溶液。一次性加入碳酸銫(9.41X10_4mol)，將反應(yīng) 混合物于室溫下攪拌。2小時后，將混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(20ml)。 有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的油狀橙色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用65/35正-庚烷/乙酸乙酯混 合物作為洗脫劑。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟D:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯甲酸酯將步驟C中獲得的化合物(4. 74X 10_4mol)溶于1，4_ 二氧六環(huán)(5ml)。將溶液于 室溫下攪拌，然后加入IOml的4N HCl的1，4_ 二氧六環(huán)溶液。最初的微黃色反應(yīng)混合物變 得越來越深，直到其完全變?yōu)楹谏Ｓ谑覝叵聰嚢?天后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得 的黑色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用50/50正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。自正-庚烷中重結(jié)晶，獲得為白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點96_97°C元素微量分析cHNS
%理論值 53.995. 1613. 034. 97
%實驗值 54.245. 2712. 654. 60
實施例9 :({[(1Z)-2,2-二乙基·-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基2-{[(叔丁
氧基羰基)({2-氯代-5-((2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺 ?；?氨基]甲基}苯甲酸酯步驟A:2-{(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-(2_甲基-2，3_二氫-IH-吲哚-1-基) 氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(1.72X10_3mol)溶于乙腈(8ml)，將溶液 于攪拌下放置。加入二異丙基乙基胺(2.06X10_3mol)，攪拌10分鐘后，加入中間體7(2.62X10_3mol)。于60°C加熱混合物。5小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(30ml)中。采用 乙酸乙酯萃取三次(20ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。獲得 的油狀橙褐色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用90/10至65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合 物作為洗脫劑。 獲得為黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :2_{[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_((2-甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基}苯甲酸將步驟A中獲得的化合物(1. 26Χ 10_3mol)溶于乙腈(45ml)和水(9ml)的混合物 中。加入氫氧化鋰(1.26X10_2mol)，于50°C加熱攪拌。加熱5小時30分鐘后，將深褐色反 應(yīng)混合物倒入水(IOOml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。然后有機相用水洗滌，然后用 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。真空干燥后，獲得為褐色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟C:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基2_{[(叔丁氧 基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰 基)氨基]甲基}苯甲酸酯將步驟B中獲得的化合物(8.25X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。于攪拌 下、氮氣環(huán)境中放置，然后加入N-[(Z)_(氯代甲氧基)-ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 a.07X10_3mol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。一次性加入碳酸銫(8. 66X 10_4mOl)，將反 應(yīng)混合物于室溫下攪拌。3小時后，將混合物倒入水(50ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次 (20ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的油狀褐色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用70/30的正-庚烷/乙酸乙酯 混合物作為洗脫劑。需要在Lichropr印RP-18柱的反相色譜上二次純化。洗脫條件如下 (洗脫劑 A :1000ml H20/25ml CH3CN ；洗脫劑B :25ml H20/1000ml CH3CN) 20% 的 B 洗脫 15 分 鐘，20-83 %的B洗脫60分鐘，83-100 %的B洗脫15分鐘。自正-庚烷/乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶，獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點79-81°C元素微量分析C H N S%理論值54. 80 5.54 11.28 4.30%實驗值54. 57 5.65 10.82 3.88實施例10 :({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_({[(2_氯 代-5-{[(2R)-2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺?；鵠氨基} 甲基)苯甲酸酯步驟A [ (2-氯代-5- {[ (2R) _2_甲基_2，3_ 二氫-IH-吲哚基]氨基甲酰基} 苯基)磺?；鵠氨基甲酸叔_ 丁基酯將中間體8 (6. OX lirtiol)懸浮于二氯甲烷(55ml)，于劇烈攪拌下放置。加入三乙 胺(6. 60X 10_3mol)、4_ 二甲基氨基吡啶(6. 0 X 10_4mol)，然后加入二碳酸二 -叔-丁基酯 (6.90X10_3mol)的二氯甲烷(20ml)溶液。觀察到有氣體選出，反應(yīng)混合物很快變得完全 澄清。1小時30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水(IOOml)中。用二氯甲烷萃取三次(50ml)。 然后將有機相用水洗滌，再用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。
19
獲得為檸檬黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟B :4_ ({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5- {[ (2R) _2_ 甲基-2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯將步驟A中獲得的化合物(7.57X10_3mol)溶于乙腈(35ml)，將混合物于攪拌下 放置。加入二異丙基乙基胺(9.09X10_3mOl)，攪拌10分鐘后，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯 (1. 15X10_4mol)。于60°C加熱混合物。過夜后，將反應(yīng)混合物倒入水(IOOml)中。采用乙 酸乙酯萃取三次(50ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。獲得的 殘留物在正-庚烷/乙酸乙酯混合物中研磨，產(chǎn)生固體沉淀，通過過濾回收固體。獲得為白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C :4_ ({(叔-丁氧基羰基)[(2-氯代-5- {[ (2R) _2_ 甲基-2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基]氨基甲?；鶀苯基)磺?；鵠氨基}甲基)苯甲酸將步驟B中獲得的化合物(5. 03X I(T3m0I)溶于乙腈(175ml)和水(35ml)的混合 物中。加入氫氧化鋰(5.03X10_2mol)，于50°C加熱攪拌。加熱3小時后，將深褐色反應(yīng)混 合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(150ml)。然后有機相用水洗滌，再用鹽水洗 滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀殘留物在正-庚烷/乙酸乙酯混合物 中研磨，產(chǎn)生固體沉淀，通過過濾收集固體。獲得為奶油色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟D:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_({(叔丁氧 基氨基甲?；?[(2-氯代-5- {[ (2R) -2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基]氨基甲?；鶀 苯基)磺酰基]氨基}甲基)苯甲酸酯將步驟C中獲得的化合物(2.90X10_3mol)溶于二甲基甲酰胺(30ml)。于攪 拌下、氮氣環(huán)境中放置，然后加入N-[(Z)_(氯代甲氧基)-ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 (4.88X10_3mOl)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液。一次性加入碳酸銫(3. 05X I(T3moI)，將反應(yīng) 混合物于室溫下攪拌。3小時30分鐘后，將混合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三 次(150ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的油狀橙色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯 混合物作為洗脫劑。獲得為黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟Ε:({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_({[(2_氯 代-5-{[(2R)-2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺?；鵠氨基} 甲基)苯甲酸酯將步驟D中獲得的化合物(1. 47X 10_3mOl)溶于20ml的4N HCl的1，4_ 二氧六環(huán) 溶液中，于攪拌下放置。最初的微黃色反應(yīng)混合物變得越來越深，直到其完全變?yōu)楹谏?。?室溫下攪拌18小時后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得的黑色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化， 采用50/50正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。自正-庚烷中重結(jié)晶，獲得為白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。熔點78-79°C元素微量分析CHNS% 理論值 53.99 5.16 13.03 4.97
20
% 實驗值 53.77 4. 94 12. 90 5. 06實施例11 :({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)酰氨基磷酸
氫酯步驟A ({2-氯代-5-[(2-甲基_2，3_ 二氫-IH-吲哚基)-氨基甲?；鵠苯
基}磺?；?酰氨基磷酸二乙基酯在配備兩個加料瓶(addition ampoules)的燒瓶中，將3_ (氨基磺?；?_4_氯 代-N-(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)苯甲酰胺(1.37X10_2mol)溶于IN氫氧化鈉 水溶液(25ml)中。將獲得的檸檬黃色溶液于室溫下、氮氣環(huán)境中攪拌放置。滴加氯代磷酸 二乙基酯(9.56X10_2mol)的四氫呋喃(50ml)溶液，同時以相同方式加入3N氫氧化鈉水 溶液(45ml)以保持反應(yīng)混合物完全均勻。當(dāng)加入完成后，將反應(yīng)混合物于室溫下放置2小 時。將反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯萃取三次。水相酸化至pH 4，然后采用乙 酸乙酯再次萃取。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。獲得為橙色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟B ({2-氯代-5-[(2-甲基_2，3_ 二氫-IH-吲哚基)氨基甲?；鵠苯 基}磺酰基)氨基磷酸(phosphoramidic acid)將步驟A中獲得的化合物(1.22X10-2mol)溶于二氯甲烷(130ml)。于0°C、氮 氣環(huán)境中，將溶液攪拌放置。隨后，滴加三甲基甲硅烷基碘(5.41X10_2mOl)。當(dāng)加入完 成后，攪拌下將其溫?zé)嶂潦覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。將棕色殘留物溶于 25ml/lml的丙酮/水混合物中，攪拌15分鐘，然后再次蒸發(fā)至干。將獲得的酥皮狀棕色殘留 物在Lichropr印RP-18柱上經(jīng)反相色譜純化。洗脫條件如下(洗脫劑A 1000mlH20/25ml CH3CN ；洗脫劑 B :25ml H20/1000ml CH3CN) 100%的 A ;95/5、然后 90/10 的 Α/Β。將含有目標(biāo)產(chǎn)物的組分冷凍干燥。獲得為片狀黃色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基({2_氯 代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?酰氨基磷酸
氫酯將步驟B中獲得的化合物(3. 81 X 10_3mol)溶于N，N' - 二甲基-N，N'-丙基脲 (25ml)。加入三乙胺(8. 88X 10_3mOl)，然后于室溫下攪拌10分鐘。隨后，加入N_[ (Z)-(氯 代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(15. 25X 10_3mOl)、碘化鈉(7. 62x 10"3mol)，于 50°C加熱反應(yīng)混合物。過夜后，將反應(yīng)混合物倒入乙醚(200ml)中。過濾不溶物，將其溶于 乙腈。將混懸液中存留的固體過濾并除去，濾液減壓蒸發(fā)至干。獲得的殘留物在Lichropr印RP-18柱上經(jīng)3個連續(xù)的反相色譜純化。洗脫條件 如下(洗脫劑 A :1000ml H20/25ml CH3CN ；洗脫劑 B :25mlH20/1000ml CH3CN) 5% 的 B 洗脫 10分鐘，5-75%的B洗脫60分鐘，75-100%的B洗脫10分鐘。將含有目標(biāo)產(chǎn)物的組分冷凍干燥。獲得為黃色片狀固體的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNSCl% 理論值 42.68 4. 78 14. 22 5.43 6.00
% 實驗值 42.58 5. 24 13. 20 5. 13 5.62實施例12 :{(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_{(({2_氯 代-5-(2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基} 苯基)乙酸酯步驟A:(4-{((叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5-(2_甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]甲基}苯基)乙酸將實施例1步驟A中獲得的化合物(3. 22X I(T3m0I)溶于乙腈(15ml)，將溶液 于攪拌下放置。加入二異丙基乙基胺(3.86X10_3mol)，然后加入4-溴甲基苯基乙酸 (7.08X10_3mol)。于65°C加熱混合物。3小時后，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀橙色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用60/40、然后50/50的正-庚烷/ 乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為白色固體的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟Β:({(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基(4_{(叔丁氧基 羰基)({2-氯代-5- ((2-甲基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；? 氨基]甲基}苯基)乙酸酯將步驟A中獲得的化合物(2.03X10_3mol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)。于攪 拌下、氮氣環(huán)境中放置，然后加入N-((Z)_(氯代甲氧基)-ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 (2. 64X I(T3moI)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。一次性加入碳酸銫(2. 13X I(T3moI)，將反 應(yīng)混合物于室溫下攪拌。2小時后，將混合物倒入水(60ml)中。采用乙酸乙酯萃取三次 (30ml)。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的油狀橙色粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯 混合物作為洗脫劑。獲得為紅色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟C:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基(4_{[({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]甲基} 苯基)乙酸酯將步驟B中獲得的化合物(8. 86X ΙΟΛιοΙ)溶于1，4_ 二氧六環(huán)(5ml)。將溶液于 室溫下攪拌，然后加入IOml的4N的HCl的1，4-二氧六環(huán)溶液。最初的微黃色反應(yīng)混合物 變得越來越深，直到其完全變?yōu)楹谏Ｓ谑覝叵聰嚢?6小時后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。 獲得的黑色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫 劑。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNS% 理論值 54.66 5.35 12.75 4.86% 實驗值 54.60 5. 43 12. 30 4. 96實施例13 :({[(1Ζ)-2，2- 二乙基環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 4-{2-(({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；? 氨基]乙基}苯甲酸酯步驟A :4-{2_[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲
22哚-ι-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(1.04X10_2mol)溶于乙腈(20ml)，將溶液于 攪拌下放置。加入二異丙基乙基胺(1.24X 10_2mOl)，攪拌10分鐘后，加入溶于乙腈(20ml) 的中間體9(2.20X10_2mol)。于60°C加熱混合物。5天后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲 得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B :4-{2_[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代-5_[(2-甲基-2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]乙基}苯甲酸將步驟A中獲得的化合物(5. IOX 10_4mol)溶于乙腈(18ml)和水(3ml)的混合物 中。加入氫氧化鋰(5. 10X10_3mol)，于55°C加熱攪拌。加熱4小時后，將深棕色反應(yīng)混合 物倒入水(IOOml)中。用乙酸乙酯萃取三次(75ml)。然后有機相用水洗滌，再用鹽水洗滌， 經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。獲得為棕色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。 步驟C ({[ (IZ) -2，2- 二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_ {2_ [(叔-丁 氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺 ?；?氨基]乙基}苯甲酸酯將步驟B中獲得的化合物(4.0X10_4mol)溶于二甲基甲酰胺(3ml)中。于 攪拌下、氮氣環(huán)境中放置，加入N-[(Z)_(氯代甲氧基)ΝΝ0-偶氮氧基]-N-乙基乙胺 (5. 21X10-W)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。隨后，一次性加入碳酸銫(4. 20XlO^mol)。 1小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。有機相用水洗滌， 然后用鹽水洗滌。隨后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀棕色殘留 物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為橙_棕色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟D:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_{2_[ ({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]乙基} 苯甲酸酯將步驟C中獲得的化合物(2. 17X10_4mol)溶于1，4_ 二氧六環(huán)(2ml)。將溶液 于室溫下攪拌，然后加入4ml的4N HCl的1，4_ 二氧六環(huán)溶液。最初的微黃色反應(yīng)混合物 變得越來越深，直到其完全變?yōu)楹谏?。于室溫下攪?0小時后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至 干。獲得的黑色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用55/45的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為 洗脫劑。需要在Lichropr印RP-18柱的反相色譜上二次純化。洗脫條件如下(洗脫劑A 1000mlH20/25ml CH3CN ；洗脫劑 B :25ml H20/1000ml CH3CN) 10%的 B 洗脫 20 分鐘，10-80% 的B洗脫70分鐘，80-100%的B洗脫15分鐘。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNS% 理論值 54.66 5. 35 12.75 4. 86% 實驗值 54.34 5. 43 12. 46 4. 72實施例14:({[(1Ζ)-2，2- 二乙基環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 4-{2-[({2-氯代-5-[((2R)-2-甲基_2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]乙基}苯甲酸酯采用中間體8作為原料，根據(jù)實施例13步驟A-D中所述方法，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。實施例15 :({[(1Ζ)-2，2- 二乙基環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 4-{1-[({2_氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}_磺酰 基)氨基]乙基}苯甲酸酯步驟A :4-{1_[(叔-丁氧基羰基)({2-氯代_5-[(2_甲基_2，3_ 二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]乙基}苯甲酸甲酯將實施例1步驟A中獲得的化合物(2. 42X 10_3mol)溶于乙腈(8ml)，將溶液于攪 拌下放置。加入二異丙基乙基胺(2.90X10_3mol)，攪拌10分鐘后，加入溶于乙腈(2ml)的 中間體10(3.38X10_3mol)。于60°C加熱混合物。3天后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得 的油狀黃色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用75/25的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫 劑。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟Β:4-{1-[(叔丁氧基羰基)({2-氯代-5-[(2_甲基_2，3_ 二氫_1Η_吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]乙基}苯甲酸將步驟A中獲得的化合物(1. 58Χ I(T3m0I)溶于乙腈(60ml)和水(IOml)的混合 物中。加入氫氧化鋰(1.58X10_2mol)，于55°C加熱攪拌。加熱4小時后，將深棕色反應(yīng)混 合物倒入水(200ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(100ml)。然后將有機相用水洗滌，然后用鹽 水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。獲得為棕色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物，其無需進一步純化可以直接使用。步驟C ({[ (IZ) -2，2- 二乙基環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_ {1_ [(叔-丁 氧基羰基)({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺 酰基)氨基]乙基}苯甲酸酯將步驟B中獲得的化合物(1. 07X10_3mol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)。于攪拌下、氮 氣環(huán)境中放置，加入N- [ (Z)-(氯代甲氧基)-NNO-偶氮氧基]-N-乙基乙胺(1. 40 X 10_3mol) 的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。隨后，一次性加入碳酸銫(1. 13X10_3mol)。1小時30分鐘 后，將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯萃取三次(50ml)。有機相用水洗滌，然后 用鹽水洗滌。隨后將其經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)至干。獲得的油狀棕色殘留物經(jīng) 硅膠柱色譜純化，采用65/35的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為橙色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。步驟D:({[(lZ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4_{1_[ ({2_氯 代-5-[ (2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；?氨基]乙基} 苯甲酸酯將步驟C中獲得的化合物(7. 07X 10_4mol)溶于1，4_ 二氧六環(huán)(7ml)。將溶液于 室溫下攪拌，然后加入15ml的4N HCl的1，4_ 二氧六環(huán)溶液。最初的微黃色反應(yīng)混合物變 得越來越深，直到其完全變?yōu)楹谏?。于室溫下攪?天后，反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干。獲得 的黑色殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，采用60/40的正-庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。獲得為淺黃色酥皮狀的目標(biāo)產(chǎn)物。元素微量分析CHNS
% 理論值 54.66 5. 35 12.75 4. 86% 實驗值 54.36 5. 46 12.28 4. 71本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究實施例A 利尿作用體內(nèi)實驗在清醒的Wistar大鼠中進行利尿作用實驗。動物在實驗前禁食18小時，實驗前 90分鐘給予飲食。然后，通過強制喂食口服給予實驗物，將大鼠置于代謝籠中，6小時后測 定尿液體積。該體積以相對于對照組大鼠測定的體積表示。結(jié)果采用實驗物所獲得的尿液體積的增加大于或者等于20%。例如，口服劑量為10mg/kg的實施例1和10化合物分別使得尿排泄率增加了 108 和 248% ο實施例B =NO-供體的活性體外實驗采用沒有內(nèi)皮的主動脈環(huán)。通過60mM KCl誘導(dǎo)第一次收縮以表征該環(huán)的敏感性， 洗滌，在ODQ存在或不存在的情況下，通過去甲腎上腺素(0. 1-0. 3 μ M)誘導(dǎo)穩(wěn)定的收縮。采 用逐漸遞增的濃度系列，通過IC5tl(能夠抑制最大作用達50%的劑量)計算實驗物的活性。結(jié)果本發(fā)明化合物具有非常顯著的松弛作用，IC50的值小于1 μ Μ。例如，實施例1和10化合物的IC50分別為0. 12和0. 04 μ Μ。體內(nèi)實驗通過戊巴比妥在麻醉的SD大鼠中導(dǎo)致的血壓降低評價本發(fā)明化合物的NO-供體 作用。動脈壓穩(wěn)定后，以逐漸增加的劑量靜脈注射給予實驗物。 50%。
結(jié)果采用劑量小于或者等于0. 3mg/kg的本發(fā)明化合物，觀察到動脈壓降低至少 例如，靜脈注射劑量為100 μ g/kg的實施例1和10化合物分別使得動脈壓降低56
和 55%。實施例C 藥用組合物1000片片劑的制備處方，每片含有劑量為IOOmg的({[ (IZ) _2，2_ 二乙基環(huán) 氧亞胼基]氨基}氧基)甲基3-{[({2_氯代-5-[(2-甲基-5-硝基-2，3-二氫-IH-吲 哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯(實施例1)IOOg羥丙基纖維素2g小麥淀粉IOg乳糖IOOg硬脂酸鎂3g滑石粉3g。
2權(quán)利要求
式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿的加成鹽其中R1代表氫原子或 COOR基團，其中R代表直鏈或支鏈(C1 C6)烷基或芳基 (C1 C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支鏈烷基，R2代表基團G或被基團G取代的直鏈或支鏈(C1 C6)烷基，其中G代表 (CH2)n A (CH2)m B (CR4R5)p (CH2)o R6基團，其中 n為0、1、2或3， m為0、1、2或3， p為0或1， o為0、1或2， R4和R5可以是相同或不同的，各自代表氫原子或直鏈或支鏈(C1 C6)烷基，如果需要，其中G鏈的 CH2 或 CR4R5 基團可以相同地被亞苯基、 PhC(O) 或 PhC(O)O 基團(其中Ph代表苯基)代替， A和B可以是相同或不同的，各自代表鍵、 NH 或下列基團其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈(C1 C6)烷基， R6代表下列基團其中R8、R9和R10可以是相同或不同的，各自代表氫原子或者未取代的或被氨基取代的直鏈或支鏈(C1 C6)烷基，或R8和R9一起形成直鏈或支鏈(C1 C6)亞烷基鏈，R3代表氫原子、直鏈或支鏈(C1 C6)烷基或NO2基團。FPA00001169941400011.tif,FPA00001169941400012.tif,FPA00001169941400021.tif
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R1代表氫原子。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R3代表氫原子。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R3代表NO2基團。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R2代表下列基團 其中R6如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R6代表-O-N = N(0) -NR8R9基團。
7.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或堿 的加成鹽，其中R8和R9代表直鏈(C1-C6)烷基。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸 或堿的加成鹽，所述化合物為({[(1Ζ)-2，2-二乙基-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 3_ {[ ({2-氯代-5- [ (2-甲基-5-硝基-2，3- 二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基} 磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸酯。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸或 堿的加成鹽，所述化合物為({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 4-{[({2_氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲?；鵠苯基}磺?；? 氨基]甲基}苯甲酸酯。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸或堿的加成鹽，所述化合物為 ({[ (IZ) -2，2- 二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4- ({[ (2-氯代-5- {[ (2R) -2-甲 基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基]氨基甲酰基}苯基)磺?；鵠氨基}甲基)苯甲酸酯。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及其與可藥用酸 或堿的加成鹽，所述化合物為({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基 4-{2-[({2-氯代-5-[(2-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；? 氨基]乙基}苯甲酸酯。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物及其與可藥用酸或堿的加成鹽，所述化合物為 ({[(1Ζ)-2，2-二乙基-1-環(huán)氧亞胼基]氨基}氧基)甲基4-{2-[({2-氯代-5-[((2R)-2-甲 基-2，3-二氫-IH-吲哚-1-基)氨基甲酰基]苯基}磺?；?氨基]乙基}苯甲酸酯。
13.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，在特征在于采用式(II)化合物作為原料 其中R3如式(I)所定義， 將其與式(πι)化合物縮合 其中R如式(I)所定義， 獲得式(IV)化合物 其中R3和R如上文所定義， 在堿存在下，將其與式(V)化合物縮合 X-R2 (V)其中R2如式(I)所定義并且X代表鹵素原子，獲得式(I/a)化合物，該化合物為式(I)化合物的特殊形式(IV)(I/a)其中R、MP R3如式(I)所定義，通過使得其中ο和R6如式⑴所定義的式Cl-(CH2)。-R6化合物與基團G中存在的羧基 或氨基磷酸官能團縮合，也可以獲得式(I/a)化合物，任選將該式(I/a)化合物在酸性介質(zhì)中加熱，獲得式(I/b)化合物，該化合物是式(I) 化合物的特殊形式 其中R2和R3如式(I)所定義，如果適當(dāng)?shù)脑挘梢愿鶕?jù)常規(guī)純化技術(shù)，將(I/a)和(I/b)化合物純化，上述兩種化合 物構(gòu)成了式(I)化合物的全部，可以根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)任選將其分離為異構(gòu)體，如果需要， 將其轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加成鹽。
14.藥用組合物，該藥用組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-12中任一項的化合物 以及一或多種可藥用的、惰性、無毒賦形劑或載體。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，該藥用組合物包含至少一種權(quán)利要求1-12中任一項的 活性成分，該藥用組合物在下列疾病的治療中用作藥物高血壓和心血管病理及其并發(fā)癥， 例如視網(wǎng)膜病變、腦意外、癡呆、左心室肥大、心功能不全、心絞痛、心肌梗塞和腎?。慌c動脈 粥樣硬化性血栓形成有關(guān)的心血管病理，例如腦和冠狀動脈意外、動脈炎和血管病變；多種 疾病的血管并發(fā)癥，例如糖尿病、肥胖、代謝綜合征、癌癥或肝纖維化；肺高血壓、眼高血壓 或門靜脈高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1代表氫原子或-COOR基團，R2代表基團G或被基團G取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其中G代表如說明書中所定義的-(CH2)n-A-(CH2)m-B-(CR4R5)p-(CH2)o-R6基團，R3代表氫原子、烷基或NO2基團。這些化合物可以應(yīng)用于高血壓和心血管疾病領(lǐng)域。
文檔編號C07D209/08GK101910128SQ200880122930
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者A·科爾迪, C·庫紹, L·哈伯科恩, S·西莫內(nèi), T·韋伯朗 申請人:瑟維爾實驗室