專利名稱：稠合芳烴ptp-1b抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的磷酸衍生物，所述磷酸衍生物是PTP-IB的抑制劑，并在治療 2型糖尿病和其他PTP-IB介導(dǎo)的疾病中具有優(yōu)勢(shì)。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸磷酸酶是參與多種調(diào)節(jié)過(guò)程的去磷酸化底物的跨膜或胞內(nèi)酶大家族 (Fischer等，1991 Jcience 253 :401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)是以豐富的量在多種人體組織中存在的約50kd胞內(nèi)蛋白(Charbonneau等，1989，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 :5252-5256 ；Goldstein, 1993，Receptor 3 :1-15)。很多蛋白是PTP-IB的底物。一種重要底物是胰島素受體。胰島素與其受體結(jié)合引起受體自磷酸化，最顯著的是激酶催化結(jié)構(gòu)域的酪氨酸1146、1150和1151處的自磷酸化 (White & Kahn, 1994，J. Biol. Chem. 269 1-4)。這引起胰島素受體酪氨酸激酶的激活，該激酶使各種胰島素受體底物( 蛋白磷酸化，后者傳導(dǎo)胰島素信號(hào)事件到更下游以調(diào)節(jié)胰島素的各種生物效應(yīng)。Kennedy等，1999 Jcience 283 :巧44_1548表明蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰島素信號(hào)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)物，說(shuō)明該酶的抑制劑可有助于治療2型糖尿病。缺乏PTP-IB的小鼠對(duì)糖尿病和肥胖癥皆有抗性。PTP-IB抑制劑治療2型糖尿病及相關(guān)疾病的用途的進(jìn)一步支持，由特定針對(duì)2型糖尿病動(dòng)物模型中PTP-IB的反義寡核苷酸的應(yīng)用所提供。在動(dòng)物模型中用反義寡核苷酸抑制PTP-IB導(dǎo)致血糖和胰島素水平的正?；inker等，2002，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,99 :11357。因此抑制PTP-IB的化合物被預(yù)期在治療和/或控制2型糖尿病并在有需要的患者中提高葡萄糖耐受方面具有功效。PTP-IB的抑制劑還被期望用于延遲前驅(qū)糖尿病患者的糖尿病發(fā)作并預(yù)防前驅(qū)糖尿病患者發(fā)展為糖尿病。PTP-IB抑制劑還應(yīng)在治療肥胖癥和血脂障礙中具有功效。通過(guò)抑制PTP-IB來(lái)治療糖尿病的人類用藥至今尚未開(kāi)發(fā)成功。需要抑制PTP-IB的新化學(xué)化合物。在包括慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在內(nèi)的若干癌系(cancer line)中觀察到PTP-IB的過(guò)量表達(dá)和水平提高，說(shuō)明PTP-IB在這些和其他癌癥細(xì)胞中起控制激酶活性的調(diào)節(jié)作用。參見(jiàn)例如Liu等，J Biol. Chem. ,1996,271 31290-31295 ;Kenneth等，Mol Cell Biol，1998，18 :2965-2975 ;Weiner 等，J Natl. Cancer Inst. ,1996,86 :372_378。因此PTP-IB活性的抑制可構(gòu)成治療或預(yù)防這些或其他癌癥的一個(gè)重要目標(biāo)。因此PTP-IB的抑制劑可用于治療或預(yù)防癌癥并且在癌癥發(fā)展時(shí)用于減緩其進(jìn)展。還有研究表明PTP-IB抑制劑可用于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病。發(fā)明概述包括其藥學(xué)上可接受的鹽及其前藥在內(nèi)的式I所代表的化合物是可用于治療糖尿病和相關(guān)醫(yī)學(xué)病癥、也可用于治療其他PTP-IB介導(dǎo)的疾病或病癥的PTP-IB抑制劑。
R4在式I化合物中X 選自 CH禾口 N;R1選自(a)被1-3個(gè)鹵素任選取代以及被1個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的C"烷基-OH、被1-3個(gè)鹵素任選取代的-OCV3烷基、-SOxCh烷基和-CN，(b)_C( = 0)H，(c)被1-3 個(gè)鹵素任選取代的-C ( = 0) Ch 烷基，(d) -CN, (e) -HC = NOH, (f) - (CH3) C = NOH, (g)被 1-3 個(gè)鹵素任選取代的-HC = NOCV3烷基，(h)被1-3個(gè)鹵素任選取代的-(CH3)C = NOCh烷基， ⑴被1-3個(gè)鹵素任選取代的_C( = 0)0^3烷基，(j)_C( = 0)NHR6，(k)-CH = CH-苯基， 其中-CH = CH-被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè)F任選取代的 CV2烷基，⑴-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-被1-4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè)F任選取代的C"烷基，(m)苯基，(n) -HET-苯基，其中HET是含1_3個(gè)選自0、 N和S的雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，(ο) -C ε C-苯基，和(ρ) -CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè)F任選取代的CV2烷基，其中所有出現(xiàn)的苯基和HET被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(i)鹵素，(ii) 被1-3個(gè)鹵素任選取代的-(:( = 0)0(^烷基，(iii)-C( = 0)0H，(iv)被1-3個(gè)鹵素任選取代的Ch烷基，(ν)被1-3個(gè)鹵素任選取代的-OCh烷基，(vi)-SoxMe,和(vii)-S&NH2 ；R6選自H、被1-3個(gè)鹵素任選取代的C"烷基、苯基和-CH2-苯基，其中兩次出現(xiàn)的苯基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(i)鹵素，(ii)被1-3個(gè)鹵素任選取代的-C( = 0) OCu烷基，(iii)_C( = 0)0H, (iv)被1-3個(gè)鹵素任選取代的C^3烷基和(ν)被 1-3個(gè)鹵素任選取代的-OCV3烷基；R2 和 R4 獨(dú)立選自Η、鹵素、-CH3> -CF3> -OCH3 和-OCF3 ；R3是鹵素，其中所述鹵素在-CF2PO(OR5)2基團(tuán)的鄰位連接到

圖1的稠合芳環(huán)上，各個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立選自H和被1-3個(gè)鹵素任選取代的Ch烷基，而χ 是 0、1 或 2。本文公開(kāi)了使用式I化合物治療和控制糖尿病、肥胖癥和其他疾病和病癥的方法。本文還公開(kāi)了藥物組合物和聯(lián)合治療。本文所公開(kāi)的化合物是一類新的PTP-IB抑制劑。下列兩篇出版物中公開(kāi)了作為 PTP-IB抑制劑的所述化合物之一(實(shí)例7B)的結(jié)構(gòu)和名稱。在這些出版物中沒(méi)有公開(kāi)所述化合物的合成(I)Montalibet 等，Biochemical Pharmacology, 2004，68 1807-1814，(2) Montalibet 等，Journal of Biological Chemistry，2006，281，No. 8 :5258_5266。發(fā)明詳述式I化合物具有多種實(shí)施方案，總結(jié)如下本發(fā)明包括所出示的化合物，還包括(在可能的情況下)所述化合物的單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體以及包括消旋混合物在內(nèi)的其非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物。盡管優(yōu)選本文所公開(kāi)的特定立體化學(xué)物(diastereomers)，但是其他立體異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、差向異構(gòu)體及其混合物也可在治療PTP-IB 介導(dǎo)的疾病中具有功效。無(wú)活性或活性較低的非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體可用于與受體和激活機(jī)制相關(guān)的科學(xué)研究。本發(fā)明還包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述化合物特別可用于治療胰島素抵抗、2型糖尿病和與2型糖尿病和胰島素抵抗相關(guān)的血脂障礙。所述化合物還可用于治療肥胖癥。它們還可用于治療某種癌癥以及當(dāng)癌癥在患者體內(nèi)發(fā)展時(shí)用于減緩其進(jìn)展。它們還可用于治療、預(yù)防或減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。本文所公開(kāi)的化合物可用于包含以下物質(zhì)的藥物組合物(a) —種或多種所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和(b)藥學(xué)上可接受的載體。所述化合物可用于包含一種或多種其他活性藥物成分的藥物組合物。所述化合物還可用于其中式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是唯一的活性成分的藥物組合物。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備用于治療人或其他哺乳動(dòng)物患者中的2型糖尿病的藥物。治療2型糖尿病的方法包括給予需要治療的患者治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或包含所述化合物的藥物組合物。在下文中描述了式I化合物的其他醫(yī)學(xué)用途。MM本文中使用了在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)中常用的并為這些領(lǐng)域的從業(yè)者眾所周知的縮寫和術(shù)語(yǔ)。下面提供了代表性的縮寫和定義Ac為乙?；鵞CH3C (0) -] ；Ac2O為乙酸酐；9-BBN為9_硼雜雙環(huán)-[3. 3. 1]壬烷；Bn 為芐基；BOC為叔丁氧羰基；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DIBAL為氫化二異丁基鋁；DMF為 N，N-二甲基甲酰胺；DMSO為二甲基亞砜；EDAC (或EDC)為1_乙基_3-[3_ ( 二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽。K3N為三乙胺出t為乙基出tOAc為乙酸乙酯出tOH為乙醇；3-F-Ph 為3-氟苯，HCl為鹽酸；HOBt為1-羥基苯并三唑；HPLC為高效液相色譜；LCMS為具有質(zhì)譜檢測(cè)的HPLC ；LG為離去基團(tuán)；M為摩爾；mmol為毫摩爾；Me為甲基；MeOH為甲醇；MsCl為甲磺酰氯；N為正；NaHMDS為六甲基二硅基氨基鈉；NaOAc為乙酸鈉；NaOtBu為叔丁醇鈉；匪0 為N-甲基嗎啉N氧化物；NMP為N甲基吡咯烷酮；Pd(dba)2為三(二亞芐基丙酮)合二鈀； PdCl2(Ph3P)2為二氯 雙(三苯基膦)合鈀；PG表示未指定的保護(hù)基團(tuán)；Wi為苯基；PhMe為甲苯；PPti3為三苯基膦；PMB為對(duì)甲氧基芐基；RT為室溫；TBAF為氟化四丁基銨；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基；tBu為叔丁基；Tf為三氟甲磺酸基；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃； TLC為薄層色譜法；TMS為三甲基甲硅烷基；TPAP為過(guò)釕酸四丙基銨。定義“Ac” 是乙?；?，即 CH3C ( = 0)-。除非碳鏈被另外定義，否則“烷基”意指可為直鏈或支鏈或其組合的飽和碳鏈。除非碳鏈被另外定義，否則具有前綴“烷”的其他基團(tuán)如烷氧基和烷酰基，也可為直鏈或支鏈或其組合。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚
基、羊基、壬基等ο
“烯基”意指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵，并可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2- 丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基等?！叭不币庵赴辽僖粋€(gè)碳-碳三鍵，并可為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等?！碍h(huán)烷基”意指具有特定數(shù)目碳原子的飽和碳環(huán)。該術(shù)語(yǔ)也可用于描述與芳基稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烯基在環(huán)上包含一個(gè)雙鍵?！胺蓟背Ｓ靡灾柑辑h(huán)芳香結(jié)構(gòu)。最常用的芳基是苯基和萘基。通常苯基是最優(yōu)選的芳基?！半s環(huán)”意指包含至少一個(gè)選自N、S和0的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)或環(huán)系， 其中本文定義了雜原子數(shù)目和環(huán)大小以及不飽和度(如果有的話)。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃、哌嗪、哌啶和嗎啉。如本文中更具體的定義，“雜芳基”意指包含至少一個(gè)選自N、0和S (包括SO和SO2) 的環(huán)雜原子的雜芳環(huán)。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并Q、3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等?！胞u素”包括氟、氯、溴和碘?！癕e”代表甲基。本文中使用措辭“藥學(xué)上可接受的”來(lái)提及使用充分的醫(yī)學(xué)判斷、遵守所有適用的政府法規(guī)、安全并適合給予人體或動(dòng)物的化合物、材料、組合物、鹽和/或劑型。如在藥用組合物中的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括包含一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的一種或多種惰性成分的制品，以及直接或間接地由兩種或更多所述成分結(jié)合、絡(luò)合或集合， 或者由一種或多種所述成分分離，或者由一種或多種所述成分的其他類型反應(yīng)或互相作用所得的任何制品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制成的任何組合物。取代基“四唑”意指2H-四唑-5-基取代基及其互變異構(gòu)體。旋光異豐勾體-非χ寸日央異豐勾體-nMmm - u^rnm式I化合物可包含一個(gè)多更多不對(duì)稱中心，因此可作為外消旋體、外消旋混合物、 單一的對(duì)映異構(gòu)體、單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物存在。本發(fā)明意在包括式I化合物的所有這樣的異構(gòu)體形式。具體而言，本發(fā)明化合物具有至少三個(gè)不對(duì)稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，還可存在另外的不對(duì)稱中心。在混合物中的或作為純化合物或部分純化的化合物的所有可能的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體旨在包括在本發(fā)明的范圍中(即作為純化合物或在混合物中的不對(duì)稱中心的所有可能組合)。本文所述的一些化合物可包含烯烴雙鍵，除非另有說(shuō)明，否則其意在同時(shí)包括E 和Z幾何異構(gòu)體兩者。
本文所述的一些化合物可以具有不同的氫附著點(diǎn)而存在，稱為互變異構(gòu)體。一個(gè)實(shí)例是酮及其烯醇形式，又稱酮-烯醇互變異構(gòu)體。單獨(dú)的互變異構(gòu)體以及其混合物包括在式I化合物中?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法，將具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的式I化合物分為不對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體等。或者，可使用光學(xué)純的原材料和/或已知構(gòu)型的試劑通過(guò)立體定向合成來(lái)合成對(duì)映異構(gòu)體和具有手性中心的其他化合物。鹽術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由包括無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性堿或酸制備的鹽。得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固體形式的鹽可以多于一種晶體結(jié)構(gòu)存在，也可以水合物形式存在。得自藥學(xué)上可接受的無(wú)毒有機(jī)堿的鹽包括以下有機(jī)物的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N, N' - 二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性的或當(dāng)其結(jié)構(gòu)中具有堿性取代基時(shí)，鹽可由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)來(lái)制備。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。 特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)清楚的是，當(dāng)在本文提到式I化合物時(shí)還旨在包括藥學(xué)上可接受的鹽。代謝產(chǎn)物-前藥本發(fā)明包括有治療活性的代謝產(chǎn)物，其中所述代謝產(chǎn)物自身落入權(quán)利要求的范圍中。本發(fā)明還包括前藥，前藥是將其給予患者時(shí)或?qū)⑵浣o予患者后轉(zhuǎn)化為所要求保護(hù)的化合物的化合物。在一些情況中本申請(qǐng)要求保護(hù)的化學(xué)結(jié)構(gòu)其本身可為前藥。功效如其體外試驗(yàn)所示，本文具體例示的化合物在抑制PTP-IB酶中表現(xiàn)出良好的功效。在試驗(yàn)部分所描述的酶試驗(yàn)中，所述化合物通常具有小于2 μ Μ、優(yōu)選小于1 μ M的IC5tl 值。在所有需要這種治療或可受益于這種治療的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中，PTP-IB抑制劑提高了胰島素敏感性并可具有以下方面的功效當(dāng)有胰島素抵抗時(shí)預(yù)防或治療糖尿病、提高葡萄糖耐受和胰島素敏感性，以及治療或預(yù)防肥胖癥。所述化合物通常在治療2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)中更加有用。所述化合物還可引起甘油三酯和脂質(zhì)的有益的減少。抑制PTP-IB的化合物還可用于治療、預(yù)防或控制伴隨2型糖尿病的許多病癥，所述病癥包括高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥(包括受益提高的低HDL水平)、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、胰腺炎、脂肪細(xì)胞腫瘤、脂肪細(xì)胞癌(如脂肪肉瘤、血脂異常、炎癥性腸病)、一般炎癥和胰島素抵抗是組成部分之一的其他病癥。所述化合物被預(yù)期在糖尿病患者和葡萄糖耐受受損和/或處于前驅(qū)糖尿病狀態(tài)的非糖尿病患者中降低葡萄糖和血脂中有效。通過(guò)調(diào)節(jié)常發(fā)生在糖尿病患者或前驅(qū)糖尿病患者中的血糖水平擺動(dòng)，所述化合物可改善常發(fā)生在這些患者中的高胰島素血癥。所述化合物還可有效治療或減少胰島素抵抗。所述化合物可有效治療或預(yù)防妊娠糖尿病。本文所述的化合物、組合物和藥物還可有效降低與代謝綜合征相關(guān)的不良后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)、降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)、延遲動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)作、和/或減少動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥包括心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作、中風(fēng)和其他。通過(guò)保持高血糖在控制之下，所述化合物還可有效延遲或預(yù)防血管再狹窄和糖尿病性視網(wǎng)膜病變。本發(fā)明化合物還在提高或恢復(fù)β細(xì)胞功能中具有功效，所以它們還可用于治療1 型糖尿病或者延遲或免除2型糖尿病患者對(duì)胰島素療法的需要。在包括慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在內(nèi)的若干癌系中觀察到PTP-IB的過(guò)量表達(dá)和水平提高，說(shuō)明PTP-IB在這些和其他癌癥細(xì)胞中起控制激酶活性的調(diào)節(jié)作用。因此對(duì)PTP-IB活性的抑制可構(gòu)成治療或預(yù)防這些或其他癌癥的一個(gè)重要目標(biāo)。因此所述化合物可用于治療或預(yù)防癌癥，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、腎癌和膀胱癌。所述化合物還可在治療神經(jīng)退行性疾病中具有功效。所述化合物通常在治療一種或多種下述疾病中有效(1)2型糖尿病(又稱非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)、(2)高血糖癥、(3)葡萄糖耐受受損、⑷胰島素抵抗、(5)肥胖癥、(6)血脂障礙、(7)混合或糖尿病血脂異常、⑶高脂血癥、(9)高甘油三酸酯血癥、(10) 高膽固醇血癥、(11)低HDL膽固醇、(12)高LDL膽固醇、(13)高載脂蛋白β脂蛋白血癥 (hyperapoBlipoproteinemia), (14)動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥、(14)血管再狹窄、(15)腹型肥胖、(16)視網(wǎng)膜病變、(17)代謝綜合征、(18)高血壓、(19)胰島素抵抗、(19)癌癥和 (20)神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明一方面提供了治療和控制混合或糖尿病血脂異常、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血癥和/或高甘油三酸酯血癥的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療的患者給予治療有效量的式I化合物。所述化合物可單獨(dú)使用或可有利地與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合使用，特別地HMG-CoA還原酶如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、H ^；#, tT (atorvastatin)、rivastatin ^iPiXititT (itavastatin)。 所述化合物還可有利地與其他降脂藥物聯(lián)合使用，如膽固醇吸收抑制劑(例如留烷醇酯 (stanol ester)、留醇苷如替奎安(tiqueside)和氮雜環(huán)丁酮(azetidinone)如依澤替米貝(ezetimibe))、ACAT抑制劑(如阿伐麥布(avasimibe))、CETP抑制劑(例如托塞匹布 (torcetrapib)和在公開(kāi)申請(qǐng) W02005/10(^98，W02006/014413 和 W02006/014;357 中所描述的那些藥物)、煙酸和煙酸受體拮抗劑、膽汁酸螯合劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑和膽汁酸再攝取抑制劑。這些聯(lián)合治療可有效治療或控制一種或多種相關(guān)病癥，包括高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥、高甘油三酸酯血癥、血脂異常、高LDL和低HDL。通過(guò)給予需要治療的患者治療有效量的所述化合物，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療一種或多種上面列舉的疾病。式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可用于制備治療一種或多種所列疾病的藥物。給藥和劑量范圍任何合適的給藥途徑可用于提供給哺乳動(dòng)物(特別是人)有效劑量的本發(fā)明化合物。例如可用口服給藥、直腸給藥、局部給藥、胃腸外給藥、眼部給藥、肺部給藥、鼻內(nèi)給藥等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、氣霧劑等。優(yōu)選口服給予式I化合物。所用活性成分的有效劑量可根據(jù)所用特定化合物、給藥模式、待治療病癥和待治療病癥的嚴(yán)重性而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這樣的劑量。當(dāng)治療或控制糖尿病和/或高血糖或高甘油三酸酯血癥或式I化合物的其他適應(yīng)癥時(shí)，當(dāng)本發(fā)明的化合物以約0.1毫克-約100毫克/每公斤動(dòng)物體重給予、優(yōu)選作為單個(gè)日劑量或每日2-6次分劑量或以持續(xù)釋放形式給予時(shí)，通常獲得良好的效果。對(duì)大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物而言，總?cè)談┝渴羌s1毫克-約1000毫克。對(duì)70kg成人而言，總?cè)談┝客ǔ榧s1毫克-約500毫克。對(duì)特別有效的化合物而言，成人的劑量可低至0. Img0在一些情況時(shí)，日劑量可高至Igm.。給藥方案可在此范圍內(nèi)或甚至在此范圍外進(jìn)行調(diào)整以提供最佳治療反應(yīng)?？诜o藥將常用片劑或膠囊實(shí)現(xiàn)。片劑和膠囊劑的劑量實(shí)例是0. lmg、0. 25mg、 0. 5mg、lmg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg 禾口 750mg。其他口服形式還可具有同樣或類似的劑量?？梢惶煲淮?、一天兩次、一天三次或一天四次給予這些片劑或膠囊劑。通常優(yōu)選一天一次給藥。藥物組合物本發(fā)明另一方面提供了包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的其他治療成分。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由包括無(wú)機(jī)堿或酸或有機(jī)堿或酸在內(nèi)的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性堿或酸制備的鹽。如果給予前藥，藥物組合物還可包括前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。雖然在任何給予情況中最適合的途徑將取決于待治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及活性成分的性質(zhì)，但是所述組合物包括適用于口服給藥、直腸給藥、胃腸外給藥(包括皮下給藥、肌內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)給藥)、眼給藥(眼部給藥)、肺部給藥(鼻吸入或口腔吸入)或鼻內(nèi)給藥的組合物。它們可方便地以單位劑型形式存在或通過(guò)任何藥學(xué)領(lǐng)域總所周知的方法來(lái)制備。在實(shí)際使用中，可依照常規(guī)藥學(xué)調(diào)制技術(shù)將作為活性成分的式I化合物與藥用載體充分混合。載體可采用多種形式，視給藥所需制備形式例如口服給藥或胃腸外給藥(包括靜脈內(nèi)給藥)而定。任何常用藥學(xué)介質(zhì)都可用于制備口服劑型的組合物，例如所述介質(zhì)在口服液體制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)中例如為水、二醇類、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等，或在口服固體制劑(例如散劑、硬膠囊劑和軟膠囊劑、片劑)中例如為淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑，固體口服制劑比液體制劑更優(yōu)選。因?yàn)槠浔阌诮o藥，片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然采用固體藥用載體。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)含水技術(shù)或無(wú)水技術(shù)將片劑包衣。這樣的組合物和制劑應(yīng)包含至少0. 的活性化合物。當(dāng)然在這些組合物中的活性化合物的百分比可變化并合適地可在約2% -約60% /單位重量之間。此類治療上有用的組合物中的活性組合物的量為獲得有效劑量的量?；钚曰衔镞€可作為例如液體滴劑或噴霧劑鼻內(nèi)給藥。片劑、丸劑、膠囊劑等還可包含粘合劑如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊劑時(shí)，除了上述類型的材料外，其還可包含液體載體如脂肪油。在一些實(shí)例中，根據(jù)待給予的化合物或鹽的溶解性，將所述化合物或鹽配制成油溶液可以是有利的，所述油例如為一種或多種中鏈脂肪酸的甘油三酯、親脂溶劑如三乙酸甘油酯、親水溶劑(例如丙二醇)或者它們中的兩種或更多的混合物，還任選包括一種或多種離子或非離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、聚乙氧基化甘油三酯以及一種或多種中鏈脂肪酸的單甘油酯和/或二甘油酯。包含表面活性劑(特別是2種或更多表面活性劑)的溶液與水接觸時(shí)將形成乳劑或微乳劑。所述化合物還可配制在水溶性聚合物中，即通過(guò)例如熱融擠出和噴霧干燥的方法使所述化合物作為無(wú)定型相分散在其中， 這樣的聚合物包括乙酸羥丙基甲基纖維素(hydroxylpropylmethylcellulose acetate) (HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素(hydroxylpropylmethyl cellulose) (HPMCS)和聚乙烯吡咯烷酮，包括同聚物和共聚物。各種其他材料可作為包衣存在或修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑可用蟲膠、 糖或兩者共同包被。除了活性成分之外，糖漿劑或酏劑還可包含作為增甜劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑如櫻桃香精或桔子香精。式I化合物還可經(jīng)胃腸外給藥?？珊线m地在水中與一種表面活性劑或表面活性劑的混合物(所述表面活性劑如羥丙基纖維素、聚山梨酯80和中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸的單甘油酯和/或二甘油酯)混合，來(lái)制備這些活性化合物的溶液劑或混懸劑。還可在甘油、液體聚乙二醇及其在油類中的混合物中制備分散劑。在平常的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。適用于注射使用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液劑或分散劑和用于無(wú)菌注射溶液劑或分散劑臨時(shí)制備的無(wú)菌粉末。在所有情況中，所述形式必須是無(wú)菌的并且就存在容易注射性而言必須是流體。在制備和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的并且必須進(jìn)行保存以防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可為包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)的溶劑或分散劑、其合適的混合物及植物油。聯(lián)合治療式I化合物可與在式I化合物對(duì)其有用的疾病和病癥的治療和改善中也可用的其他藥物聯(lián)合使用。因此通過(guò)一定途徑或以常使用的量可將這樣的其他藥物與式I化合物同時(shí)或序貫給予。在治療患有2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖癥、代謝綜合征和伴隨這些疾病的并存病的患者時(shí)，通常給予多于一種的藥物。本發(fā)明的化合物通?？山o予已經(jīng)服用一種或多種用于這些病癥的其他藥物的患者。當(dāng)已接受一種或多種抗糖尿病化合物如二甲雙胍(metformin)、磺酰脲(sulfonylurea)和/或PPAR激動(dòng)劑治療的患者的血糖水平(glycemiclevel)不足以響應(yīng)治療時(shí)，往往將所述化合物給予上述患者。當(dāng)式I化合物與一種或多種其他藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選包含這樣的其他藥物和式 I化合物的單位劑型的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療還包括其中式I化合物和一種或多種其他藥物根據(jù)不同的重疊時(shí)間表給予的療法。還被考慮的是，當(dāng)與一種或多種其他活性成分聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其他活性成分可以按少于每一種單獨(dú)使用時(shí)的劑量使用。 因此，除了式I化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物包括那些包含一種或多種其他活性成分的化合物。可與式I化合物聯(lián)合給予，以及分別給予或在同一藥物組合物中的其他活性成分的實(shí)例包括但不限于(a) PPAR γ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑，同時(shí)包括格列酮類(glitazones)和非格列酮類(例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮 (englitazone)、MCC-555、羅格列酮(rosiglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512、LY-818 及在 W002/08188、W02004/020408 和 W02004/020409中公開(kāi)的化合物。(b)雙胍如二甲雙胍和苯乙雙胍；(c)GPR40 激動(dòng)劑；(d) 二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制劑如西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀 (saxagliptin)和維格列汀(vildagliptin)；(e)胰島素或胰島素模擬物；(f)磺酰脲如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glim印iride)、格列吡嗪 (glipizide)和相關(guān)物質(zhì)；(g) α葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖(acarbose))；(h)改善患者血脂譜的藥劑，如⑴HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、 羅蘇伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、ZD-4522和其他他汀類藥物)、( )膽汁酸螯合劑(消膽胺(cholestyramine)、考來(lái)替泊(colestipol)和與葡聚糖交聯(lián)的二烷氨基烷基衍生物)、(iii)煙酸受體激動(dòng)劑、煙醇、煙酸或其鹽、(iv) PPARa激動(dòng)劑如非諾貝酸(fenofibric acid)衍生物(吉非貝齊(gemfibrozil)、氯貝丁酯(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)和苯扎貝特(bezafibrate))、(ν)膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、(vi)酰基CoA 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如阿伐麥布、(vii) CETP抑制劑如托塞匹布和(viii)酚類抗氧劑如普羅布考(probucol)；(i)PPARa/y 二元激動(dòng)劑，如莫格列扎(muraglitazar),替格列扎 (tesaglitazar)，法格列扎(farglitazar)禾口 JT—501 ；(j)PPAR δ激動(dòng)劑如那些在W097/28149中公開(kāi)的；(k)減肥化合物如芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、酚妥拉明(phentiramine)、subitramine、奧利司他(orlistat)、神經(jīng)肽Y5抑制劑、Mc4r激動(dòng)劑、大麻素受體1 (CB-I)拮抗劑/逆激動(dòng)劑和β 3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(1)回腸膽汁酸載體蛋白抑制劑；(m)旨在用于炎癥病癥中的藥劑如阿司匹林、非類固醇消炎藥、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶(azulfidine)和環(huán)氧化酶2選擇性抑制劑；
(η)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-l;(p)GIP-l;(q) GLP-I類似物；如毒蜥激動(dòng)肽(exendins)，例如艾塞那肽 (exenatide(Byetta)),禾口(r)羥基膽固醇脫氫酶-I (HSD-I)抑制劑。上面組合包括本發(fā)明化合物與一種其他活性化合物而且與兩種或更多其他活性化合物的組合。非限制性實(shí)例包括式I化合物與兩種或更多選自以下的活性化合物的組合雙胍、磺酰脲、HMG-CoA還原酶抑制劑、其他PPAR激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、DP-IV抑制劑和減肥化合物。用于測(cè)量牛物活件的試騎用以下對(duì)PTP-IB-抑制活性的試驗(yàn)表明本申請(qǐng)的化合物的活性。磷酸酶試驗(yàn)方案材料EDTA-乙二胺四乙酸(Sigma)0皿!^力，-二甲基州力，-雙(巰基乙?；?-胼(由R. Singh和G.M. Whitesides 在J. Org. Chem. 56，第2332-2337頁(yè)，(1991)上公開(kāi)了其合成并可用DTT即二硫蘇糖醇、 Bistris即2，2_雙(羥甲基)-2，2，，2”_三乙醇胺(Sigma)、Triton X-IOO即聚乙二醇辛基苯基醚IO(Pierce)代替?？贵w兔抗-谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(H和L)片段(分子探針)酶人重組PTP-1B，包含氨基酸1-320，與GST酶(谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶)或FLAG 肽融合，通過(guò)親和色譜法純化(Huyer等，1997，J. Biol. Chem.，272，843-852)。野生型包含活性位點(diǎn)半胱氨酸015)，而突變體包含活性位點(diǎn)絲氨酸015)。氚標(biāo)記肽出z-NEJJ-CONH2,分子量808，經(jīng)驗(yàn)式，C32H32T2O12P2F4母液(IOX)試驗(yàn)緩沖液 500mM Bistris(Sigma)，pH 6. 2，分子量=209. 220mM EDTA (GIBC0/BRL)儲(chǔ)存在4°C。每天現(xiàn)制檢測(cè)緩沖液(IX)50mM Bistris(室溫)2mM EDTA5mM DMH (分子量=208)酶的稀釋緩沖液(放置于冰上)50mM Bistris2mM EDTA5mM DMH20%甘油(Sigma)0. 01% Triton X-IOO(Pierce)
抗體的稀釋緩沖液(放置于冰上)50mM Bistris2mM EDTAIC^結(jié)合試驗(yàn)方案如下在96孔板中篩選可能抑制放射性配基與特定磷酸酶結(jié)合的化合物(配體)在25°C下按以下時(shí)間先后順序向每一個(gè)孔中添加下列溶液1. 110 μ 1試驗(yàn)緩沖液。2. 25°C下 10 μ 1 在試驗(yàn)緩沖液(IX)中的 50ηΜ 氚標(biāo)記 ^N_EJJ-C0NH2。3. 25°C下雙份10 μ 1在DMSO中系列稀釋(最終DMS0，約5% ν/ν)的10個(gè)不同濃度的測(cè)試化合物。4. 10 μ 1在酶稀釋緩沖液中的3. 75 μ g/ml純化人重組GST-PTP-1B。5.搖動(dòng)該板2分鐘。6. 25 °C下10 μ 1稀釋在抗體稀釋緩沖液中的0. 3 μ g/ μ 1兔抗-谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(抗-GST)IgG(分子探針)。7.搖動(dòng)該板2分鐘。8. 25°C下 50 μ 1 的蛋白 A-PVT SPA 珠(Amersham)。9.搖動(dòng)該板5分鐘。在Microbeta 96孔板計(jì)數(shù)器上定量結(jié)合信號(hào)。10.非特異性信號(hào)被定義為無(wú)抗-GST抗體下的酶-配體結(jié)合。11. 100%結(jié)合活性被定義為無(wú)測(cè)試配體而有抗-GST抗體存在、并減去非特異性結(jié)合的酶-配體結(jié)合。12.相應(yīng)地計(jì)算抑制百分率。13. IC50值通過(guò)用4-參數(shù)/多位點(diǎn)公式(由P. J. Huber (1981)在“Robust Statistics", New York, Wiley中描述)的非線性回歸擬合取近似值，以nM單位報(bào)道。14. 10 μ M下具有大于90%抑制作用的測(cè)試配體(化合物)定義為具有活性。酶試驗(yàn)PTP-IB
0155]試驗(yàn)緩沖液50mM Bis-Tris (pH = 6. 3)
0156]2mM EDTA
0157]5mM N，N，- 二甲基-N，N，-雙(巰基乙酰基)_ 胼(DMH)
0158]底物儲(chǔ)存在-20°C的IOmM熒光素二磷酸酯(FDP)(還
0159]可用 IOmM DiFMUP)
0160]酶稀釋緩沖液50mM Bis-Tris (pH = 6. 3)
0161]2mM EDTA
0162]5mM DMH
0163]20% (ν/ν)甘油
0164]0. 01% Triton X-100 室溫下在96孔板中進(jìn)行試驗(yàn)。170 μ 1反應(yīng)混合物包含50mMBis-Tris (pH = 6. 3)、 2mM EDTA、5mM N,N' - 二甲基_N，N，-雙(巰基乙?；?_胼(DMH)和10 μ M熒光素二磷酸酯(FDP)或6，8- 二氟-4-甲基-7-羥基香豆素磷酸酯(DiFMUP)。將10 μ 1溶解在DMSO中的10個(gè)濃度(連續(xù)稀釋)的測(cè)試化合物(抑制劑)或作為對(duì)照的單獨(dú)的DMSO加至每一個(gè)孔中，混合板2分鐘。通過(guò)加入20 μ 1稀釋的PTP-IB (在50mM Bis/Tris (pH = 6. 3)、2mM EDTA、5mM DMH、20%甘油和 0. 01 % Triton X-100 中，50nM用于 FDP，0. 5nM用于DiFMUP)起始反應(yīng)。使用Spectromax Gemini熒光板分析儀(分子探針)，連續(xù)15-30分鐘通過(guò)監(jiān)測(cè)熒光產(chǎn)物熒光素一磷酸酯(FMP)或6，8_ 二氟-4-甲基-7-羥基-4-香豆素(DiFMU)的產(chǎn)生跟蹤磷酸酶活性，對(duì)FDP為440nm激發(fā)和530nm發(fā)射(在525nm截止濾光片)，對(duì)DiFMUP為 360nm激發(fā)和450nm發(fā)射(在435nm截止濾光片)。所有試驗(yàn)至少進(jìn)行兩次。FMP或DiFMU 初始形成率對(duì)抑制劑的濃度作圖，將數(shù)據(jù)擬合到4-參數(shù)公式，擬合的拐點(diǎn)即為IC5(I?？赡嫘栽囼?yàn)如PTPlB酶試驗(yàn)一樣的試劑。如上所述在96孔板中用IOuM FDP和5nM PTPlB (最終濃度)測(cè)定化合物的IC5tlt5跟蹤10分鐘磷酸酶活性。通過(guò)轉(zhuǎn)移5ul FDP反應(yīng)混合物到另一個(gè)96孔板的含IOuM DiFMUP的195ul試驗(yàn)緩沖液中獲得40倍稀釋的反應(yīng)混合物。跟蹤30分鐘DiFMU的產(chǎn)生。FDP反應(yīng)和DiFMUP反應(yīng)數(shù)據(jù)均擬合到4-參數(shù)公式，對(duì)于FDP反應(yīng)和DiFMUP反應(yīng)擬合的拐點(diǎn)即為IC5(1。如果從FDP到稀釋到DiFMUP緩沖液中IC5tl變化> 20倍，則化合物是可逆的。大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)大鼠中的口服藥物動(dòng)力學(xué)步驟依照加拿大動(dòng)物保護(hù)協(xié)會(huì)的指南(Guidelines of the CanadianCouncil on Animal Care)關(guān)養(yǎng)、飼喂和看護(hù)動(dòng)物。在每一次口服血液水平研究前過(guò)夜禁食雄性Sprague Dawley大鼠(325_375g)。將大鼠一次一只放置在限制器中，關(guān)牢箱子。通過(guò)從尾尖切一小片(Imm或更小) 獲得零血液樣品。接著用有力但是輕柔的動(dòng)作從頂端到底端一劃(stroke)尾部以擠出血液。將約ImL血液收集到肝素化真空抽血管中。如要求的以10mL/kg的標(biāo)準(zhǔn)給藥體積制備化合物，并通過(guò)16規(guī)、3”管飼針 (gavaging needle)經(jīng)口給予至胃中。除了無(wú)需再切尾部外，以和零點(diǎn)處取血相同的方式取之后的血液。用一片紗布清潔尾部，并如上所述擠/劃血液至適當(dāng)標(biāo)記的管中。取樣結(jié)束后，立即離心、分離血液，放至清楚標(biāo)記的小瓶中，并在分析前儲(chǔ)存在冰箱中?？诜o藥后測(cè)定大鼠血液水平的典型時(shí)間點(diǎn)為0、15min、30min、lh、2h、4h、6h在4hr時(shí)間點(diǎn)取血后，向大鼠提供任意取食的食物。在研究中一直提供水。賦形劑下面賦形劑可用于口服大鼠血液水平測(cè)定中PEG 200/300/400 限制到 2mL/kg甲基纖維素(Methocel)O. 5% -1. 0% :10mL/kgTween 80 :10mL/kg用于口服血液水平的化合物可為混懸液形式。為更好的溶解，溶液可放置在超聲波儀中約5分鐘。
為了分析，用等體積的乙腈稀釋等分試樣并離心以去除蛋白沉淀。將上清液直接注入帶有UV檢測(cè)的C-18HPLC柱中。定量通過(guò)與加入已知量藥物的清潔血樣進(jìn)行比較來(lái)完成。通過(guò)比較曲線(AUC)下的面積(靜脈注射與口服比較)來(lái)評(píng)估生物利用率(F)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中HET選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、 三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻二唑基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(a)被1-3個(gè)鹵素任選取代以及被1個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的Cu烷基-OH 和-CN, (b)-C( = 0)H，(c)被 1-3 個(gè)鹵素任選取代的 _C( = 0)。烷基，(d)-CN, (e)-HC = NOH, (f)-(CH3) C = NOH, (g)被 1-3 個(gè)鹵素任選取代的-HC = NOCV3 烷基被 1-3 個(gè)鹵素任選取代的-(CH3)C = NOCh烷基，(h)被1-3個(gè)鹵素任選取代的_C( = 0)00^烷基，(i)-C( = 0)NHR6，(j)-CH = CH-苯基，其中-CH = CH-被1_2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè)F任選取代的CV2烷基，(k) -CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-被1_4 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè)F任選取代的CV2烷基，和(I)-CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代鹵素和被1-3個(gè) F任選取代的C"烷基，其中所有出現(xiàn)的苯基被1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基任選取代(i) 鹵素，( )被1-3個(gè)鹵素任選取代的_C( = 0)0(V3烷基，(iii)-C( = 0)0H, (iv)被1-3個(gè)鹵素任選取代的Cu烷基，和(ν)被1-3個(gè)鹵素任選取代的-OCh烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(a)被一個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的C"烷基-OH、鹵素和-CN，(b)-C( = 0) H, (c) -C ( = 0) CH3, (d) -CN, (e) -HC = NOH, (f) - (CH3) C = NOCH3, (g) -C ( = 0) NHR6，(h) -CH =CH-苯基，和(i)-CH2CH2-苯基，其中所有出現(xiàn)的苯基被1-2個(gè)鹵素任選取代以及被一個(gè)取代基-C( = 0) OH任選取代。
5.權(quán)利要求1的式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自CH和 N ；R1選自(a)被一個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的C"烷基-OH、鹵素和-CN，(b)-C( = 0) H, (c) -C ( = 0) CH3, (d) -CN, (e) -HC = NOH, (f) - (CH3) C = NOCH3, (g) -C ( = 0) NHR6，(h) -CH =CH-苯基，和(i)-CH2CH2-苯基，其中所有出現(xiàn)的苯基被1-2個(gè)鹵素任選取代以及被一個(gè)取代基-C ( = 0) OH任選取代，R6選自H、CH3、苯基和-CH2-苯基，其中兩次出現(xiàn)的苯基被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基選任取代(i)鹵素，(ii)_CH3，(iii)-CF3, (iv)_0CH3* (V)-OCF3;R2、R4和R5為H;而R3是Br，其在-CF2PO(OR5)2基團(tuán)的鄰位連接到圖1的稠合芳環(huán)上。
6.權(quán)利要求1的式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
7.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自以下化合物
8.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療2型糖尿病的藥物中的用途。
10.在需要治療的患者中治療2型糖尿病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.在需要治療的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含(1)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；(2)—種或多種選自以下的化合物(a)PPAR γ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑；(b)雙胍；(c)GPR40激動(dòng)劑；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(e)胰島素或胰島素模擬物；(f)磺酰脲；(g)α葡萄糖苷酶抑制劑；(h)改善患者血脂譜的藥劑，所述藥劑選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑，(ii)膽汁酸螯合劑，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)PPARa激動(dòng)劑，(ν)膽固醇吸收抑制劑，(h)酰基CoA 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，(i) CETP抑制劑和(j)酚類抗氧劑；(i)PPARa/y二元激動(dòng)劑，(j) PPAR δ激動(dòng)劑，(k)減肥化合物，(1)回腸膽汁酸載體蛋白抑制劑；(m)抗炎癥藥；(η)胰高血糖素受體拮抗劑；(o)GLP-l ；(P)GIP-I ；(q) GLP-I類似物；和(r) HSD-I抑制劑；以及(3)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明包括下式所代表化合物的新類別，其為PTP-1B酶的抑制劑。本發(fā)明還包括包含如上所示(式I)化合物的藥物組合物和治療或預(yù)防PTP-1B介導(dǎo)的疾病，包括糖尿病的方法。
文檔編號(hào)C07F9/38GK102317296SQ200880010110
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日
發(fā)明者C·K·劉, C·拜利, C·迪夫雷斯內(nèi), J·科盧奇, M·-C·威爾遜, M·貝利, 韓永新 申請(qǐng)人:默克弗羅斯特加拿大有限公司