專利名稱：：具備抗微生物活性的基于羊毛硫抗生素的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的基于羊毛硫抗生素的化合物及其制備方法和應(yīng)用。這些化合物具有與actagardine相似的抗菌譜，因而提供了這種羊毛硫抗生素新的有效的替代品。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了actagardine,actagardineB禾口脫氧actagardineB新的的衍生物。在另一方面，本發(fā)明基于羊毛硫抗生素的化合物通過(guò)在羊毛硫抗生素及其變體和衍生物的C端以及可選的N端修飾而得到。本發(fā)明的化合物相對(duì)于其來(lái)源的act卿rdine、actagardineB以及脫氧actagardineB化合物，抗微生物活性得至l欣善。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的化合物以及藥用可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物和組合物在醫(yī)療上的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防患者細(xì)菌感染的方法，該方法包括對(duì)所述患者給藥本發(fā)明的化合物或組合物。所述化合物或組合物可以經(jīng)口、直腸、靜脈、陰道、肌內(nèi)或外用給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物和組合物經(jīng)口給藥。所述感染可以是細(xì)菌感染。優(yōu)選地，所述感染為梭菌感染，更優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)、難辨梭菌(Clostridiumdifficile)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridiumtetani)或肉毒梭菌(Clostridiumbotuli皿m)感染，最優(yōu)選為難辨梭菌感染。這些方法提供了利用A型-羊毛硫抗生素、萬(wàn)古霉素或甲硝噠唑治療的新而有效的替代方法。這里記載的化合物及其衍生物和變體對(duì)難辨梭菌可能是選擇性的。這些化合物相對(duì)于萬(wàn)古霉素或甲硝噠唑，針對(duì)其他共生的腸道菌群，特別是雙歧桿菌(Biffdobacteriumspp)和類桿菌(Bacteroidess卯)，活性可能降低。這里記載的化合物針對(duì)難辨梭菌具備與萬(wàn)古霉素類似的活性，并提供除萬(wàn)古霉素外另一種新而有效的治療或預(yù)防患者細(xì)菌感染的方法。這里所述的化合物相對(duì)于乳酸鏈球菌肽，對(duì)酶降解具備更高的穩(wěn)定性。特別地，這些化合物相對(duì)于乳酸鏈球菌肽，對(duì)腸液具備更高的穩(wěn)定性。基于本發(fā)明的化合物的B型羊毛硫抗生素的結(jié)構(gòu)比A型化合物的結(jié)構(gòu)更為緊湊，且不具備A型中大量的線性特征。因此，它們不易蛋白質(zhì)水解，也更易到達(dá)感染位置，例如下腸道細(xì)菌感染的位置。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物和組合物作為抗微生物劑在體內(nèi)或體外的應(yīng)用。進(jìn)一步，本發(fā)明提供從羊毛硫抗生素及其變體和/或衍生物合成本發(fā)明的化合物的方法。圖1示出倉(cāng)鼠模型中化合物III對(duì)難辨梭菌相關(guān)的盲腸炎的體內(nèi)療效。圖2示出倉(cāng)鼠模型中化合物I對(duì)難辨梭菌相關(guān)的盲腸炎的體內(nèi)療效。圖3示出反應(yīng)形成化合物I的過(guò)程及其后HPLC的分析。圖3(a)至(c)示出由脫氧actagardineB轉(zhuǎn)化為單酰胺化合物I以及在反應(yīng)過(guò)程中轉(zhuǎn)化成少量二酰胺的過(guò)程。圖4示出(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物I和III在模擬胃液(SGF)中的穩(wěn)定性。圖5示出(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物III在模擬腸液(SIF)中的穩(wěn)定性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及基于羊毛硫抗生素，特別是B型羊毛硫抗生素，例如actagardine、act卿rdineB以及脫氧act卿rdineB的化合物。這里所述的基于羊毛硫抗生素的化合物相對(duì)于其衍生自的源羊毛硫抗生素可能具備更高的溶解度和/或其他理化性質(zhì)和/或生物活性。更高的溶解度對(duì)于本發(fā)明化合物的制劑以及經(jīng)口和靜脈給藥具備顯著的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)一步，更高的溶解度使得在作用部位具備更高的抗生素濃度，加強(qiáng)療效。化合物本發(fā)明的的一方面，提供一種化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，具備結(jié)構(gòu)式(I):8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中A為L(zhǎng)eu、Val或lie氨基酸側(cè)鏈;B為L(zhǎng)eu、Val或lie氨基酸側(cè)鏈;X為-NR1!2;Y、Z、R1和R2的定義如下，或者，該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)可以以下式簡(jiǎn)便地表達(dá)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中XI表示殘基為L(zhǎng)eu;Val;或lie;X2表示殘基為L(zhǎng)eu;Val;或lie;R1表示烷基或雜烷基，至少被一個(gè)羥基取代，R2表示氫原子、烷基或雜烷基，可選地被至少一個(gè)羥基取代，或者R1和R2與氮原子共同表示一個(gè)至少有一個(gè)羥基取代基的雜環(huán)，其中，所述雜環(huán)可選地再含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)0R6、_NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N=R9，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8禾口R9各自獨(dú)立地為氫或基團(tuán)，所述基團(tuán)選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是氫。Y為-S-或-S(O)-。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供這些化合物的變體及生物活性的衍生物。根據(jù)相關(guān)參考應(yīng)理解，Z為_(kāi)朋2基團(tuán)，該基團(tuán)表示上述化合物1位上的丙氨酸殘基的N端。根據(jù)相關(guān)參考，Z為氨基酸殘基，應(yīng)理解為該基團(tuán)表示氨基酸，本領(lǐng)域傳統(tǒng)上是指Xaa(O)，通過(guò)酰胺鍵在丙氨酸的l位與其相連。根據(jù)相關(guān)參考，Z為-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)0R6、-NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、_NR5C(NR8)NR6R7或_N=R9，應(yīng)該理解為，這些基團(tuán)表示丙氨酸1位的N端修飾。根據(jù)上述內(nèi)容，應(yīng)理解為，氨基酸殘基通過(guò)三位字母表示。Abu表示通過(guò)4-氨基丁酸衍生的氨基酸殘基，通過(guò)結(jié)構(gòu)式清楚的表達(dá)。還應(yīng)理解的是，根據(jù)相關(guān)參考，基團(tuán)-NRf(-X)表示通過(guò)酰胺鍵和在19位的丙氨酸相連的基團(tuán)，也就是，與R1和R2相連的N原子形成部分的酰胺鍵的地方。應(yīng)理解的是，該基團(tuán)表示在19位的丙氨酸的C端修飾。根據(jù)相關(guān)參考，Z為氨基酸殘基，指的是基團(tuán)^1506，其中，R6為氨基酸殘基的氨基和側(cè)鏈的功能。例如，對(duì)于氨基酸殘基氨基乙酸，Re為-(^MV通常，對(duì)于氨基酸殘基，R6為具有氨基取代基的C卜7烷基，如果合適的話可選被進(jìn)一步取代。當(dāng)XI和X2分別為Val和Ile，Y為-S(0)-時(shí)，該化合物可以認(rèn)為是actagardine的衍生物。當(dāng)XI和X2分別為L(zhǎng)eu和Val，Y為_(kāi)S_時(shí)，該化合物可以認(rèn)為是脫氧actagardineB的衍生物。當(dāng)XI和X2分別為L(zhǎng)eu和Val，Y為-S-，Z為-叫，R1為_(kāi)CH2CH20H，以及R2為H時(shí)，該化合物可以認(rèn)為是脫氧actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺。烷基這里所述的術(shù)語(yǔ)"烷基"為單價(jià)基團(tuán)，通過(guò)從1-20個(gè)碳原子(除非有特指)的烴化合物的碳原子上去除一個(gè)H原子得到，其可以是飽和或不飽和的(如部分不飽和、完全不飽和)。雜烷基這里所述的術(shù)語(yǔ)"雜烷基"是指具有一個(gè)或多個(gè)由N、S或0的雜原子取代C原子的烷基。在涉及的烷基中，腳注(如C卜4、C卜7、C卜2。、C2—7、C3—7等)表示C原子的數(shù)量，或者C原子數(shù)量的范圍。例如，術(shù)語(yǔ)"C卜廠烷基"是指具有1-4個(gè)C原子的烷基。烷基的例子包括(V4烷基("低級(jí)烷基")、C卜7烷基和C卜2。烷基。要注意的是，第一個(gè)腳注可能根據(jù)其他限制而不同，例如，對(duì)于不飽和烷基，第一個(gè)腳注必須至少為2，對(duì)于環(huán)烷基，第一個(gè)腳注必須至少為3等。(非取代的)飽和烷基的例子包括但不限于甲基(C》、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C》、戊基(Cs)、己基(Ce)、庚基(C》、辛基(Cs)、壬基(C9)、癸基(Q。)、十一烷基(CJ、十二烷基(CJ、十三烷基(CJ、十四烷基(CJ、十五烷基(C15)和二十烷基(C2。)。(非取代的)飽和線性烷基的例子包括但不限于甲基(C》、乙基(C》、正丙基(C》、正丁基(Q)、正戊基(Cs)、正己基(C6)和正壬基(C7)。(非取代的)飽和支鏈的烷基包括但不限于異丙基(C3)、異丁基(Q)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。環(huán)烷基這里所述的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指環(huán)狀的烷基。也就是，通過(guò)去除碳環(huán)化合物的碳環(huán)中脂族環(huán)上的H原子得到的單價(jià)的基團(tuán)，所述碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)，所述基團(tuán)具有3-20個(gè)C原子(除非特別指明)，包括3-20個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)具有3-7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的例子包括(V2。環(huán)烷基丄3—15環(huán)烷基丄3—1Q環(huán)烷基和C3—7環(huán)烷基。雜環(huán)基這里所述的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指單價(jià)的基團(tuán)，通過(guò)去除雜環(huán)狀化合物的環(huán)原子上的H原子得到，所述基團(tuán)具有3-20個(gè)環(huán)原子(除非特別指明)，其中有1-10個(gè)是環(huán)的雜原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)具有3-7個(gè)環(huán)原子，其中l(wèi)-4個(gè)為環(huán)的雜原子。在這里，腳注(如C3—2。、C3—7、C5—6等)表示環(huán)原子數(shù)量，或者環(huán)原子數(shù)量范圍，無(wú)論其為C原子或雜原子。例如，術(shù)語(yǔ)"(Ve雜環(huán)基"是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括C3—2。雜環(huán)基、C5—2。雜環(huán)基、C3—15雜環(huán)基、C5—15雜環(huán)基、C3—12雜環(huán)基、C5—12雜環(huán)基、C3—1Q雜環(huán)基、C5—1Q雜環(huán)基、C3—7雜環(huán)基、C5—7雜環(huán)基以及C5—6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括但不限于衍生自下列基團(tuán)的基團(tuán)N丄:氮丙啶(C3)、吖丁啶(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(Cs)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮二烯伍環(huán))(Cs)、哌啶(Ce)，二氫吡啶(Ce)、四氫吡啶(Ce)、吖庚因(C7);:環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(二氫呋喃)(C5)、噁烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、妣卩南(C6)、氧雜環(huán)庚三烯(C7);S！:硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜丁環(huán)(C4)、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環(huán)己烷(四氫硫吡喃)(C6)、硫雜環(huán)庚烷(C7);02:二氧五環(huán)(C5)、二氧六環(huán)(C6)以及二氧七環(huán)(C7);03:三環(huán)六環(huán)(C6);N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(diazolidine)(C5)，咪唑啉(C5)，吡唑啉(二氫吡唑)(Cs)、哌嗪(C6);NA:四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C》、二氫噁嗪(C》、噁嗪(C6);:噻唑啉(C5)、四氫噻唑(C5)、硫噻唑啉(C6);:噁二嗪(C6);0^:oxathiole(C5)和oxathiane(氧硫雜環(huán)己烷)(C6);以及，A:噁噻嗪(C6)。取代的(非芳基)單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)狀糖的衍生物，例如，呋喃糖(C5)，如阿拉伯呋喃糖、來(lái)蘇呋喃糖(lyxofuranose)、呋喃核糖和xylofuranse，以及吡喃糖(C6)，如阿洛吡喃糖(allopyranose)、阿卓吡喃糖(altropyranose)、吡喃葡萄糖、甘露吡喃糖、gulopy屋ose、idopy屋ose、卩比喃半乳糖禾口塔羅卩比喃糖(talopy屋ose)。W和f及酰胺鍵的N原子整體可以表示具有至少一個(gè)羥基取代基的雜環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)基團(tuán)可以是選自上述^的例子中的基團(tuán)。所述雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)雜原子。所述雜環(huán)基團(tuán)可以為選自上述N2、^0pNA、N2(^和^0^工的例子的基團(tuán)。芳基這里所述的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指單價(jià)基團(tuán)，通過(guò)從芳香化合物的芳環(huán)原子上去除一個(gè)H原子得到，所述化合物具有一個(gè)或兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(如稠環(huán))。雜芳基這里所述的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指具有一個(gè)或多個(gè)被替代的C原子的芳基，所述C原子被N、S、0雜原子替代，但不限于這些雜原子。這樣，"C5—2。雜芳基"中，"C5—2。"是指環(huán)原子，無(wú)論其為C原子或雜原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)具有5-7個(gè)環(huán)原子，其中有0-4個(gè)為環(huán)上的雜原子。芳烷基這里所述的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指如上所述的烷基，被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選被一個(gè)如上所述的芳基所取代。雜芳烷基這里所述的術(shù)語(yǔ)"雜芳烷基"是指如上所述的烷基，被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選為一個(gè)如上所述的芳基所取代，其中烷基和/或芳基中的一個(gè)或多個(gè)C原子被N、S、0雜原子替代，但不限于這些雜原子。C5—2。芳基這里所述的術(shù)語(yǔ)"(V2。芳基"是指單價(jià)的基團(tuán)，通過(guò)從(:5—2。的芳香化合物的芳環(huán)原子上去除一個(gè)H原子而得到，其具有5-20個(gè)環(huán)原子，至少一個(gè)所述環(huán)為芳環(huán)。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)具有5-7個(gè)環(huán)原子。不具有環(huán)上雜原子的(即C5—2。碳芳基)的C5—2。芳基的例子包括但不限于苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)和芘(C16)。含有稠環(huán)的C5—2。雜芳基的例子包括但不限于衍生自苯并呋喃的C9雜芳基、異苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、異吲哚；衍生自喹啉的d。雜芳基、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和氧雜蒽的C14雜芳基。上述基團(tuán)，無(wú)論是單獨(dú)或作為其它取代基的一部分，可以可選地被一個(gè)或多個(gè)與上述團(tuán)所取代，此外，也可以被選自下述基團(tuán)的取代基取代卣素-F、-C1、-Br和-I。羥基-0H。醚-0R，其中R為醚取代基，例如，C卜7的烷基(也指C卜7的烷氧基)，C3—2。的雜環(huán)基(也指C3—2。的環(huán)氧基)，或者C5—2。的芳基(也指C5—2。的芳氧基)，優(yōu)選為(V7的烷基。石肖基_N02。氰基(腈類，腈)-CN。?；?酮類)-C(=O)R，其中R為?；〈?，例如，H、C卜7的烷基(也指7的烷基酰基或c卜7的烷?；?、c3—2。的雜環(huán)基(也指c3—2。的雜環(huán)?；?，或者c5—2。的芳基(也指C5—2。的芳基酰基)，優(yōu)選為(V7的烷基。?；睦影ǖ幌抻?C(=0)CH3(乙?；?、-C(二0)CH2CH3(丙?；?、-C(二0)C(CH3)3(丁?；?以及_C(=0)Ph(苯甲酰基、苯酮)。羧基(羧酸)-C00H。酯基(羧酸酯、羧酸脂、氧羰基)-C(=0)0R，其中R為酯取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基，或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。酯基的例子包括但不限于-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、_C(=0)0C(CH3)3以及_C(=0)0Ph。酰胺基(氨基甲氧酰、氨基甲酰、氨基羰基、甲酰胺)-C(=0)服力2，其中R1、!^各自獨(dú)立為上述定義的氨胺基取代基。酰胺基取代基的例子包括但不限于-C(=0)12NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3JP-C(=0)N(CH2CH3)2，以及酰胺基取代基，其中W、R2以及與其相連的N原子形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如同下述基團(tuán)中的結(jié)構(gòu)，例如哌啶子基羰基、嗎啉基羰基、硫嗎啉基羰基和哌嗪基羰基。氨基-NRf，其中R、R2各自獨(dú)立為氨基取代基，例如，H、C卜7的烷基(也指C卜7的烷基氨基或二C卜7的烷基氨基)、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基，或者，若為"環(huán)狀"氨基，W、R2以及與其相連的N原子形成具有4-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的例子包括但不限于_NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基包括但不限于氮丙定基、azetidinyl、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、全氫化二氮雜卓基、嗎啉基和硫嗎啉基。特別地，環(huán)狀氨基的環(huán)上可以被任何本文所述的取代基取代，例如，羧基、羧酸酯和酰胺基。酰氨基(?；被?-NR^(二0)R、其中W為酰胺基取代基，例如，H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基，最優(yōu)選為H，R2為?；〈?，例如，(V7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。酰氨基的例子包括但不限于:-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。R1、R2可共同形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如在下列基團(tuán)中的結(jié)構(gòu)琥珀酰亞胺基、馬來(lái)酰亞胺基和鄰苯二甲酰亞胺基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>琥珀酰亞胺基馬來(lái)酰亞胺基鄰苯二甲酰亞胺基氨基羰基氧基-OC(=0)NRf，其中R1、R2各自獨(dú)立為所述的氨基取代基。氨基羰基氧基的例子包括但不限于-OC(=0)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=0)NMe2和-OC(=0)NEt2。脲基-N(R"CONRf，其中R2、R3各自獨(dú)立為上述氨基取代基，R1為脲基取代基，例如，H、C卜7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或(V7的烷基。脲基的例子包括但不限于_NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、_NHCONMe2、_NHCONEt2、_NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、_NMeCONEt2和-NHCONHPh。胍基-NH-C(=NH)NH2。四唑基五元芳環(huán)，具有四個(gè)N原子和一個(gè)C原子亞氨基=NR，其中R為亞氨基取代基，例如，H或(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或C卜7的烷基。亞氨基的例子包括但不限于=NH、=NMe和=NEt。脒(脒基):-C(=服)服2，其中每個(gè)R為脒基取代基，例如，H或7的烷基、C3—20的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為H或(V7的烷基。脒基的例子包括但不限于-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2禾卩_C(=NMe)NMe2。硝基-N02。亞硝基-N0。疊氮基_N3。氰基(腈類，腈):-CN。異氰基-NC。氰?；?0CN。異氰?；?NCO。氰硫基(硫氰酰基)-SCN。酰氧基(反酯)-OC(二O)R，其中R為酰氧基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。酰氧基的例子包括但不限于-0C(=0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph、-OC(=0)C6H4F和-OC(=0)CH2Ph。異氰硫基(異硫氰?；?-NCS。硫醇基-SH。硫醚基(硫化物)-SR，其中R為硫醚基取代基，例如，(V7的烷基(也指(V7的烷硫基)、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。C卜7的烷硫基的的例子包括但不限于_SCH3和-SCH2CH3。二硫基-SS-R，其中R為二硫基取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基(也指C卜7的烷基二硫基)。C卜7的烷基二硫基的例子包括但不限于_SSCH3和-SSCH2CH3。锍化物(亞硫?；嗧?-S(二O)R，其中R為锍化物取代基，例如，(V7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。锍化物的例子包括但不限于-S(=0)CH3禾P-S(=0)CH2CH3。亞砜(亞硫酰基)-S(二O)R，其中R為亞砜取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。亞砜的例子包括但不限于-S(=O)CHs和-S(=0)CH2CH3?；酋；?砜)-S(=0)2R，其中R為磺酰基取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基?；酋；睦影ǖ幌抻?S(=0)2CH3(甲烷磺?；?，甲磺酰基)、-S(=0)2CF3、-S(=0)2CH2CH3和4-甲基苯磺酰(甲苯磺酰基)。硫代酰氨基(硫代氨基甲酰)-C(=S)NRf，其中R1和R2各自獨(dú)立為上述定義的氨基取代基，酰氨基的例子包括但不限于-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2禾口-C(=S)NHCH2CH3?；酋０被?NI^S(=OhR，其中R1為上述定義的氨基取代基，R為磺酰氨基取代基，例如，(V7的烷基、(V2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基?；酋０被睦影ǖ幌抻趶VNHS(=0)2CH3，-NHS(=0)2Ph和_N(CH3)S(=0)2C6H5。亞磺酸(亞磺酸基)-S(=0)0H，-S02H。磺酸(磺酸基):-S(=0)20H，-S03H。亞磺酸基(亞磺酸酯)-S(二0)OR，其中R為亞磺酸基取代基，例如，(V7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。亞磺酸基的例子包括但不限于-S(=0)0CH3(甲氧基亞硫酰基；甲基亞磺酸基)和_S(=0)0CH2CH3(乙氧基亞磺酸基；乙基亞磺14酸基)?；酋Ｑ趸?0S(=0)2R，其中R為磺酰氧基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。磺酰氧基的例子包括但不限于-OS(=0)2CH3(甲磺?；?和-OS(=0)2CH2CH3(乙磺?；?。硫酸酯-OS(=0)20R，其中R為硫酸酯取代基，例如，C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為(V7的烷基。硫酸酯的例子包括但不限于-os(=0)20CH3和-SO(=0)20CH2CH3。氨磺?；?氨磺酰基、亞磺酰胺、亞磺酰胺類)-S(=0)NRf，其中R1和R2各自獨(dú)立為上述定義的氨基取代基。氨磺?；睦影ǖ幌抻?S(=0)NH2、-S(=0)NH(CH3)、-S(=0)N(CH3)2、_S(=0)NH(CH2CH3)、_S(=0)N(CH2CH3)2禾卩_S(=0)NHPh?；前坊?sulfinamoyl、磺酰胺、磺酰胺類)廣S(=0)2虛，其中R1和R2各自獨(dú)立為上述定義的氨基取代基。磺胺基的例子包括但不限于-S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH3)、-S(=0)2N(CH3)2、_S(=0)2NH(CH2CH3)、_S(=0)2N(CH2CH3)2和_S(=0)2NHPh。磺氨基-NI^S(=OhOH，其中R1為上述定義的氨基取代基?；前被睦影ǖ幌抻趶VNHS(=0)2011禾口-N(CH3)S(=0)20H。Sulfonamino:-NI^S(=0)2R，其中R1為上述定義的氨基取代基。R為Sulfonamino取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者Cs—2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。Sulfonamino的例子包括但不限于廣NHS(=0)2CH3和-N(CH3)S(=0)2C6H5。Sulfinamino:-NI^S(=O)R，其中R1為上述定義的氨基取代基。R為Sulfinamino取代基，例如，(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基。Sulfinamino的例子包括但不限于廣NHS(=0)CH3和-N(CH3)S(=0)C6H5。膦基(膦)-PR2，其中R為膦基取代基，例如，-H、(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。膦基的例子包括但不限于_PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。二氧磷基-p(=0)2。氧膦基(氧化膦):-P(=0)R2，其中R為氧膦基取代基，例如，C卜7的烷基、C3—20的雜環(huán)基、或者(V2。的芳基，優(yōu)選為C卜7的烷基或(V2。的芳基。氧膦基的例子包括但不限于-P(=0)(CH3)2、-P(=0)(CH2CH3)2、-P(=0)(t-Bu)2禾卩_P(=0)(Ph)2。膦酸(膦酰基):-P(=0)(0H)2。膦酸酯(膦酰酯)-P(=0)(0R)2，其中R為膦酸酯取代基，例如，-H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。膦酸酯的例子包括但不限于-P(=0)(0CH3)2、-P(=0)(0CH2CH3)2、-P(=0)(0_t-Bu)2和_P(=0)(0Ph)2。磷酸(膦?；趸?:-OP(=0)(0H)2。磷酸酯(膦?；趸?-OP(=0)(0R)2，其中R為磷酸酯取代基，例如，-H、(V7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、(V7的烷基或C5—2。的芳基。磷酸酯的例子包括但不限于-OP(=0)(0CH3)2、-0P(=0)(0CH2CH3)2、-0P(=0)(0_t-Bu)2和-OP(=0)(0Ph)2。亞磷酸-0P(0H)2。亞磷酸酯-0P(0R)2，其中R為亞磷酸酯取代基，例如，-H、C卜7的烷基、(V2。的雜環(huán)15基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為-H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。亞磷酸酯的例子包括但不限于:-OP(0CH3)2、-OP(0CH2CH3)2、-OP(O—t—Bu)2和-OP(OPh)2。亞磷酰胺-0P(0R"-NR^，其中R1和R2各自獨(dú)立為亞磷酰胺的取代基，例如，_H、(可選被取代的)C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_(kāi)H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。亞磷酰胺的例子包括但不限于-0P(0CH2CH3)-N(CH3)2、-0P(0CH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(0CH2CH2CN)-N(i-Pr)2。磷酰胺基-OP(=0)(0R"-NR^，其中R1和R2各自獨(dú)立為磷酰胺基的取代基，例如，_H、(可選被取代的)C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_(kāi)H、C卜7的烷基或(V2。的芳基。磷酰胺基的例子包括但不限于-OP(=0)(0CH2CH3)-N(CH3)2、-0P(=0)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(=0)(OCH2CH2CN)-N(i_Pr)2。甲硅烷基-SiR3，其中R為甲硅烷基的取代基，例如，_H、C卜7的烷基、C3—2。的雜環(huán)基、或者Cs—2。的芳基，優(yōu)選為-H、(V7的烷基或Cs—2。的芳基。甲硅烷基的例子包括但不限于-SiH3、-SiH2(CH3)、_SiH(CH3)2、-Si(CH3)3、_Si(Et)3、-Si(iPr)3、_Si(tBu)(CH3)2和_Si(tBu)3。氧基甲硅烷基-Si(OR)3，其中R為Oxylsilyl的取代基，例如，-H、C卜7的烷基丄3—2。的雜環(huán)基、或者C5—2。的芳基，優(yōu)選為_(kāi)H、C卜7的烷基或C5—2。的芳基。Oxylsilyl的例子包括但不限于廣Si(OH)3、-Si(OMe)3、-Si(OEt)3和-Si(OtBu)3。甲硅烷氧基(甲硅烷醚)-0SiR3，其中SiR3為上述討論的甲硅烷基。氧基甲硅烷氧基-0Si(0R)3，其中0Si(0R)3為上述討論的氧基甲硅烷基。在許多情況下，取代基被其自身取代。如上所述，形成上述所列的取代基團(tuán)的基團(tuán)，例如烷基、雜環(huán)基和芳基，可以被自身取代。因此，上述定義涵蓋了被取代的取代基。優(yōu)選的化合物根據(jù)本發(fā)明第一方面的優(yōu)選的化合物記載如下。優(yōu)選地，X1為L(zhǎng)eu，X2為Val或Ile，或者Xl為Val，X2為Val或Ile。最優(yōu)選地，XI為L(zhǎng)eu，X2為Val，或者Xl為Val，X2為Ile。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1?？蛇x被取代，或合適地可選進(jìn)一步被取代。然而，在一些實(shí)施例中，這些基團(tuán)是非取代的或者合適地未被進(jìn)一步取代。當(dāng)R1或R2為烷基時(shí)，所述烷基可以為(V7的烷基，最優(yōu)選為(V4的烷基。R1或R2烷基優(yōu)選為完全飽和的。R1或f可以具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)或七個(gè)C原子。當(dāng)R1和R2與酰胺的N原子整體表示雜環(huán)基時(shí)，該環(huán)進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選所述雜原子在雜環(huán)中不是處于相鄰位置。當(dāng)R1和R2與酰胺的N原子整體表示雜環(huán)基時(shí)，該環(huán)進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選所述雜環(huán)基是(V2。的雜環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選所述雜環(huán)基是(Vw的雜環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)基可以具有5、6或7個(gè)環(huán)原子。R1和R2均可以具有一個(gè)或多個(gè)羥基取代基。在它們之間，R1和R2可以具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基。優(yōu)選地，R1具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代基。W和f可以相同。優(yōu)選地，W為烷基。優(yōu)選地，f為H。16當(dāng)R1或R2為具有羥基取代基的雜烷基時(shí)，所述羥基取代基為在雜烷基的C原子上的取代基。當(dāng)R1或R2為具有兩個(gè)或更多個(gè)羥基取代基的烷基或雜烷基時(shí)，每個(gè)羥基取代基為在所述烷基或雜烷基的不同C原子上的取代基。在一個(gè)實(shí)施例中，W或R2烷基為非環(huán)的。在一個(gè)實(shí)施例中，W或R2烷基為線性的。在一個(gè)實(shí)施例中，R1或R2合適地被取代或進(jìn)一步取代。所述取代基可以是一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)羧基、酯基、酰氧基、酰胺基、酰胺基、芳基和雜芳基。優(yōu)選地，所述取代基為一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)的基團(tuán)羧基、酯基、酰氧基、芳基和雜芳基。優(yōu)選地，R1或R2各自獨(dú)立地為下述取代基，其中*表示N原子的連接位置進(jìn)一步，或者，R1或R2可以各自獨(dú)立地選自下列取代基，其中*表示N原子的連接位置在一個(gè)實(shí)施例中，W獨(dú)立地選自上述取代基中的一種。在一個(gè)實(shí)施例中，RM尤選為H?；蛘?，R1和R2與N原子一起，即X，可以為下述取代基的一種，其中*表示N原子的連接位置進(jìn)一步，或者，R1或R2可以各自獨(dú)立選自下述取代基，其中*表示N原子的連接位置HO"v優(yōu)選地，R1為-CH2CH20H。在一個(gè)實(shí)施例中，Z為-NHy氨基酸或-NR5C0R6。優(yōu)選地，Z為_(kāi)NH2或氨基酸。在一個(gè)實(shí)施例中，Z為-NR5C0R6且R5為H。當(dāng)Z為氨基酸殘基時(shí)，氨基酸殘基優(yōu)選為遺傳密碼子編碼的天然氨基酸殘基或其D-異構(gòu)體，更優(yōu)選地，氨基酸殘基選自Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu、Arg-、Ser-禾PTrp-。在一方面，氨基酸殘基可以選自Ile-、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu-、Arg-和Ser-。這些變體可以通過(guò)將殘基化學(xué)加入到Z為_(kāi)NH2的化合物中得到，如US6022851所記載，在此通過(guò)引用結(jié)合到本申請(qǐng)中。應(yīng)理解，化學(xué)加入氨基酸使得氨基酸為L(zhǎng)-或D-構(gòu)型。除了如上述的D型氨基酸外，還包括了D-Ala。所述氨基酸殘基可以為修飾的天然氨基酸，例如絲氨酸、半胱氨酸和蘇氨酸殘基的翻譯后修飾中形成的那些。本發(fā)明的化合物的殘基可以選自下述脫水氨基酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>上述結(jié)構(gòu)的第二結(jié)構(gòu)可以指脫氫氨基丁酸殘基。進(jìn)一步，氨基酸殘基選自下述環(huán)狀殘基應(yīng)理解的是，這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)的合成通常包括絲氨酸、蘇氨酸或者半胱氨酸殘基側(cè)鏈與相鄰的(并非必須地)氨基酸殘基的酰胺羰基的環(huán)化。因此，上述結(jié)構(gòu)包括了相鄰基團(tuán)的一部分，例如相鄰的氨基酸的一部分?；蛘?，相鄰基團(tuán)可以衍生自與絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸殘基在殘基N端形成酰胺鍵的基團(tuán)。在下述例子中反合成地表示了衍生自絲氨酸殘基的噁唑啉氨基酸殘基，其通過(guò)絲氨酸N端的酰胺鍵與相鄰基團(tuán)相連/OH星號(hào)(*)表示衍生自相鄰基團(tuán)的羰基C的噁唑啉的C原子的位置。反合成僅用于示意，上述翻譯后修飾的氨基酸殘基可以通過(guò)其他前體制備。氨基酸殘基可以是非天然或不常見(jiàn)的天然氨基酸。氨基酸可以選自硒基絲氨酸、氨基丁酸、氨基異丁酸、丁基氨基乙酸、瓜氨酸、環(huán)己丙氨酸、二氨基丙酸、高絲氨酸、羥基脯氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥(niǎo)氨酸、青霉胺吡咯谷氨酸、肌氨酸、他汀、四氫異喹啉-3-羧酸以及噻吩基丙氨酸?？蛇x擇L-或D-型。氨基酸可以為ci-、|3-或Y-氨基酸。氨基酸的氨基可以為單或二烷基化的。當(dāng)Z為氨基酸殘基時(shí)，氨基酸的氨基可以是修飾的。因此，N端可以選自-NR3R4、-NR5C0R6、-NR5C(0)OR6;-NR5S0R6、-NR5S02R6;_NR5C(S)NR6R7和_NR5C(NR8)NR6R7，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8定義如上。當(dāng)Z為氨基酸殘基時(shí)，氨基酸殘基可以被保護(hù)的氨基酸殘基。氨基基團(tuán)的保護(hù)基可以選自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)。側(cè)鏈也可以被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)。側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)可以選自適合于側(cè)鏈的基團(tuán)，選自:Pmc、Pbf、0tBu、Trt、Acm、Mmt、tBu、Boc、ivDde、2-ClTrt、tButhio、Npys、Mts、N02、Tos、0Bzl、0cHx、Acm、pMeBzl、pMe0Bz、0cHx、Bom、Dnp、2_Cl_Z、Bzl、For和2-Br-Z。天然和非天然氨基酸，以及它們的保護(hù)形式，還有保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)策略都是公知的。許多相關(guān)內(nèi)容總結(jié)在MerckNovabiochem目錄'ReagentsforP印tideandHigh-ThroughputSynthesis'(2006/7)中。(在此以全文引用方式引入本申請(qǐng))13和14之一可以是基團(tuán)，可選地被取代，選自烷基、雜原烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳烷基。19R3和R4可以同為H。當(dāng)Z為-叫時(shí)，即R3和W同為H時(shí)，該基團(tuán)可以是被保護(hù)形式。保護(hù)基團(tuán)選自Fmoc、Boc、Ac、Bn和Z(或Cbz)?？梢圆捎闷渌谋Ｗo(hù)基團(tuán)，如下述與保護(hù)形式相關(guān)的基團(tuán)。優(yōu)選地，R5為H。優(yōu)選地，Z為_(kāi)朋2、氨基酸或-NR5C0R6。當(dāng)Z為_(kāi)NR5C0R6時(shí)，優(yōu)選R5為H，且R6為被羥基取代的芳烷基，最優(yōu)選地，所述芳烷基在其烷基部分被取代。W可以為-CH(OH)Ph(即Z被扁桃?；鶊F(tuán)取代)。RM尤選為基團(tuán)，可選被取代，選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。根據(jù)本發(fā)明的的一方面優(yōu)選的化合物如下所列化合物I:脫氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物II:脫氧-ActagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物IV:脫氧-actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺化合物V:脫氧-actagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)單甲酰胺化合物VI:脫氧-actagardineB[三(羥基甲基)甲胺]單甲酰胺化合物VII:脫氧-actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺化合物VIII:脫氧-actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺化合物IX:(L)-苯基丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物X:(L)-色氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XI:(L)-丙氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XII:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XIII:(L)-異亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XIV:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XV:N-苯基乙酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVI:N-乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVII:N-扁桃酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XVIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺進(jìn)一步，或者，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物可以選自下列化合物化合物XX:脫氧-ActagardineBN_[2_羥基_2_苯基乙胺]單甲酰胺化合物XXI:脫氧-ActagardineB(L-絲氨酸甲基酯)單甲酰胺化合物XXII:脫氧-ActagardineB(N_(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺化合物XXIII:脫氧-ActagardineB(2_羥基哌嗪)單甲酰胺進(jìn)一步，或者，根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物可以選自下列化合物化合物XXX:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXI:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXII:(L)-異亮氨?；?(O)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXIII:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXIV:N-苯基乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺20化合物XXXV:N-乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺化合物XXXVI:N-扁桃?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺最優(yōu)選的化合物為化合物I:脫氧-ActagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺最優(yōu)選的化合物相對(duì)于它們所衍生自的actagardine和脫氧actagardineB化合物相比，具有更強(qiáng)的抗微生物活性。本發(fā)明還提供具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的變體、衍生物和前體。這些將在以下內(nèi)容中詳細(xì)介紹。具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物的變體包括了一類化合物，其中一個(gè)或多個(gè)，例如1-5個(gè)，如1、2、3或4個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代。優(yōu)選地，氨基酸的位置選自結(jié)構(gòu)(I)的化合物的2、3、4、5、8、10、11、13、15、16或18位。取代可以是氨基酸被另一天然氨基酸取代，可以是保守性或非保守性的取代。保守性取代包括下表所示的取代，其中第二列同一項(xiàng)，優(yōu)選第三列同一行所對(duì)應(yīng)的氨基酸可以相互被取代<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>或者，氨基酸可以被上述改性的、非天然的或不常見(jiàn)的氨基酸取代。本發(fā)明的化合物的一個(gè)變體可以包括一類化合物，其一個(gè)或多個(gè)交聯(lián)為橋狀連接而非硫堇(thionine)橋。其他的橋包括了適當(dāng)?shù)亩蜴I橋、酰胺鍵和酯鍵橋(即分別為所謂巨內(nèi)酰胺和巨內(nèi)酯)。衍生物本發(fā)明的化合物的衍生物(包括變體)為將本發(fā)明的化合物中一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)鏈修飾的那些化合物，例如酯化、酰胺化或氧化。本發(fā)明的化合物的衍生物可以是在actagardine的一個(gè)羧基官能團(tuán)上單酰胺的衍生物。衍生物可以包括一類化合物，其內(nèi)部殘基的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)上，例如，殘基Glu11殘基，其-C00H被修飾為-C00R^其中R"表示H、(C「C》烷基或(C「C》烷氧基(C2_C4)烷基。或者，內(nèi)部殘基的側(cè)鏈的羧基官能團(tuán)，例如，殘基Glull，其-C00H被修飾為-CONRf,其中R1和R2為上述定義的與C端酰胺基取代基相關(guān)的取代基。示出的化合物(I)具有交聯(lián)CROSSLINK1-6、羊毛硫氨酸(Ser-Cys);CR0SSLINK7-12、P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys);乙基CROSSLINK9-17，P-甲基羊毛硫氨酸(Thr-Cys)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)這些交聯(lián)可以是硫堇亞砜(thioninesulfoxide)交聯(lián)。其他形式已知的離子、鹽、溶劑化物及被保護(hù)形式包括在上述化合物及多肽前體內(nèi)。例如，羧酸(-C00H)也包括了陰離子(羧酸鹽)形式(-C00—)，鹽或溶劑化物形式，以及常規(guī)的被保護(hù)形式。相似地，氨基包括了質(zhì)子化形式(-^HRf)，該氨基的鹽或溶劑化物形式，例如鹽酸鹽，以及常規(guī)的氨基的被保護(hù)形式。相似地，羥基也包括了陰離子形式(-o—)，鹽或溶劑化物形式，以及常規(guī)的羥基被保護(hù)形式。例如，谷氨酸(Glu)包含羧酸的側(cè)鏈作為本發(fā)明的化合物的殘基，包括了羧酸鹽的形式。當(dāng)Z為-M^時(shí)，這個(gè)基團(tuán)包括了氨基的質(zhì)子形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑化物、被保護(hù)形式以及前體藥物某些化合物可以存在一種或多種特殊的幾何、光學(xué)、對(duì)映、非對(duì)映異構(gòu)、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)形式，包括但不限于，順_和反_式；E-和Z-式；c-、t-和r-式；內(nèi)_和外_式；R-、S-和內(nèi)消旋_式；D-和L_式；d_和1_式；(+)和(_)式；酮-、烯醇_和烯醇化物_式；順-和反-式；向斜-和背斜_式；a_和13_式；軸向式和平伏式；船_、椅_、巻曲_、信封_和半椅式；和它們的組合，以下統(tǒng)稱"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)形式")。例如，這里所述的氨基酸殘基可以任意特殊的立體異構(gòu)形式存在。相似地，當(dāng)存在異構(gòu)形式時(shí)，R1和R2基團(tuán)可以任意特殊的立體異構(gòu)形式存在。相似地，當(dāng)存在異構(gòu)形式時(shí)，基團(tuán)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R1Q可以任意特殊的立體異構(gòu)形式。當(dāng)本發(fā)明的化合物或前體多肽包括二氫氨基丁酸殘基時(shí)，該殘基可以順式或反式形式存在。若化合物為結(jié)晶形式，其可以存在一些不同的晶型。應(yīng)注意的是，除了下述的互變異構(gòu)形式，這里所述的術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"不包括結(jié)構(gòu)(或基本結(jié)構(gòu))異構(gòu)體(即與原子間連接的不同，而不僅僅是原子空間位置不同的異構(gòu)體)。例如，甲氧基_0CH3不能解讀為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，羥基甲基_CH20H。相似地，鄰_氯苯基不能解讀為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間-氯苯基。然而，一類結(jié)構(gòu)可以包括包含于其中的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(如C卜7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲、叔丁基；甲氧基苯基包括鄰_、間-和對(duì)-甲氧基苯基)。上述排除不是指互變異構(gòu)，例如，酮_、烯醇_和烯醇化物_形式，例如在下述互變異構(gòu)體中的情況酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮以及硝基/異硝基。應(yīng)注意，術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"特別包括了具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括^H(D)和力(T);C可以使任何同位素形式，包括"C、"C和14C;0可以使任何同位素形式，包括160和180;等等。除非特別指明，特定的化合物包括所有的這些異構(gòu)形式，包括(整體或部分)外消旋和其他混合物。這些異構(gòu)體的制備方法(例如不對(duì)稱合成)及分離(如分部結(jié)晶和色譜手段)為本領(lǐng)域公知，或者通過(guò)調(diào)整本文中教導(dǎo)的方法或已知方式所知的方法容易地獲得。除非特別指明，特殊的化合物還包括離子、鹽、溶劑化物和被保護(hù)形式，例如，如上所述以及其不同的多晶型形式。制備、純化和/或處理活性化合物的鹽例如藥學(xué)上可接受的鹽可能更簡(jiǎn)便或理想。藥學(xué)上可接受的鹽的例子在Berge等人在J.Pharm.Sci.，66,1-19(1977)發(fā)表的"PharmaceuticallyAcceptableSalts，，中有記載。例如，若化合物為陰離子，或者具有能陰離子化的官能團(tuán)(如-C00H可以為-coo—)，則可以與合適的陽(yáng)離子形成鹽。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的例子包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬離子如Ca2+和Mg2+，以及其他陽(yáng)離子如Al3+。合適的有機(jī)陽(yáng)離子包括但不限于銨離子(即NH4+)以及取代的銨離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的取代的銨離子的例子衍生自下列物質(zhì)乙胺、二乙胺、二環(huán)己基氨、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見(jiàn)的季銨離子的例子為N(CH3)/。若化合物為陽(yáng)離子，或者具有可以陽(yáng)離子化的官能團(tuán)(例如，-叫可以是-朋3+)，則可以與合適的陰離子形成鹽。合適的無(wú)機(jī)陰離子的例子包括但不限于衍生自下列無(wú)機(jī)酸的陰離子鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機(jī)陰離子的例子包括但不限于衍生自下列有機(jī)酸的離子醋酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡萄糖酸。合適的聚合物陰離子的例子包括但不限于衍生自下列聚合物酸的離子鞣酸、羧甲基纖維素。制備、純化和/或處理活性化合物相應(yīng)的溶劑化物可能較簡(jiǎn)便或理想。這里所述的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"傳統(tǒng)上指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。若溶劑為水，溶劑化物可以簡(jiǎn)便地指水合物，例如，單水合物、二水合物、三水合物等。制備、純化和/或處理活性物質(zhì)化學(xué)保護(hù)形式可能較簡(jiǎn)便或理想。這里所述的術(shù)語(yǔ)"化學(xué)保護(hù)形式"是指一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性官能團(tuán)被保護(hù)防止發(fā)生非理想的化學(xué)反應(yīng)的化合物，也就是說(shuō)，以被保護(hù)或保護(hù)基團(tuán)(也稱為被掩蔽或掩蔽基團(tuán)或者稱為被阻礙或阻礙基團(tuán))形式存在。通過(guò)保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，涉及其他非保護(hù)的反應(yīng)官能團(tuán)的反應(yīng)可能發(fā)生，而不影響被保護(hù)的基團(tuán)；保護(hù)基團(tuán)通常在下一步被去除，而實(shí)質(zhì)上不影響分子的其他部分。例如，參見(jiàn)"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(T.Green禾口P.Wuts;3rdEdition;JohnWileyandSons,1999)。例如，當(dāng)Z為前面的_NH2時(shí)，氨基酸胺基團(tuán)可以如前面記載的先被保護(hù)。進(jìn)一步，胺基團(tuán)氨基可以被保護(hù)為氨基化合物酰胺或聚氨酯氨基甲酸乙酯，例如，甲基酰胺(_NHC0-CH3);芐基氧酰胺(_NHC0-0CH2C6H5、-NH-Cbz);t-丁氧基酰胺(_NHC0-0C(CH3)3、-NH-Boc);2-二聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHC0-0C(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc);9-荷基甲氧基酰胺((-NH-Fmoc)，6-硝基藜戸基氧基酰胺(-NH-Nvoc);2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc);2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc);烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc);2(-苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者，在適當(dāng)?shù)那闆r下，為氮氧化物(>N0)。例如，羧酸基團(tuán)可以采用上述關(guān)于氨基酸殘基保護(hù)的方法被保護(hù)。例如，羧酸基團(tuán)可以作為酯進(jìn)行保護(hù)，如C卜7烷基酯(如甲基酯、t_丁基酯)；(V7鹵素烷基酯(如C卜7三鹵素烷基酯)；三(V7烷基甲硅烷基-(V7烷基酯；或者C5—2。芳基-C卜7烷基酯(如芐基酯；硝基芐基酯)；或者酰胺，如甲基酰胺。例如，羥基可以作為醚(-0R)或酯(-0C(=O)R)被保護(hù)，例如，作為t-丁醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或t-丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-0C(=0)CH3、-OAc)。例如，醛或酮基可以分別作為縮醛或縮酮形式被保護(hù)，其中，羰基(>C=0)轉(zhuǎn)化為二醚OC(0R)》，例如，通過(guò)與伯醇反應(yīng)。所述醛或酮基通過(guò)采用在酸存在下的大量水進(jìn)行水解而容易地再生。制備、純化和/或處理活性化合物的前體藥物較簡(jiǎn)便或理想。這里所述的術(shù)語(yǔ)"前體藥物"是指一類化合物，當(dāng)代謝時(shí)(例如在體內(nèi))，產(chǎn)生理想的活性化合物。通常，前體藥物為非活性的，或者比活性化合物的活性低，但是可以提供更有利的處理、給藥或代謝性質(zhì)。例如，一些前體藥物為活性化合物的酯(如生理上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。代謝中，酯基(-C(=O)OR)裂解產(chǎn)生活性藥物。這樣的酯可以通過(guò)酯化形成，例如，在原化合物中酯化任何的羧基基團(tuán)(-C00H)，必要時(shí)先保護(hù)原化合物中任何其他的反應(yīng)性基團(tuán)，之后再去保護(hù)。這樣的代謝不穩(wěn)定的酯的例子包括但不限于那些帶有R基的酯，其中R為C卜2。烷基(如甲基、乙基)；C卜7氨基烷基(如氨基乙基；2-(N，N-二乙氨基)乙基；2-(4-嗎啉基)乙基)；以及酰氧基-(V7烷基(如酰氧基甲基；酰氧基乙基；如新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-1-甲基)乙基_羰基氧基乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；l-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基_羰基氧基乙基；環(huán)己氧基_羰基氧基甲基；1-環(huán)己氧基_羰基氧基乙基；(4_四氫吡喃氧基)羰基氧基甲基；1_(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基以及1_(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。其它合適的前體藥物形式包括了膦酸酯和乙醇酸鹽。特別的，羥基(-0H)可以通過(guò)與氯二芐基亞磷酸酯反應(yīng)再氫化形成膦酸酯基團(tuán)-0-P(=0)(0H)2，從而成為膦酸酯前體藥物。這些基團(tuán)可以通過(guò)磷酸酯酶在代謝過(guò)程中被裂解產(chǎn)生具有羥基的活性藥物。另外，一些前體藥物酶活化產(chǎn)生活性化合物，或者是可以通過(guò)進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以為糖衍生物或其他配糖物共軛體，或者可以使氨基酸酯衍生物。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明人之前描述過(guò)制備羊毛硫抗生素及其衍生物、變體和前體的方法。本發(fā)明人較早的專利申請(qǐng)PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)在此以全文引用的方式并入本申請(qǐng)。在該申請(qǐng)中記載的化合物可以用作本發(fā)明的化合物的起始原料。特別地，引用本發(fā)明人的上述專利申請(qǐng)的下列部分表達(dá)構(gòu)建；重組表達(dá)載體表達(dá)盒表達(dá)庫(kù)宿主細(xì)胞，包括"制備羊毛硫抗生素的宿主細(xì)胞和"非制備細(xì)胞"本發(fā)明化合物的制備，以及實(shí)施例1-4禾口7這里記載的化合物可以用作合成用于本發(fā)明的其他化合物的起始原料。用于本發(fā)明的actagardine化合物可以從已知的actagardine化合物制備。優(yōu)選地，本發(fā)明的actegardine化合物從3cteg3rdine、actegardineB禾口脫氧actegardineB制備。這些羊毛硫抗生素可以稱為"源羊毛硫抗生素"或"羊毛硫抗生素的起始原料"。Actagardine化合物可以通過(guò)核酸表達(dá)制備，例如，在帶有適當(dāng)?shù)难蛎蚩股鼗虻乃拗骷?xì)胞中，以編碼重組表達(dá)載體攜帶的前體多肽的表達(dá)構(gòu)建形式制備，所述基因例如LanA基因，必要時(shí)還帶有相關(guān)的將前體多肽轉(zhuǎn)化為actagardine化合物的簇基因。不同的actagardine化合物可以通過(guò)采用本領(lǐng)域已知方法對(duì)LanA基因進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椂玫?。Lan0基因作為actagardine基因簇中被識(shí)別的一部分，被認(rèn)為用于編碼蛋白質(zhì)，所述蛋白負(fù)責(zé)將脫氧形式的actagardine化合物氧化為actagardine,其中Y為-S(O)-。該基因的修飾能夠制備具有其他交聯(lián)結(jié)構(gòu)的衍生化合物丄anO基因的修飾還能夠改變?cè)谒拗骷?xì)胞中得到化合物的氧化(Y=-S(O))和還原(Y=-S-)形式的相對(duì)水平。LanM基因也是actagardine基因簇中被識(shí)別的一部分，被認(rèn)為用于編碼將前體多肽轉(zhuǎn)化為羊毛硫抗生素中所需的蛋白質(zhì)。該基因，以及其他編碼修飾蛋白質(zhì)的基因的調(diào)控能夠制備具有替代交聯(lián)結(jié)構(gòu)的衍生化合物。這些基因的調(diào)控還能夠制備具有或保持氨基酸序列的化合物，這些氨基酸序列與actagardine化合物N端相連，例如前導(dǎo)序列。通常，這些通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)得到的化合物具有游離的胺N端(即Z為_(kāi)NH2)，以及一個(gè)游離的羧基C端(即X為-OH)。這些端可以按下述記載的衍生化。當(dāng)actagardine化合物具有修飾的N端時(shí)，起始原料通常具有游離的胺N端。應(yīng)理解的是，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)得到的化合物可能具有修飾的N端。因此，用作起始原料的化合物可能包括一種化合物，其Z為-NHR其中W根據(jù)結(jié)構(gòu)(I)的化合物定義。當(dāng)本發(fā)明涉及衍生自actagardine化合物起始原料的化合物，并且所述起始原料的XI和X2分別表示Leu和Val時(shí)，宿主細(xì)胞可以是無(wú)進(jìn)一步修飾的A.liguriaeNCMB41362。當(dāng)宿主細(xì)胞產(chǎn)生起始原料化合物的混合物時(shí)，例如，產(chǎn)生的化合物中Y為-S-或-S(0)-，其產(chǎn)物可以采用標(biāo)準(zhǔn)的分離方法例如HPLC進(jìn)行分離，如在US6022851中記載的用于產(chǎn)生Actagardine禾卩Ala—Actagardine的方法。細(xì)胞培養(yǎng)之后，羊毛硫抗生素的起始原料可以從未修飾的宿主細(xì)胞培養(yǎng)物中回收。回收和修飾的化合物可以配制成藥用組合物形式，可選地以藥學(xué)上可接受的鹽的形式配制?；蛘?，羊毛硫抗生素的起始原料，或其前體、變體和衍生物，可以通過(guò)化學(xué)肽合成得到，例如固相肽合成(SPPS)。這些技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。優(yōu)選地，羊毛硫抗生素的起始原料通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)得到。本發(fā)明的化合物可以實(shí)質(zhì)上為分離的形式。分離的本發(fā)明的化合物為以分離形式存在上述定義的化合物，不帶有或基本不帶有相關(guān)物質(zhì)如這些化合物所衍生自的多肽。這25些化合物當(dāng)然可以與稀釋劑或輔劑一起配制，同時(shí)為了實(shí)際的目的而被分離。本發(fā)明的化合物可以實(shí)質(zhì)上為純化形式，通常在其制品中含有大于90%的化合物，如在制品中含有95%、98%、或99%的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物通過(guò)在反應(yīng)溫度為0°C_室溫，以及適當(dāng)?shù)目s合劑存在下將羊毛硫抗生素的起始原料與2-6倍摩爾過(guò)量的適當(dāng)?shù)陌被榛虬被s烷基在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到，所述起始原料具有羧基C端，所述有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺。代表性的縮合劑的例子為碳二亞胺衍生物例如二環(huán)己基碳二亞胺，以及磷疊氮化物如DPPA或基于苯并三唑的偶聯(lián)劑如PyBop,HATU或TBTU。本發(fā)明的化合物中當(dāng)Z為氨基酸或-NR5C0R6時(shí)，該化合物可以在縮合劑存在下由具有氨基N端的羊毛硫抗生素的起始原料與適當(dāng)?shù)聂人嵬ㄟ^(guò)偶聯(lián)反應(yīng)制備，所述縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、磷疊氮化物如DPPA或基于苯并三唑的偶聯(lián)劑如PyBop,HATU或TBTU存在下。通常加入有機(jī)氨堿，如三乙胺或二異丙基乙胺以加速反應(yīng)?；蛘?，預(yù)先形成的適當(dāng)酸的活化衍生物，如五氟苯酯，可以用作與羊毛硫抗生素的N端反應(yīng)的反應(yīng)劑。催化劑如HOBt可以加入以加速反應(yīng)。溶劑通常為DMF。當(dāng)與羊毛硫抗生素偶聯(lián)的羧酸含有可能阻礙偶聯(lián)反應(yīng)的其他官能團(tuán)時(shí)，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。例如，可采用Fmoc或tBoc保護(hù)基團(tuán)以保護(hù)與羊毛硫抗生素的N端偶聯(lián)的氨基酸衍生物。本發(fā)明的化合物中，當(dāng)Z為-NR3R4時(shí)，該化合物可以在適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下由具有氨基N端的羊毛硫抗生素與醛或酮在有機(jī)溶劑中通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)制備，所述有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、二甲基亞砜或醋酸，所述還原劑例如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。所述還原劑可以為溶液形式或與適當(dāng)?shù)臉?shù)脂相連，如聚苯乙烯。N端的單或二烷基化都是可能的，這取決于反應(yīng)條件、采用的醛或酮及反應(yīng)中采用的反應(yīng)劑比例?；蛘?，該反應(yīng)可以在不存在還原劑的情況下進(jìn)行，其中，可能得到Z為-N=R9的本發(fā)明的化合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物中的Z為-NR5C(0)0R6、_NR5S0R6、_NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7或-NR5C(NR8)NR6R7時(shí)，該化合物可以由具有氨基N端的羊毛硫抗生素起始原料與適當(dāng)?shù)幕罨〈磻?yīng)劑通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到。因此，當(dāng)Z為-NR5C(0)0R6是，化合物可以采用CIC(O)OR6等得到。相似地，當(dāng)Z為-NR5S02R6是，化合物可以具有更多的官能團(tuán)，所述官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。保護(hù)基團(tuán)可以在偶聯(lián)反應(yīng)后適當(dāng)?shù)厝コ?。?dāng)本發(fā)明的化合物中Z不是_NH2時(shí)(即當(dāng)化合物中R3和R4不是H時(shí))，化合物可以由C端或N端修飾的起始原料得到。另一端可以修飾以提供本發(fā)明的化合物。因此，取代基的順序可以先N端修飾然后再是C端修飾，或者反過(guò)來(lái)。當(dāng)涉及區(qū)域選擇性時(shí)，例如，當(dāng)C端取代基具有氨基時(shí)，可采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)策略。因此，N端為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5C0R6、_NR5C(0)0R6、-NR5S0R6、-NR5S02R6、_NR5C(S)NR6R7、_NR5C(NR8)NR6R7或_N=R9的(如上述與本發(fā)明化合物相關(guān)的定義)羊毛硫抗生素的起始原料，也可以與C端的氨基醇偶聯(lián)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在將氨基醇與源羊毛硫抗生素的羧基C端偶聯(lián)的偶聯(lián)條件下，側(cè)鏈氨基酸殘基的羧基(如谷氨酸)也可以被修飾。當(dāng)C端和氨基酸側(cè)鏈都修飾時(shí)，這些化合物也是本發(fā)明涵蓋的范圍。適當(dāng)控制反應(yīng)條件可用于調(diào)節(jié)的得到的氨基酸的側(cè)鏈被修飾的產(chǎn)物的量?；蛘?，可以采用保護(hù)和去保護(hù)方法以保證側(cè)鏈不被修飾。適當(dāng)?shù)陌被釟埢?6側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)是公知的，包括上述提到的保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)產(chǎn)物可以通過(guò)LC-MS識(shí)別。反應(yīng)進(jìn)程可以通過(guò)HPLC監(jiān)控。例如，參見(jiàn)圖3，可采用HPLC監(jiān)控起始原料的消耗、產(chǎn)物的出現(xiàn)和副產(chǎn)物或分解產(chǎn)物(如果有的話)的產(chǎn)生。產(chǎn)物和起始原料可以用NMR分析。這些技術(shù)在本發(fā)明人的專利申請(qǐng)PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)中有記載。產(chǎn)物，基于羊毛硫抗生素對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)可以采用標(biāo)準(zhǔn)方法例如C0SY、HMBC、T0CSY、HSQC和N0ESY以及N0E確認(rèn)。,卜.胃,隨"藥用可接受的鹽"可以是酸加成鹽，其中堿保留了化合物的生物活性以及性質(zhì)，所述鹽為生理學(xué)上可接受的。這樣的鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽，以及與有機(jī)酸如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、。_甲苯磺酸、水楊酸等形成的鹽。鹽還包括堿鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鈣或鎂鹽。進(jìn)一步，或者，鹽可以與N-甲基-D-葡糖胺、L-精氨酸、L-tysine、膽堿、三(羥甲基)氨基甲烷中的任一反應(yīng)形成。藥物組合物本發(fā)明的基于羊毛硫抗生素的化合物可以與本領(lǐng)域公知的一種或多種藥學(xué)上可接受的成分共同配制，所述藥學(xué)上可接受的成分包括但不限于藥學(xué)上可接受的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、防腐劑、防氧化劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、溶解劑、表面活性劑(如濕潤(rùn)劑)、掩蔽劑、著色劑、香味劑及甜化劑。制劑可以進(jìn)一步包含其他活性藥物，例如，其他醫(yī)療或預(yù)防藥物。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種如上所述的藥物組合物，以及制備含有混合了至少一種如上所述的活性化合物和一種或多種本領(lǐng)域公知的藥學(xué)上可接受的成分的藥物組合物的方法，所述藥學(xué)上可接受的成分例如載體、輔劑、賦形劑等。若配制成離散的單元(如片劑等)，每個(gè)單元包含預(yù)定量(劑量)的活性化合物。這里所述的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的化合物、成分、物質(zhì)、組合物、劑量形式等，它們適用于與患者(如人體)組織接觸，而不具有過(guò)大的毒性、剌激性、過(guò)敏反應(yīng)或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，其利益/風(fēng)險(xiǎn)比例合理。每個(gè)載體、輔劑、賦形劑等必須也是"可接受的"，即與制劑中的其他成分相容。組合物可以依任何適當(dāng)?shù)穆窂胶徒o藥方式配制。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑包括用于制劑中適于經(jīng)口、直腸、鼻、身體局部(包括口腔和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、皮內(nèi)、胸內(nèi)和硬腦膜外)給藥的那些。制劑可以方便以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且可以依藥學(xué)中公知的方法制備。這些方法包括了將活性成分與載體結(jié)合的步驟，所述載體由一種或多種輔助成分組成。通常，制劑均一和緊密地制備，將活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者結(jié)合，必要時(shí)使產(chǎn)品成形。對(duì)于固體組合物，常規(guī)的無(wú)毒固體載體包括如藥用級(jí)別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。上述定義的活性化合物可以使用例如聚烯烴乙二醇、乙酰化三甘油酯等等作為載體配制為栓劑。液體藥物給藥的組合物可以在載體中通過(guò)如溶解、分散如上所定義的活性化合物以及的可選的藥用輔劑等方法以形成溶液或懸浮制備，所述藥用輔劑如水、鹽、水溶葡萄糖、甘油、乙醇等。若需要，給藥的藥物組合物可以還包括少量無(wú)毒的輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)或乳化劑，PH緩沖劑等，如醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽等。這些劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如參見(jiàn)Lippincott，Williams&Wilkins2000年出片反的"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"第20版。給藥的組合物或制劑在任何情況下都包含活性化合物，其量能夠有效地緩解待治療患者的癥狀?？梢灾苽浜?.25_95%的活性成分，其余量為無(wú)毒的載體的劑型或組合物。對(duì)于經(jīng)口給藥，藥學(xué)上可接受的無(wú)毒組合物通過(guò)加入任何常用的賦形劑而得到，所述賦形劑如藥用級(jí)別的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。這些組合物以溶液、混懸液、片劑、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑等形式存在。這些組合物可以含有1_95%的活性成分，優(yōu)選為2-50%，最優(yōu)選為5-8%。非腸道給藥的特征通常是注射，皮下、肌內(nèi)或靜脈注射。注射劑可以以常規(guī)方式制備，可以是液體溶液或混懸液，或者注射前適于作溶液或混懸液的固體形式，又或者是乳液。適用的賦形劑如水、鹽、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，若需要，給藥的藥物組合物可以包含少量的無(wú)毒的輔助物質(zhì)如濕潤(rùn)或乳化劑，PH緩沖劑等，如醋酸鈉、山梨聚糖單月桂酸酉旨、三乙醇胺油酸鹽、三乙醇胺醋酸鈉等。對(duì)于身體局部施藥的，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為合適的含有活性成分的藥膏或凝膠，所述活性成分懸浮或溶解在一種或多種載體中。局部施藥的本發(fā)明的化合物的載體包括單不限于礦物油、液態(tài)礦脂、白礦脂、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇化合物、乳化蠟和水?；蛘撸帉W(xué)上可接受的組合物可以配制為適當(dāng)?shù)南匆夯蛉樗?，所述洗液或乳霜包含懸浮或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。合適的載體包括單不限于礦物油、單硬脂酸山梨聚糖、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2_辛基十二烷醇、芐基醇和水。在這些非腸道或局部給藥的組合物中，活性化合物的比例多取決于其特定的性質(zhì)以及化合物的活性和患者的需要。然而，可采用的活性成分比例為O.1-10%w/w，若組合物為固體，則可以更高，其后可以稀釋以達(dá)到上述比例。優(yōu)選地，組合物在水中含有0.2-2%w/w的活性劑。關(guān)于合適的載體、輔劑、賦形劑等內(nèi)容的教導(dǎo)可以在標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)書籍中找到，如Lippincott，Williams&Wilkins2000年出片反的"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy"第20片反；HandbookofPharmaceuticalExcipients1994年第2片反。化合物的給藥本發(fā)明的基于羊毛硫抗生素的化合物和組合物可以在醫(yī)療方法或預(yù)防方法中對(duì)患者給藥。患者可以為人體或動(dòng)物。動(dòng)物患者可以為哺乳動(dòng)物或其他脊椎動(dòng)物。因此，本發(fā)明提供了一種用于患者的治療或預(yù)防的方法中的化合物。本發(fā)明還提供了所述化合物制備藥物的用途，所述藥物用于患者的治療或預(yù)防的方法中。特別地，本發(fā)明的化合物可用于治療患者的微生物感染特別是細(xì)菌感染。術(shù)語(yǔ)"微生物感染"是指病原微生物對(duì)宿主的侵入，包括了通常在動(dòng)物體內(nèi)或體表存在的微生物的過(guò)量繁殖。更廣泛地，微生物感染可以指微生物群的存在對(duì)宿主產(chǎn)生危害的任何情況。因此，當(dāng)過(guò)量的微生物群存在于動(dòng)物體內(nèi)或體表時(shí)，或當(dāng)微生物的數(shù)量對(duì)動(dòng)物的細(xì)胞或其他組織產(chǎn)生危害時(shí)，動(dòng)物發(fā)生微生物感染。感染可以為腸胃感染，優(yōu)選為腸感染，最優(yōu)選為結(jié)腸感染。特別地，本發(fā)明的一個(gè)方面提供了治療細(xì)菌感染的方法。優(yōu)選地，所述感染為梭菌感染，優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌、難辨梭菌、破傷風(fēng)梭菌或肉毒梭菌感染，最優(yōu)選為C.difficile感染。這些方法提供了使用A型羊毛硫抗生素、萬(wàn)古霉素或甲硝噠唑治療方法的新而有效的替代方法。細(xì)菌感染可以是腸球菌屬(Enterococcussp)、鏈球菌屬(Str印tococcusspp)、葡萄球菌屬(Staphylococcusspp.)或難辨梭菌感染。本發(fā)明還提供了治療由腸內(nèi)特別是結(jié)腸內(nèi)細(xì)菌感染導(dǎo)致的疾病的方法。所述方法可以用于治療偽膜性腸炎或者與難辨梭菌相關(guān)的腹瀉(CDAD)。優(yōu)選地，感染為梭菌感染，優(yōu)選為產(chǎn)氣莢膜梭菌、難辨梭菌、破傷風(fēng)梭菌或肉毒梭菌感染，最優(yōu)選為C.difficile感染。本發(fā)明還提供了對(duì)患者進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，包括對(duì)患者施藥本發(fā)明的化合物或組合物的步驟。優(yōu)選地，所述化合物或組合物為經(jīng)口給藥。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防難辨梭菌、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)或耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(enterococci)(VRE)感染。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及難辨梭菌感染。本發(fā)明還涉及對(duì)通過(guò)其他活性化合物未根治的感染的治療，所述化合物優(yōu)選為非B型羊毛硫抗生素。另一活性化合物可以是萬(wàn)古霉素。當(dāng)本發(fā)明的化合物施藥于患者，所述患者具備未被另一種活性化合物根治的感染時(shí)，B型羊毛硫抗生素可以在上述其他活性化合物末次給藥后的1天、1周或1個(gè)月內(nèi)給藥。所述化合物和組合物可以用于全身性治療菌血癥(包括涉及導(dǎo)尿管的菌血癥)、肺炎、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)性感染(包括手術(shù)位置感染)、心內(nèi)膜炎和骨髓炎。這些及其他一些治療可以針對(duì)引發(fā)劑施用，所述引發(fā)劑如葡萄球菌、鏈球菌、腸道球菌。本發(fā)明的化合物或組合物可以用于局部治療皮膚感染，包括痤瘡，即丙酸桿菌屬(Propionibacterium)痤瘡。化合物和組合物也可以用于治療眼部感染，如結(jié)膜炎。所述化合物可以用于治療或防止皮膚傷口或燒傷的感染。此外，這里所述本發(fā)明所用的化合物或組合物可以用于預(yù)防療法?？梢栽诰哂懈腥撅L(fēng)險(xiǎn)(如患者進(jìn)入醫(yī)院)的患者或具有成為感染攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的健康醫(yī)務(wù)人員或護(hù)理人員上施用。最優(yōu)選地，所述化合物和組合物可以用于治療腸道重復(fù)感染，例如由包括多耐藥C.difficile在內(nèi)的難辨梭菌引起的感染(偽膜性腸炎)。所述化合物或組合物可以經(jīng)口給藥。也可以治療與幽門螺旋桿菌相關(guān)的腸道感染。本發(fā)明還提供治療CDAD的方法。治療結(jié)束時(shí)CDAD的痊愈可以定義為每日少于3次排便(成形或非成形)，且不伴隨發(fā)燒、WBC(白細(xì)胞)數(shù)量增加或腹痛。所述治療方法可以為針對(duì)細(xì)菌感染的，包括皮膚、粘膜、腸或全身性的感染。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)腸(經(jīng)口)、非腸道(肌內(nèi)或靜脈)、直腸、陰道或局部(身體局部)給藥。可以以溶液、粉末(片劑、包括微膠囊在內(nèi)的膠囊)、藥膏(乳霜或凝膠)或栓劑形式給藥。可用于配制這類制劑的輔劑為藥學(xué)上常用的液體或固體填充劑以及混合劑、溶劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)。按體重計(jì)算，有益的給藥劑量為0.l-1000mg/kg，優(yōu)選為0.2-100mg/kg。有利地，29通過(guò)單位劑量給藥，所述單位劑量至少包含本發(fā)明化合物的每日有效量，如30-3000mg，優(yōu)選為50-1000mg。優(yōu)選地，給藥的化合物的有效量為每位病人每天約100-約2000mg。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，包括其最佳方式，將在以下實(shí)施例并參考相應(yīng)的圖詳細(xì)介紹。制備基于羊毛硫抗生素的化合物制備下述化合物，其中源羊毛硫抗生素以及基團(tuán)X1、X2、Z和R1及R2如下<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>其中星號(hào)表示R1與N原子的連接點(diǎn)，所述N原子與19位的丙氨酸殘基通過(guò)酰胺鍵連接。制備下述化合物，其中源羊毛硫抗生素以及基團(tuán)X1、X2、Z和R1及R2如下<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>制備化合物I-VI11、XVI11以及XX-XXI11通用歩驟1向羊毛硫抗生素(如actagardine、actagardineB或脫氧actagardineB)(200mg，108nmol)、合適的氨基醇(330nmol)和二異丙基乙胺(410nmol)于干燥二甲基甲酰胺中(2ml)中的溶液中分批加入適量的干燥二甲基甲酰胺中(2ml)的氨基醇(330nmol)以及二異丙基乙胺(410nmol)以及在干燥的二甲基甲酰胺(1.5ml)中的苯并三唑-l-基-氧-三吡咯烷基-六氟磷酸膦(PyBop)(125mg，258nmo1)于干燥的二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液?；旌衔锝?jīng)HPLC分析以跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，進(jìn)一步加入部分PyBopTM溶液直到所有起始原料都消耗完畢。此時(shí)HPLC分析顯示變化量(5-20%)的二酰胺(參見(jiàn)圖3)。反應(yīng)完成后，混合物用20mMKpi的水性磷酸緩沖溶液中的30%的乙腈稀釋，所述緩沖溶液pH為7(10mL)，用制備HPLC采用表l中所示的條件純化單酰胺。合適的流分濃縮至原體積的25X，加入預(yù)處理的C18BondElut柱(500mg)脫鹽，所述分析柱然后采用兩倍柱體積的30、40、70和90%的水性甲醇順序洗脫。將合適的流分濃縮，得到所需產(chǎn)物的白色固體。樣品用LC-MS，采用下述條件分析。表l用于分離羊毛硫抗生素(如actagardine、actagardineB或脫氧actagardineB)和氨基醇衍生物產(chǎn)物的制備HPLC條件<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>起始8min;結(jié)束20min;lmin流分化合物I:脫氧actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量18mg，產(chǎn)率85%。[M+2H2+]計(jì)算值為979.0，實(shí)測(cè)值980.2?；衔颕I:脫氧actagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和丁醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量9mg，產(chǎn)率43%。[M+2H2+]計(jì)算值為972.50，實(shí)測(cè)值979.9.2?；衔颕II:actagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟l的方法將actagardine和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量llmg，產(chǎn)率53%。計(jì)算值為966.5，實(shí)測(cè)值966.1?；衔颕V:脫氧actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和3_氨基-1，2_丙二醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量18mg，產(chǎn)率87X。[M+2H2+]計(jì)算值為973.5.0，實(shí)測(cè)值973.9?；衔颲:脫氧actagardineB(2_氨基_1，3_丙醇)單甲酰胺33根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和2_氨基_1，3_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量20mg，產(chǎn)率96X。[M+2H2+]計(jì)算值為973.5，實(shí)測(cè)值973.9?；衔颲I:脫氧actagardineB[三(羥基甲基)甲胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和三(羥基甲基)甲胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量13mg，產(chǎn)率69X。[M+2H2+]計(jì)算值為988.5，實(shí)測(cè)值988.6?；衔颲II:脫氧actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和1_氨基_2_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量16mg，產(chǎn)率78X。[M+2H2+]計(jì)算值965.5，實(shí)測(cè)值965.6?；衔颲III:脫氧actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和1_氨基_3_丙醇偶聯(lián)得到。產(chǎn)量19mg，產(chǎn)率87X。[M+2H2+]計(jì)算值為965.5，實(shí)測(cè)值965.3?；衔颴VIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥基乙基)乙二胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N，N_二(2_羥基乙基)乙二胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)率48%。[M+2H2+]計(jì)算值為1002.O，實(shí)測(cè)值1002.3?；衔颴X:脫氧actagardineBN_[2_羥基_2_苯基乙胺]單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N_[2_羥基_2_苯基乙胺]偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計(jì)算值995.5，實(shí)測(cè)值995.8。化合物XXI:脫氧actagardineB(L-絲氨酸甲基酯)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和L-絲氨酸甲基酯偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計(jì)算值987.5，實(shí)測(cè)值986.9?；衔颴XII:脫氧actagardineB(N_(2_羥基乙基)乙二胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和N_(2_羥基乙基)乙二胺偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計(jì)算值為980，實(shí)測(cè)值979.8?；衔颴XIII:脫氧actagardineB(2_羥基哌嗪)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將脫氧actagardineB和2_羥基哌嗪偶聯(lián)得到。[M+2H2+]計(jì)算值為978.5，實(shí)測(cè)值977.7。制備化合物IX和X用于示例(L)-色氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB的通用步驟2N-(9-芴基甲氧基羰基)-色氨酸-0-五氟苯酯(80mg，135nmol)加入l-羥基苯并三唑水合物(18mg，135nm)的干燥二甲基甲酰胺(1ml)溶液中?；旌衔镌偌尤朊撗鮝ctagardineB(50mg，27nmol)的干燥二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵路胖?5min，之后所有起始原料都消耗完畢。加入水(0.05ml)和哌啶(0.lml)，混合物在室溫下放置lh。反應(yīng)混合物稀釋入30%水性甲醇中，得到白色混懸液，加入到lgC18固相萃取樣品室中。原料用甲醇為40%、50%、60%和70%的流分洗脫。60%的流分濃縮至干，得到棕褐色固體。產(chǎn)量35mg(63%)。[M+2H2+]計(jì)算值為1030.O，實(shí)測(cè)值1030.1?；衔颴:(L)-色氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將(L)-色氨酸-(O)-脫氧actagardineB(50mg)和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量為23mg，產(chǎn)率45X。[M+2H2+]計(jì)算值為1051.l，實(shí)測(cè)值1051.8。(L)-苯基丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB34根據(jù)通用步驟2的方法將脫氧actagardineB和N_(9_芴基甲氧基羰基)-苯基丙氨酸-O-五氟苯酯偶聯(lián)得到。產(chǎn)率65%。[M+2H2+]計(jì)算值為1010.5，實(shí)測(cè)值1011.0?；衔颕X:(L)-苯基丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺根據(jù)通用步驟1的方法將(L)-苯基丙氨酸-(O)-脫氧actagardineB(50mg)和乙醇胺偶聯(lián)得到。產(chǎn)量為23mg，產(chǎn)率45%。[M+2H2+]計(jì)算值為1032.O，實(shí)測(cè)值1032.2?；衔颴I-XVI11以及XXX-XXXVI可以通過(guò)上述類似方法制備。高效液相色譜使用惠普1050系列HPLC系統(tǒng)，采用下列參數(shù)進(jìn)行HPLC分析。柱ZorbaxSB-C18，4.6X150mrn，5ii流動(dòng)相A:30%的乙腈20mMpH7.0磷酸鉀緩沖溶液流動(dòng)相B:65%的乙腈20mMpH7.0磷酸鉀緩沖溶液流速lml/min梯度時(shí)間Omin100%A0%B時(shí)間lOmin0%A100%B時(shí)間llmin0%A100%B時(shí)間11.2min100%A0%B循環(huán)時(shí)間15min注入量10ul檢領(lǐng)[J:210nm高效液相色譜_質(zhì)譜(HPLC-MS)HPLC-MS分析采用HewlettPackarcTl050系列HPLC系統(tǒng)，連接到Micromass平臺(tái)LC(由MassLynx3.5版本軟件操作)，采用下列參數(shù)柱AgilentZorbaxSB_C18150x4.6mm5ii流速lml/min流動(dòng)相:A10X乙腈，0.1%甲酸，90%水B90X乙腈，0.1%甲酸，90%水10分鐘內(nèi)線性梯度A至B，保持lmin，B-A波長(zhǎng)200-400nm注入量10ii1柱后分流l:10質(zhì)譜儀-Micromass平臺(tái)LC電離方式陽(yáng)性電噴霧離子阱氮?dú)饬?80I/hr毛細(xì)管電壓40V分液器透鏡補(bǔ)償5V實(shí)施例1:醇胺衍生物的溶解度通常，本發(fā)明的化合物采用磷酸鹽緩沖溶液分離。脫氧actagardineB的水溶解度測(cè)量為4.5g/l，而相應(yīng)的醇酰胺衍生物化合物I的水溶解度測(cè)量為15g/l。35實(shí)施例2:醇胺衍生物的抗菌活性本發(fā)明的化合物在體外和體內(nèi)表現(xiàn)抗微生物活性。它們針對(duì)腸球菌屬、鏈球菌屬和難辨梭菌(表2-4A)活性最高，一些衍生物相對(duì)于源羊毛硫抗生素的活性進(jìn)一步提高。對(duì)于除肺炎鏈球菌(Str印tococcuspneumoniae)外所有有氧生物體的易感性測(cè)試采用在Meuller-Hinton液體培養(yǎng)基中2個(gè)數(shù)量級(jí)的連續(xù)的抗生素稀釋而進(jìn)行，除特別指明，所述液體培養(yǎng)基中加入50iig/mlCa2+。對(duì)于肺炎鏈球菌的易感測(cè)試采用在Brain-Heart-Infusion液體培養(yǎng)基中2個(gè)數(shù)量級(jí)的連續(xù)的抗生素稀釋而進(jìn)行，除特別指明，所述液體培養(yǎng)基中加入50iig/mlCa2+。通過(guò)調(diào)節(jié)0D6。。至0.2_0.3，稀釋活性生長(zhǎng)液體培養(yǎng)基以含有10S-l(fCFU/ml。進(jìn)一步在新鮮的無(wú)菌液體培養(yǎng)基中1:100稀釋。在無(wú)菌的96格微量滴定盤上成對(duì)對(duì)比分析，總體積為200ii1(160ii1液體培養(yǎng)基，20y1抗微生物劑，20iU接種體)，濃度范圍為64iig/ml-0.06yg/ml。微量滴定盤有氧培養(yǎng)并搖動(dòng)，在37t:下持續(xù)18-20小時(shí)，最低抑菌濃度(MIC)定義為防止可見(jiàn)生長(zhǎng)的最低藥物濃度。臨床分離的難辨梭菌在無(wú)氧條件下在Wilkins-Chalgren厭氧性生物瓊脂中測(cè)試。在所有測(cè)試中，萬(wàn)古霉素作為參照的抗菌素。表2關(guān)于actagardine、脫氧actagardingB、萬(wàn)古霉素和化合物I_VII相對(duì)于一組常見(jiàn)病原體的MIC數(shù)據(jù)(g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>在上表中，Acta.表不actagardine，Deoxyacta.B表不脫氧actagardine-B，Vane.表示萬(wàn)古霉素。表3關(guān)于actagardine、脫氧actagardingB、和化合物I、II相對(duì)于一組葡萄球菌、腸道球菌和鏈球菌的MIC數(shù)據(jù)(g/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>ActagardineDeoxyactagardine-BIIIIE.faecalisGRL050338888,4E.faecalisGRL0503432,1632，16>3216E.faecalisGRJL0503532,1632，16>3216酉良膝鏈球菌(Streptococcuspyogenes)S.pyogenes7755441SO.5SO.5SO.5S.pyogenes771328311S0.5S.pyogenes7865844￡0.550.5SO.550.5S.pyogenes7755255SO,5SO.5SO.5S.pyogenes7755584SO.51SO.5S.pyogenesGRL0504550.51SO.5S.pyogenes7865253SO.5SO.5SO.5SO.5S.pyogenes786528950.5SO.51SO.5S.pyogenesGRL0504150.51SO.5S.pyogenesGRU)5042SO.5￡0.5，5￡0.5綠色鏈球菌(Viridansstreptococci)S.mitis177225438884S.oralis7862912.188328S.mitis178635474444S.salivariusGRJL05064221S.constellatusGRL05065>32>32>32>32S.mitisGRL0506288168S.mitisGRL050671616816S.acidominimus78628654444表4關(guān)于actagardine、脫氧actagardingB、萬(wàn)古霉素和化合物I-VIII相對(duì)于難辨梭菌的MIC數(shù)據(jù)(yg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>此外，化合物XX-XXIII相對(duì)于難辨梭菌進(jìn)行測(cè)試，MIC數(shù)據(jù)如下所示。表4B型羊毛硫抗生素相對(duì)于C.difficile的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>實(shí)施例3:B型抗生素在與C.difficile相關(guān)的盲腸炎的倉(cāng)鼠模型中的體內(nèi)活性本發(fā)明的兩個(gè)化合物(化合物I和III)在治療C.difficile感染的體內(nèi)活性，以CDAD、氯林可霉素引起的倉(cāng)鼠盲腸炎的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型來(lái)評(píng)價(jià)。結(jié)果如圖1和2所示。在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中(圖1)，向6個(gè)動(dòng)物給藥約107個(gè)C.difficile菌種VPI10463細(xì)胞，24小時(shí)后，皮下給藥10mg/kg的氯林可霉素磷酸鹽。再過(guò)24小時(shí)后，這些動(dòng)物被每天三次施予賦形劑、萬(wàn)古霉素或化合物III，劑量為50mg/kg/天。所述步驟引發(fā)測(cè)試動(dòng)物的C.difficile感染，所有測(cè)試動(dòng)物中，只有被施予賦形劑的于3日后死亡。相反地，所有施予萬(wàn)古霉素或化合物III的動(dòng)物在總共5天的給藥階段均存活，顯示出該化合物的保護(hù)療效。在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中(圖2)，6個(gè)倉(cāng)鼠先皮下施予劑量為10mg/kg的氯林可霉素磷酸鹽，24小時(shí)后再施予1()7個(gè)C.difficile菌種ATCCBAA-1382細(xì)胞。再過(guò)24小時(shí)后，這些動(dòng)物被每天三次施予賦形劑、萬(wàn)古霉素或化合物I，劑量為50mg/kg/天。所述第二個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟引發(fā)動(dòng)物C.difficile感染，通過(guò)有效的抗生素，可以救治。如圖2所示，化合物I按照目前的萬(wàn)古霉素的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)，依然有效。實(shí)施例4:B型羊毛硫抗生素針對(duì)其他內(nèi)臟生物體的活性這里所提供的化合物相對(duì)于萬(wàn)古霉素可能具有對(duì)病原細(xì)菌更高的選擇性。相對(duì)于腸道菌群，例如對(duì)雙歧桿菌屬和類桿菌屬，這些化合物可能對(duì)難辨梭菌具有更高的選擇性。—些化合物(脫氧actagardine、萬(wàn)古霉素和化合物III)針對(duì)腸道菌群中部分常見(jiàn)的菌種的活性測(cè)量以及與萬(wàn)古霉素的比較見(jiàn)表5。所述化合物針對(duì)雙歧桿菌屬和類桿菌屬具有較低的效力，因此可以合理地預(yù)測(cè)，不同于萬(wàn)古霉素，它們?cè)谥委焺┝克綄?duì)腸道菌群不具有顯著的效果。表5B型羊毛硫抗生素針對(duì)腸道菌群中常見(jiàn)的生物體的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實(shí)施例5:B型羊毛硫抗生素在模擬胃腸液中的穩(wěn)定性這里所提供的基于羊毛硫抗生素的化合物相對(duì)于A型羊毛硫抗生素，例如如乳酸鏈球菌肽，可能具有更強(qiáng)的酶降解穩(wěn)定性。特別地，所述化合物相對(duì)于A型羊毛硫抗生素可能具有更高的腸液穩(wěn)定性。測(cè)試乳酸鏈球菌肽、mersacidin、化合物I和III相對(duì)于胃中酶消化的易感性。測(cè)試乳酸鏈球菌肽、mersacidin、化合物III相對(duì)于腸中酶消化的易感性。SGF和SIF是基于模擬的胃和腸液的標(biāo)準(zhǔn)USP溶液，已確認(rèn)它們針對(duì)牛血清白蛋白的活性(Hilger等人在2001年的Clin.Exp.Immunol.第123期387-94頁(yè)中記載)。所述化合物在SGF或SIF中37t:下培養(yǎng)，其濃度經(jīng)分析HPLC(紫外檢測(cè)在210nm)量化。每個(gè)化合物潛在的降解通過(guò)測(cè)試體外針對(duì)藤黃微球菌(Micrococcusluteus)的抗菌活性而定性監(jiān)測(cè)。圖4示出了(a)乳酸鏈球菌肽和mersacidin以及(b)化合物I和III的濃度相對(duì)于在模擬胃液中的時(shí)間的函數(shù)。所述測(cè)試的化合物未表現(xiàn)出在SGF中的可測(cè)量的降解。相反，圖5(a)顯示，乳酸鏈球菌肽在SIF中迅速降解，半衰期約為15分鐘。在該介質(zhì)中乳酸鏈球菌肽的快速降解支持了臨床使用乳酸鏈球菌肽治療結(jié)腸感染非常有限這一結(jié)論，除非該化合物可以通過(guò)謹(jǐn)慎制劑以避開(kāi)降解酶。圖5(b)還顯示出，化合物III在SIF中大體穩(wěn)定，對(duì)于這些化合物，代謝的不穩(wěn)定性可能不會(huì)成為影響其治療結(jié)腸C.difficile感染的療效的因素。HPLC得到的濃度數(shù)據(jù)被相對(duì)于M.luteus的體外活性所證實(shí)，mersacidin和脫氧actagardineB實(shí)驗(yàn)中的濃度在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未改變。實(shí)施例6:B型抗生素的體內(nèi)活性為了經(jīng)口給藥非吸收的抗生素以治療腸道難辨梭菌感染，非常重要的一點(diǎn)是，該化合物是抗消化酶和腸道菌群的代謝的，從而使得在感染部位達(dá)到高濃度，所述感染部位通常為結(jié)腸。體外的胃液和腸液模型可以提供化合物GI穩(wěn)定性的早期指標(biāo)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則可以提供更直接的證據(jù)，證明化合物到達(dá)了感染部位。雄性Sprague-Dawley鼠經(jīng)口給藥100mg/kg的化合物I。48h內(nèi)收集2次糞便和尿(在24h和48h給藥后)。在頭24h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)收集血樣。源化合物不同生物樣本的分析顯示，至少35%的化合物I由糞便排出且無(wú)變化，顯示出可以達(dá)到在結(jié)腸中較高的B型羊毛硫抗生素的濃度。經(jīng)口給藥后，在血漿或尿中未能回收任何物質(zhì)，這與低GI吸收相吻合。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明的方法和組合物可以有不同的改性和變形，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明涵蓋了所提供的內(nèi)容的改性和變形，它們涵蓋在權(quán)利要求及其等同的范圍內(nèi)。參考資料下列資料在此全文引入本申請(qǐng)中US6,022,851PCT/GB2007/000138(WO/2007/083112)Berge等人，J.Pharm.Sci.1997，66，1-19Chatterjee，Paul,Xie禾口麗derDonk，Chem.Rev.2005，105,633Hilger等人，Clin.Exp.Immunol.2001，123,387-94vanKraaij，deVos，Siezen禾口Kuipers，Nat.Prod.Rep.1999，16,575Parenti，Pagani，Beretta，J.Antibiotics1976，29，501Sahl禾口Bierba咖，AnnualRev.Microbiol.1998，52，41-79Zimmerman,Metzger禾口J皿g，Eur.J.Biochem.1995，228，786MerckNovabiochem目錄'ReagentsforPeptideandHigh-ThroughputSynthesis'(2006/7)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，，，20片反，2000，Lippincott，Williams&Wilkins出版社"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(T.GreenandP.Wuts;第_三片反；JohnWileyandSons出社，1999)權(quán)利要求具備下式的化合物其中X1表示殘基為L(zhǎng)eu；Val；或Ile；X2表示殘基為L(zhǎng)eu；Val；或Ile；R1表示烷基或雜烷基，被至少一個(gè)羥基取代基取代，R2表示H，或烷基或雜烷基，可選地被至少一個(gè)羥基取代基取代，或者，R1和R2及N原子整體表示雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有至少一個(gè)羥基取代基，其中，所述雜環(huán)基可選地進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5COR6、-NR5C(O)OR6、-NR5SOR6、-NR5SO2R6、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N＝R9，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地表示H或基團(tuán)，所述基團(tuán)選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是H；Y為-S-或-S(O)-；或者是上述化合物藥用可接受的鹽。F2008800249623C00011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z為-NHy氨基酸或-NR5C0R6。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，Z為氨基酸，選自Ala、Ile-、Lle、Lys-、Phe-、Val-、Glu-、Asp-、His-、Leu-、Arg-、Ser-和Trp-，所述氨基酸為D_或L_構(gòu)型。4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Z為-NR5C0R6，并且R5為H。5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R2為H。6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，XI為L(zhǎng)eu，X2為Val或lie;或者，XI為Val，X2為Val或Ile。7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1為C卜7的烷基，所述C卜7的烷基被至少一個(gè)羥基取代基所取代。8.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基取代基。9.如權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中J表示N原子的連接位置。10.如權(quán)利要求1-8任一所述的化合物，其中，R1為-CH2CH20H。11.如權(quán)利要求1-6任一所述的化合物，其中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>HCfv。12.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中，所述化合物選自化合物I:脫氧-actagardineBN_[2_乙醇胺]單甲酰胺；化合物II:脫氧-actagardineBN_[4_丁醇胺]單甲酰胺；化合物III:ActagardineN_[2_乙醇胺]單甲酰胺；化合物IV:脫氧-actagardineB(3_氨基_1，2_丙二醇)單甲酰胺；化合物V:脫氧-actagardineB(2_氨基_1，3_丙二醇)單甲酰胺；化合物VI:脫氧-actagardineB[三(羥甲基)甲胺]單甲酰胺；化合物VII:脫氧-actagardineB(l-氨基_2_丙醇)單甲酰胺；化合物VIII:脫氧-actagardineB(l-氨基_3_丙醇)單甲酰胺；化合物IX:(L)-苯丙氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物X:(L)-色氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XI:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XII:(D)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XIII:(L)-異亮氨?；?(O)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺;化合物XIV:(L)-亮氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XV:N-苯乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVI:N-乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVII:N-扁桃?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XVIII:脫氧actagardineB(N，N_二(2_羥乙基)乙二胺)單甲酰胺；化合物XX:脫氧-actagardineBN_[2_羥基_2_苯乙胺]單甲酰胺；化合物XXI:脫氧-actagardineB(L-色氨酸甲酯)單甲酰胺；化合物XXII:脫氧actagardineB(N-(2-羥乙基)乙二胺)單甲酰胺；化合物XXIII:脫氧-actagardineB(2-羥基哌嗪)單甲酰胺；化合物XXX:(L)-丙氨?；鵢(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXI:(D)-丙氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXII:(L)-異亮氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXIII:(L)-亮氨酰基_(0)-脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXIV:N-苯乙?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；化合物XXXV:N-乙酰基脫氧actagardineB(乙醇胺)單甲酰胺；以及化合物XXXVI:N-扁桃?；撗鮝ctagardineB(乙醇胺)單甲酰胺。13.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物的變體，其中，1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)氨基酸被其它氨基酸所取代。14.如權(quán)利要求13所述的化合物的變體，其中，1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)氨基酸位于所述化合物的2、3、4、5、8、10、11、13、15、16或18位上。15.藥物組合物，含有如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或變體以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。16.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14任一所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在治療中的應(yīng)用。17.如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在治療或預(yù)防患者微生物感染中的應(yīng)用。18.如權(quán)利要求l-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防患者微生物感染的藥物中的應(yīng)用。19.治療或預(yù)防患者微生物感染的方法，所述方法包括向所述患者給藥如權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，如權(quán)利要求13或14所述的變體，或者如權(quán)利要求15所述的藥物組合物。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述微生物感染為細(xì)菌感染。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述細(xì)菌感染為腸球菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬或難辨梭菌感染。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述細(xì)菌感染為難辨梭菌感染。全文摘要本發(fā)明提供了actagardine、actagardineB以及脫氧-actagardineB的衍生物，具備式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X1表示殘基為L(zhǎng)eu；Val；或Ile；X2表示殘基為L(zhǎng)eu；Val；或Ile；R1表示烷基或雜烷基，被至少一個(gè)羥基取代基取代，R2表示H，或烷基或雜烷基，可選地被至少一個(gè)羥基取代基取代，或者，R1和R2及N原子整體表示雜環(huán)基，所述雜環(huán)基具有至少一個(gè)羥基取代基，其中，所述雜環(huán)基可選地進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子；Z為氨基酸殘基、-NR3R4、-NR5COR6、-NR5C(O)OR6、-NR5SOR6、-NR5SO2R6、-NR5C(S)NR6R7、-NR5C(NR8)NR6R7或-N＝R9，其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地表示H或基團(tuán)，所述基團(tuán)選自可選被取代的烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，前提是R9不是H；Y為-S-或-S(O)-。所述化合物用于治療微生物感染。文檔編號(hào)C07K7/08GK101796067SQ200880024962公開(kāi)日2010年8月4日申請(qǐng)日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2007年7月18日發(fā)明者舒爾得·尼古拉斯·瓦德曼申請(qǐng)人:諾瓦克塔生物系統(tǒng)有限公司