專利名稱：造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化合物和含有所述化合物的診斷組合物，其中所述化合物為含碘 化合物。更具體地說，該含碘化合物為含有兩個連接的碘代苯基的化學(xué)化合物。本發(fā)明還涉及這種診斷組合物作為造影劑在診斷透視成像、尤其是X-射線透視 成像中的應(yīng)用，以及含有這種化合物的造影介質(zhì)。相關(guān)技術(shù)的描述所有的診斷成像都是基于來自體內(nèi)不同結(jié)構(gòu)的不同信號水平的實現(xiàn)。因此在 X-射線成像中，例如為了在圖像中觀察到既定的身體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的X-射線衰減必須 與周圍組織所產(chǎn)生的衰減不同。通常將身體結(jié)構(gòu)與其周圍組織之間的信號差別稱為對比 度，身體結(jié)構(gòu)與其周圍組織之間的對比度越大則圖像質(zhì)量越高并且對內(nèi)科醫(yī)生進行診斷而 言益處越大，因此為了使診斷成像中的對比度得以增強，人們付出了大量努力。此外，對比 度越大，則成像步驟中可見的身體結(jié)構(gòu)越小，即增強的對比度可以導(dǎo)致提高的空間分辨率。圖像的診斷質(zhì)量非常依賴于成像步驟中的固有噪音水平，因此可以認為對比度水 平與噪音水平之間的比例代表了診斷圖像中的有效診斷質(zhì)量因子。人們一直在對這種診斷質(zhì)量因子進行改進，并且這種改進仍然一個重要的目標。 在諸如X-射線、磁共振成像(MRI)和超聲等的技術(shù)中，一種改進診斷質(zhì)量因子的方法是將 配制成造影介質(zhì)的對比度增強物質(zhì)引入到待成像的身體區(qū)域內(nèi)。因此，在X-射線成像中，造影劑的早期實例為不溶性的無機鋇鹽，其提高了 X-射 線在其分布的身體區(qū)域內(nèi)的衰減。在過去的50年里，X-射線造影劑一直由不溶性含碘化 合物占主導(dǎo)。市售的含有碘代的造影劑的造影介質(zhì)通常分為離子型單體，例如泛影酸鹽 (例如以商品名Gastrografen 銷售)、離子型二聚物，例如碘克沙酸鹽(例如以商品名 Hexabrix 銷售)、非離子型單體，例如碘海醇(例如以商品名Omnipaque 銷售)、碘帕醇 (例如以商品名Isovue 銷售)、碘美普爾(例如以商品名Iomeron 銷售)和非離子型二 聚物碘克沙醇(例如以商品名Visipaque 銷售)。人們認為最廣泛使用的市售非離子X-射線造影劑，例如上述的那些造影劑是安 全的。在美國，每年有含有碘化造影劑的造影介質(zhì)被用在超過2千萬個X-射線檢查中，人 們認為其不良反應(yīng)的數(shù)量可以被接受。但是，對比度增強的X-射線檢查需要總共給予達約 200ml的造影介質(zhì)，因此仍舊需要提供改進的造影介質(zhì)。造影介質(zhì)的實用性主要取決于其毒性、其診斷效果、對造影劑的給藥對象可能產(chǎn) 生的副作用和易于貯存性和易于給藥性。由于這種介質(zhì)通常用于診斷目的而非為了獲得直 接的治療作用，因此通常希望提供對細胞或身體的各種生物機制產(chǎn)生盡可能小的影響的介 質(zhì)，因為這樣可以產(chǎn)生更低的毒性和更低的臨床副作用。造影介質(zhì)的毒性和生物副作用是 由制劑介質(zhì)的各組分(例如溶劑或載體)以及造影介質(zhì)本身及其各組分(例如用于離子造 影介質(zhì)的離子)及其代謝物所導(dǎo)致的。造成造影介質(zhì)毒性的主要因素被確定為造影劑的化學(xué)毒性、造影介質(zhì)的滲透度和 造影介質(zhì)的離子組成或其不足。
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期需的碘化造影劑的特性是化合物本身毒性(化學(xué)毒性)低、溶解所述化合物的 造影介質(zhì)的粘度低、造影介質(zhì)的滲透度低和碘含量高(通常按照g碘/ml用于給藥的造影 介質(zhì)制劑來測定碘含量)。碘化造影劑還必須完全能溶解于制劑介質(zhì)中，所述制劑介質(zhì)通常 為水性介質(zhì)，并在貯存過程中保持在溶液中。對于大部分含有二聚物和非離子型單體的介質(zhì)而言，市售產(chǎn)品、尤其是非離子化 合物的滲透度是可以接受的，但還有改善的空間。例如，在冠狀血管造影術(shù)中，將推注劑量 (bolus dose)的造影介質(zhì)注射到循環(huán)系統(tǒng)中引起了嚴重的副作用。在該方法中，造影介質(zhì) 而非血液在短時間內(nèi)流過系統(tǒng)，造影介質(zhì)代替血液而產(chǎn)生的化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)差異會產(chǎn) 生不希望的副作用，例如心律不齊、QT延長和心臟收縮力降低。使用離子造影介質(zhì)時這種 作用尤其突出，其中摩爾滲透毒性作用與注射的造影介質(zhì)的高滲透性有關(guān)。特別需要的是 與 體液等滲或稍微低滲的造影介質(zhì)。低滲造影介質(zhì)具有低腎毒性，這是特別希望的。滲透 度是每單位體積造影介質(zhì)制劑中的顆粒數(shù)量的函數(shù)。在急性腎功能衰竭的病人中，造影介質(zhì)引起的腎病仍然是臨床中最重要的使用碘 化造影介質(zhì)而引起的并發(fā)癥之一。Aspelin，P等人，在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(The New England Journal of Medicine)，2003年348卷491-499頁中指出，當使用碘克沙醇而不是低滲透非 離子型造影介質(zhì)時，高?；颊呋忌嫌稍煊敖橘|(zhì)引起的腎病的可能性就會比較低。被認為是高?；颊叩倪@部分病人在不斷增加。為了滿足不斷改進的用于整個患者 群的體內(nèi)X-射線診斷劑的需要，人們?nèi)匀灰粩嗟嘏θふ倚再|(zhì)以及造影劑引起的腎 毒性(CIN)得以改良的X-射線造影劑。為了保持造影介質(zhì)的注射體積盡可能低，非常希望配制具有高碘/ml濃度的造影 介質(zhì)，同時將造影介質(zhì)的滲透度保持在低水平，優(yōu)選低于或接近等滲濃度。非離子型單體造 影介質(zhì)、尤其是非離子型雙(三碘苯基)二聚物，例如碘克沙醇(EP專利108638)的開發(fā)已 經(jīng)提供了滲透毒性降低的造影介質(zhì)，其允許采用低滲溶液獲得有效對比度的碘濃度，甚至 允許通過加入血漿離子來校正離子的不平衡，同時還可以使造影介質(zhì)Visipaque 保持在 希望的滲透度下(W0 90/01194和W091/13636)。在市售的高碘濃度下的X-射線造影介質(zhì)在室溫下具有相對較高的粘度，范圍在 約15至約60mPas。通常，其中對比度增強劑為二聚物的造影介質(zhì)與其中對比度增強劑為相 應(yīng)于該二聚物的單體的相應(yīng)造影介質(zhì)相比具有更高的粘度。這種高粘度可能會給造影介質(zhì) 的服藥者帶來問題，其需要較大口徑的針或者施以高壓，尤其在需要快速推注給藥的兒科 放射照相術(shù)和射線照相技術(shù)，例如血管造影術(shù)中問題更突出。當X-射線造影介質(zhì)包含作為活性藥物成分的具有由連接基團連接的兩個三碘 苯基的化學(xué)化合物時，這種造影介質(zhì)通常被稱為二聚造影介質(zhì)或二聚物。近年來提出了 多種多樣的碘化二聚物。相關(guān)的專利出版物包括EP 1186305、EP 686046，EP108638、 EP 0049745、EP0023992、W0 2003080554, W02000026179, W0 1997000240、W09208691、 US3804892、US4239747、US3763226、US3763227 和 US3678152。當前，含有碘化非離子 型二聚物作為活性藥物成分的一種造影介質(zhì)已經(jīng)面市，即包含化合物碘克沙醇的產(chǎn)品 Visipaque 。含有離子型二聚物化合物碘克沙酸的化合物Hexabrix 也已經(jīng)面市。Dibra和Bracco在W092/08691中提出對稱或不對稱1，3_雙[3-(單羥基或多羥 基)酰氨基-5-(單或多羥基烷基)氨基羰基_2，4，6-三碘苯甲酰基氨基]-羥基或羥基烷基丙烷，并且例述了大量這類化合物。表1和2提供了專利說明書中實施例1和10的化合 物的許多測試結(jié)果。然而，在W092/08691中制備的化合物中無一被開發(fā)并推向市場。因此，仍希望開發(fā)出解決一個或多個上述問題的造影劑。與市售的可溶性含碘化 合物相比，理論上這種造影劑在一個或多個下列性質(zhì)中應(yīng)該具有改善的性質(zhì)腎毒性、滲透 度、粘度、溶解性、注射體積/碘濃度和衰減/輻射劑量、以及關(guān)于這類含碘化合物的任何另 外的已知或已發(fā)現(xiàn)的副作用。發(fā)明_既述本發(fā)明提供可用作造影介質(zhì)的化合物，所述造影介質(zhì)具有符合上述標準中的至少 一種(尤其是腎毒性、滲透性、粘度和溶解度)的所需特性。該造影介質(zhì)包含含碘的對比度 增強化合物，其中含碘化合物為含有兩個相連的碘代苯基的化學(xué)化合物。該含碘的對比度 增強化合物可以由相對廉價的市售原料來合成。發(fā)明詳述在所附的權(quán)利要求和之后的說明書中詳細描述了本發(fā)明的新化合物、其作為 X-射線造影劑的用途、其制劑和制備。對比度增強化合物為合成的式(I)化學(xué)化合物及其鹽或旋光異構(gòu)體
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>其中每個R1獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基；每個R2獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基；并且每個R3、R4和R5獨立地相同或不同，表示被1-6個羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷 基部分。在上面的式(I)中，R1和R2基團各自優(yōu)選表示氫原子和/或甲基，更優(yōu)選氫原子。 此外，每個R1基團優(yōu)選相同，并且每個R2基團也優(yōu)選相同。最優(yōu)選每個R1基團表示氫原子 而且每個R2基團也表示氫原子。尤其優(yōu)選的是全部R1和R2基團都表示氫原子。取代基R3、R4和R5各自優(yōu)選表示單、二和三羥基化的C1-C6直鏈烷基。還優(yōu)選的是 所述烷基在ω位具有羥基，以及在α位上烷基鏈不被取代。更優(yōu)選的是R3和R4是單或 二-羥基化的丙基部分和/或羥基乙基部分。還更優(yōu)選的是每個R3基團是相同的并且每個 R4基團也是相同的，最優(yōu)選所有的R3和R4是相同的，并且是2，3- 二羥基丙基部分或2-羥 乙基部分。還更優(yōu)選R5表示羥甲基或1，2_羥基乙基基團。因此，優(yōu)選的本發(fā)明結(jié)構(gòu)包括式(IIa)-(IId)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>式(IId)在320mg/ml碘濃度(市售的碘化造影介質(zhì)的常用濃度)下，式(I)化合物的濃度 應(yīng)為約0. 42M(摩爾濃度)。在該碘濃度下，造影介質(zhì)還可以具有低滲透度，就造影介質(zhì)的腎 毒性而言這是有利的性質(zhì)。如WO 90/01194和WO 91/13636中所闡釋的，還可以向造影介 質(zhì)中加入電解質(zhì)以降低對心血管的影響。
式(I)化合物還包含旋光異構(gòu)體并且由于手性碳原子而可能存在幾種異構(gòu)體形 式。此外，所述化合物呈外向或內(nèi)向異構(gòu)，這是由大體積碘離子的鄰近導(dǎo)致的酰胺鍵受限旋 轉(zhuǎn)所引起的。包括對映異構(gòu)純產(chǎn)物以及光學(xué)異構(gòu)體混合物兩者。本發(fā)明的化合物可以用作造影劑，并且可將其與常規(guī)載體和賦形劑一起配制來制 備診斷用造影介質(zhì)。因此，本發(fā)明的進一步的方面提供一種診斷用組合物，其包含上述的式(I)化合物以及至少一種生理上可耐受的載體或賦形劑，例如以任選地與加入的血漿離子或溶解的 氧一起的注射用水溶液的形式。本發(fā)明的造影劑組合物可以為隨時可使用的濃度或者可以為在給藥前進行稀釋 的濃縮物形式。通常，隨時可使用的形式的組合物將具有至少IOOmg I/ml，優(yōu)選至少150mg I/ml的碘濃度，至少300mgl/ml，例如320mg I/ml的濃度是優(yōu)選的。碘濃度越高，則造影介 質(zhì)的X-射線衰減形式的診斷值越高。但是，碘濃度越高，則組合物的粘度和滲透度越高。通 常，對于既定的造影介質(zhì)，最大碘濃度將由對比度增強劑(例如碘化化合物)的溶解性以及 對粘度和滲透度的耐受極限來確定。對于通過注射或輸液方式給藥的造影介質(zhì)而言，在室溫(20°C )下希望的溶液粘 度的上限為約30mPas，但是可以容許至多50-60mPas，甚至高于60mPas的粘度。對于例如 在血管造影方法中通過推注給予的造影介質(zhì)，必須考慮滲透毒性作用，優(yōu)選滲透性應(yīng)該低 于 10sm/kgH20，優(yōu)選低于 850m0sm/kg H2O,更優(yōu)選為約 300m0sm/kg H20。本發(fā)明的化合物能夠滿足這種粘度、滲透性和碘濃度目標。事實上，采用低滲溶液 可以達到有效的碘濃度。因此可期望通過加入血漿陽離子來彌補溶液的張力，從而降低在 推注之后的不平衡效應(yīng)所產(chǎn)生的毒性作用。所述陽離子將如所愿地包括在WO 90/01194和 W091/13636中所提出的范圍內(nèi)。尤其希望的并且可以獲得的是加入鈉和鈣離子以為所有碘濃度提供與血液等壓 的造影介質(zhì)?？梢蕴峁┡c生理可耐受的抗衡離子形成鹽的形式的血漿陽離子，所述鹽例如 為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽等，優(yōu)選使用血漿陰離子。含有式(I)化合物的造影介質(zhì)可以通過注射或輸液來給藥，例如通過輸入血管給 藥?；蛘?，含有式(I)化合物的造影介質(zhì)也可口服給藥。造影介質(zhì)可按膠囊劑、片劑的形式 或作為液體溶液劑來口服給藥。本發(fā)明的進一步的實施方案提供了包含式(I)化合物的診斷試劑，以及包含式 (I)化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的診斷組合物。優(yōu)選將診斷試劑和組合物用 在X-射線診斷中。因此，本發(fā)明進一步包括含有式⑴化合物的診斷試劑和診斷組合物在X-射線造 影檢查中的用途，和式(I)化合物用于制備用作X-射線造影劑的診斷組合物中的用途。還提供一種診斷方法，該方法包括將式(I)化合物給藥于人體或動物體；用診斷 裝置檢查身體；和將來自檢查的數(shù)據(jù)進行匯編。在該診斷方法中，還可以向體內(nèi)預(yù)給予式 (I)化合物。此外，還提供一種成像、特別是X-射線成像方法，其包括將式(I)化合物給予人體 或動物體；用診斷裝置檢查身體；和將來自檢查的數(shù)據(jù)進行匯編；以及任選地分析數(shù)據(jù)。在 成像方法中，還可向體內(nèi)預(yù)給予式(I)化合物。
制備可以通過多步方法，由現(xiàn)有技術(shù)中已知的或市售的原料或者可以由市售的物質(zhì)容 易地制得的原料，來合成通式(I)的化合物。因此，式⑴的化合物可以按照這種通用方法合成<formula>formula see original document page 9</formula>
(i) SOCl2, pyr, DCM, 70 "C ； (ii) R5COCl, DMAc ； (iii) R3NHR4, NEt3, DMAc ； (iv) RiNhch2ChohCh2Nh r1，NEt3, dmac ； (v)nh3, MeOH用亞硫酰氯處理市購自Aldrich的5_氨基_2，4，6_三碘-間苯二甲酸，來合成相 應(yīng)的5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰氯(1)。接著使5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲 酰氯與市購自Aldrich的乙酰氧基乙酰氯反應(yīng)，來合成所需的N-?；苌?2)。然后使 N-?；?氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰氯與合適的胺例如3-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)，來 合成所需的單酰胺衍生物(3)。通過使合適的二胺例如1，3_ 二氨基丙-2-醇與所需的單酰 胺(3)反應(yīng)，隨后水解保護基團，從而最終得到二聚物(4)。中間體的制備制備A乙酸(3，5-雙-氯,羰某-2，4，6-三碘-苯某氡某甲酰某)-甲酯<formula>formula see original document page 9</formula>將5-氨基-2，4，6-三碘-間苯二甲酰氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中，在有效 攪拌下緩慢加入乙酰氧基乙酰氯(2當量)的DMAc溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，第二天 將混合物緩慢傾入到攪拌的冰水中。濾出沉淀物并干燥，得到所需物質(zhì)。用1H NMR(CDCl3, 300MHz)確認了結(jié)構(gòu)10. 43(br s, 1H) ；4. 71(s，2H) ；2. ll(s，3H)
制備B乙酸{3-「雙-(2，3- 二羥基-丙基)_氨基甲酰某1 -5-氯羰某-2，4，6-三碘_苯 某氨某甲酰基丨-甲酯<formula>formula see original document page 10</formula>
在干燥的燒瓶中，在氮氣氣氛下將得自前一步驟的雙-酰氯溶解在DMAC中。將三 乙胺(2當量)加入到溶液中，之后立即加入二(2，3 二羥基丙基)胺(2當量)。攪拌過夜 后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，在硅膠色譜上純化殘余物，得到所需產(chǎn)物。根據(jù)同樣的方法來制備以下化合物制備C乙酸{3-「雙-(2-羥某-乙基)_氨基甲?；? -5-氯羰基-2,4,6-三碘-苯基氨 某甲?；?甲酯 <formula>formula see original document page 10</formula>或者可以根據(jù)以下方法制備化合物制備D乙酸(3-氯羰某-5-二烯丙基氨基甲?；?2，4，6_三碘-苯某氨某甲酰某)_甲 酯
<formula>formula see original document page 10</formula>在干燥的燒瓶中，在氮氣氣氛下將得自前一步驟的雙-酰氯溶解在DMAC中。將三 乙胺(2當量)加入到溶液中，之后立即加入二烯丙基胺(2當量)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混 合物濃縮至干，在硅膠色譜上純化殘余物，得到所需產(chǎn)物。制備EN-(羥乙基)_氨某-2,3-丙二醇H *-OH在0°C下向攪拌中的乙醇胺(1當量，1.4mol，84.3ml)中滴加市售的縮水甘油 (0. 17mol，llml)。滴加完成后，使反應(yīng)物升溫至室溫，并攪拌過夜。然后蒸餾該產(chǎn)物(首先 在60°C，1托下蒸餾乙醇胺，在170°C，1托下蒸餾所需產(chǎn)物)。獲得的產(chǎn)物是澄清的油狀物， 冷卻后是澄清的粘稠漿液(0. 122mol，產(chǎn)率=72% )。用13C NMR (D2O ；300MHz)確認了結(jié)構(gòu)δ = 50. 21,50. 86,60. 36,64. 20,70. 6301H MR (D2O ； 300MHz) δ = 2· 55-2. 75 (m，4Η) 3· 45-3. 7 (m，4Η) 3. 75-3. 85 (m，1Η)。制備F2-「(2，2- 二甲某-「1，31 二氧雜戊環(huán)烷某-甲某)-氨某1乙醇<formula>formula see original document page 11</formula>使N-(羥乙基)-氨基-2，3-丙二醇(16. 5g，122mmol)與含HCl的二噁烷溶 液(33. 5ml，134mmol)反應(yīng)。向該溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15. 3g，147mmol)、 DMAC (50ml)和催化劑量的對甲苯磺酸(0. 006mol, 1. 16g)。在室溫下攪拌該混合物24小時。 然后加入三乙胺(1ml)，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑。將該粘稠的粗混合物溶解到三乙胺(30ml) 和乙酸乙酯(500ml)中，并且在室溫下攪拌30分鐘。過濾該混合物，并用乙酸乙酯洗滌洗 滌收集到的固體數(shù)次。然后用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40°C下蒸發(fā)該濾液，得到一個黃色液體 (0. 122mol，產(chǎn)率 99% ) 用NMR確認了結(jié)構(gòu)。1H NMR(D20 ；300MHz) δ = 1. 40 (s，3Η) 1. 46 (s，3Η) 2. 75-2. 8 (m， 4H) 3. 7-3. 75 (m, 3H) 4. 17 (dd, 1H) 4. 37 (dd, 1H)制備G乙酸2-乙酰氧,某-1-13-氯,羰某_5-「(2，2- 二甲某-「1，31 二氧,雜環(huán)戊/掠~4~某 甲某)-(2-羥某-乙某)-氡某甲酰某1 -2，4，6-三碘-苯某氡某甲酰某1 -乙酯<formula>formula see original document page 11</formula>向乙酸2-乙酰氧基-1-(3，5-雙-氯羰基-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；?_乙 酯(20g，0.026mol)的無水DMAC (20ml)冰凍溶液中，滴加2_[ (2，2-二甲基-[1，3] 二氧雜 環(huán)戊烷-4-基-甲基)_氨基]-乙醇(4.6g，0.026mol)的DMAC (20ml)溶液，隨后滴加三乙 胺(約3g)。在室溫下攪拌該混合物24小時，然后注入冰水(0. 75L)。形成白色沉淀。收集白 色沉淀并用冷水洗滌洗滌。然后將濾餅溶解到乙酸乙酯中并用鹽水洗滌。收集有機物，用 硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。在硅膠柱色譜上用石油醚/乙酸乙酯洗脫來純化產(chǎn)物。在80%乙酸乙酯中洗脫出來的接近的兩個峰用NMR和質(zhì)譜進行分析，結(jié)果顯示兩者都含有所需的 物質(zhì)。分析后將它們合并，從而得到所需的產(chǎn)物(lOmmol，產(chǎn)率=38% )。用質(zhì)譜確認了該結(jié)構(gòu)(ESI)m/z =C23H26ClI3N2O10[M+H]+的計算值為906. 64，實測 值為 906.93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s, 3H) 1. 45 (2s. 3H) 2. 02 (s, 3H) 2. 26 (s, 3H) 3-3. 5 (m, 4H) 3. 5-3. 9 (m, 3H) 3. 9-4. 3 (m, 2H) 4. 5 (m, 1H) 4. 6-4. 8 (m, 2H) 5. 62 (NH 單峰，1H) 根據(jù)該方法可制得以上的各種式(3)化合物，例如乙酸{3-氯羰基-5-[(2，2_ 二甲基_[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷_4_基甲基)-(2_羥 基-乙基)-氨基甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯基氨基甲?；鶀-甲酯<image>image see original document page 12</image>經(jīng)質(zhì)譜確認了該結(jié)構(gòu)(ESI)m/z =C20H22ClI3N2O8Ml+的計算值為834. 57，實測值 為 834.93。1H NMR (CDCl3 ； 300MHz) δ = 1. 33 (2s, 3H) 1. 48 (2s. 3H) 2. 26 (s, 3H) 3-3. 5 (m, 3H) 3. 5-4. 3 (m, 5H) 4. 4 (m, 1H) 4. 76 (1H NH)制備H乙酸(3- {“3- Γ3- (2-乙酰氧基-乙酰氨基)~5~ 二烯丙基氨基甲?；?2,4,6-三碘 苯甲酰t[某1 -2-羥某-丙某t[某甲酰某1 -5- 二烯丙某氡,某甲酰某-2,4,6-三碘苯某氨某 甲酰基)-甲酯
<image>image see original document page 12</image>在氮氣氣氛下將乙酸(3-氯羰基-5- 二烯丙基甲?；鵢2，4，6-三碘-苯基氨基 甲?；?_甲酯溶解在DMAC中，向該溶液加入三乙胺(2當量)，之后立即加入1，3_ 二氨基 丙-2-醇(0. 5當量)。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，在硅膠色譜上純化殘余物，得 到所需產(chǎn)物。制備I乙酸{3- (3- {“3- (2-乙酰氧,某-乙酰氨某)「雙-(2，3_ 二羥某-丙某)-氨某甲 酰某1 -2，4，6-三碘苯甲酰氨某丨-2-羥某-丙某氨某甲酰某)-5-「雙-(2，3- 二羥某-丙 某)-M某甲酰某1 -2，4，6-三Ii典-苯某氡,某甲酰某丨甲酉旨<formula>formula see original document page 13</formula>向含乙酸(3-{3-[3-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-5-二烯丙基氨基甲?；鵢2，4， 6-三碘苯甲酰氨基]-2-羥基-丙基氨基甲?；鶀-5_ 二烯丙基氨基甲酰基_2，4，6_三 碘-苯基氨基甲?；?-甲酯的丙酮/水(9 1) (30ml)中加入鋨催化劑溶液(2. 0ml)，然 后加入NM0(420ml，3. 6mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18個小時。LCMS分析表明原料 已被消耗并觀察到M/z為1666. 90。減壓去除溶劑。該物質(zhì)無需進一步純化便可使用?？梢园凑諏嵤├?-4中所述的來制備終產(chǎn)物實施例11,3-雙-「2-羥基乙酰氨基-5-「雙(2,3-二羥基丙基)氨基羰基1-2,4,6_三 碘-苯甲?；?氨基1 -2-羥基丙烷<formula>formula see original document page 13</formula>將乙酸{3-(3-{3-(2_乙酰氧基-乙酰氨基)_5_[雙_(2，3_ 二羥基-丙基)_氨 基甲?；鵠-2，4，6-三碘-苯甲酰氨基} -2-羥基-丙基氨基甲酰基)-5-[雙-(2，3- 二輕 基-丙基)_氨基甲酰基]_2，4，6_三碘-苯基氨基甲酰基}甲酯溶解在甲醇中并向其加入 氧氧化銨。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時。經(jīng)HPLC分離反應(yīng)混合物。LCMS表明得到了所需 產(chǎn)物(m/z 1582. 74)。實施例21,3-雙-「2-羥基乙酰氨基-5-「雙(2-羥基乙基)氨基羰基1-2,4,6-三碘-苯<formula>formula see original document page 13</formula>
在23°C下，向磁攪拌的100毫升燒瓶中加入DMAC(12. 5ml)，三乙胺(3. 0ml ;3. 0 當量)及原料乙酸(3，5_雙-氯羰基_2，4，6_三碘-苯基氨基甲酰基)-甲酯(5.0g;1.0 當量)。緩慢加入含1，3_ 二氨基-2-丙醇(0. 227g ；0. 35當量)的DMAC(0. 227ml)溶液， 并攪拌該混合物一天。加入二乙醇胺(1.776g;2.35當量)，并將混合物攪拌一天。加入 K0H(2. 67g ；6當量)的水(10ml)和甲醇(5ml)溶液，并攪拌該混合物1天。用水(50ml)稀 釋該混合物并用18. 5%HC1水溶液中和。用離子交換器Amberlite200C and IRA67處理以 除去鹽和過量的胺，隨后過濾。蒸餾去除溶劑至干燥。通過制備HPLC純化殘余物。HPLC/MS (TOF ES+, m/e) 1462，5 [M+H]+.精確質(zhì)量=1461,66分子量=1462,09分子式=C31H36I6N6013組成=C25. 47%, H 2. 48%, I 52. 08%, N 5. 75%, 0 14. 23% .iH-WR/^C-WlUDMSO-de)橋8. 67ppm(NH ;m，2H) ；3. 95ppm(CH ；m, lH)/67. 4ppm ；4. 95ppm(0H ；m, 1H)； 3. 36ppm, 3. 23ppm(CH2 ；m，4H)/43. 7ppm側(cè)鏈1 9. 82ppm(NH ；m, 2H) ；4. 02ppm(CH2 ;m，4H)/61. 4ppm ；5. 68ppm (OH, m, 2H)側(cè)鏈 2 4. 80ppm(0H, m，4H) ；3，55ppm，3. 19ppm(NCH2, m，8H)/47. 9ppm，51. 5ppm ； 3. 71ppm, 3. 59ppm(CH20H, m, 8H) /57. 5ppm, 58. 8ppm用同樣的方法來制備以下實例實施例31, 3-雙-「2, 3- 二羥基-丙?；被?5-「(N- (2, 3~ 二羥基-丙基)(2~羥基乙 基)氨基羰基1 -2,4,6-三碘-苯甲?；?氨基1 -2-羥基丙烷
OHOH
HN "O
HN
A 、
HN
OHMS (ES+)實測值為 1582.59[M+H]實施例41, 3-雙-「2-羥基乙酰氨基-5- {(N- (2, 3~ 二羥基-丙基)~N~ (2~羥基乙基)氨基 羰某丨-2，4，6-三碘-苯甲酰某-氨某1 -2-羥某丙烷
14<formula>formula see original document page 15</formula>MS(ES+)實測值為1522.70[M+H]
權(quán)利要求
式(I)化合物及其鹽或旋光異構(gòu)體，其中每個R1獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基；每個R2獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基；并且每個R3、R4和R5獨立地相同或不同，表示被1-6個羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基部分。FPA00001094458200011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中每個R1和R2表示氫原子和/或甲基。
3.權(quán)利要求1和2的化合物，其中每個R1基團優(yōu)選相同，并且每個R2基團優(yōu)選也相同。
4.權(quán)利要求1-3的化合物，其中每個R1和R2表示氫原子。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3和R4表示單、二和三羥基化的(「(；直鏈焼基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3和R4在《位具有羥基，并且在a位不被取代。
7.權(quán)利要求5和6的化合物，其中所有R3和R4是相同的并且是2，3-二羥基丙基部分 或2-羥乙基部分。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中每個R5是相同的并且是1，2_二羥基乙基部 分或羥甲基部分。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，所述化合物為1，3-雙-[2-羥基乙酰氨基-5-[雙(2，3- 二羥丙基)氨基羰基]_2，4，6-三碘-苯甲 ?；?氨基]-2-羥基丙烷、1，3_雙-[2-羥基乙酰氨基-5-[雙(2-羥乙基)氨基羰基]_2，4，6_三碘-苯甲酰 基-氨基]-2-羥基丙烷、1，3-雙-[2，3- 二羥基-丙?；被?5- [N- (2，3- 二羥基-丙基)-N- (2-羥乙基)氨 基羰基]_2，4，6-三碘-苯甲?；?氨基]-2-羥基丙烷、和1，3_雙-[2-羥基乙酰氨基-5-{(N-(2，3-二羥基-丙基)-N-(2-羥乙基)氨基羰 基} -2，4，6-三碘-苯甲?；?氨基]-2-羥基丙烷。
10.一種診斷試劑，其包含前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物。
11.一種診斷組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物以及藥學(xué) 上可接受的載體或賦形劑。
12.—種X射線診斷組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物以及 藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
13.含有前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物的診斷試劑和診斷組合物在X射線造影檢查中的用途。
14.前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物在制備用作X射線造影劑的診斷組 合物中的用途。
15.一種診斷方法，其包括將前述權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)化合物給予人體 或動物體；用診斷裝置檢查身體；以及對來自所述檢查的數(shù)據(jù)進行匯編。
16.一種診斷方法，其包括用診斷裝置對預(yù)先給予前述權(quán)利要求中任一項所定義的 式(I)化合物的身體進行檢查；以及對來自所述檢查的數(shù)據(jù)進行匯編。
17.一種成像方法，具體而言是X射線成像方法，其包括將前述權(quán)利要求中任一項所 定義的式(I)化合物給予人體或動物體；用診斷裝置檢查身體；以及對來自所述檢查的數(shù) 據(jù)進行匯編并且任選地分析所述數(shù)據(jù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類化合物和含有這類化合物的診斷組合物，其中所述化合物為含碘化合物。更具體地，所述含碘化合物為含有以下通式的兩個連接的碘代苯基的化學(xué)化合物，其中每個R1獨立地相同或不同，表示氫原子或C1-C4直鏈或支鏈烷基；每個R2獨立地相同或不同，表示氫原手或C1-C4直鏈或支鏈烷基；并且每個R3、R4和R5獨立地相同或不同，表示被1-6個羥基取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基部分。本發(fā)明還涉及這種診斷組合物作為造影劑在診斷透視成像、尤其是X-射線透視成像中的應(yīng)用，以及含有這種化合物的造影介質(zhì)。
文檔編號C07C237/46GK101820924SQ200880111358
公開日2010年9月1日 申請日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者D·G·溫, H·普里布, I·M·紐恩頓 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司