專(zhuān)利名稱(chēng)：抑制膽堿酯酶的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有膽堿酯酶抑制活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用上述化合物的方法以及所述化合物的藥物組合物。
在一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種根據(jù)式I或者式II所示的化合物

或者
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q選自表1中所示的結(jié)構(gòu)式；R1選自氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，以及被取代的異烷基或者R1是空鍵；R3，R4以及R5分別各自獨(dú)立的選自未被取代的烷基以及氫。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式I所示的化合物。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式II所示的化合物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式I或者式II所示的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R3，R4以及R5中的至少兩個(gè)是未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R3，R4以及R5均是未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種如上所述的化合物，其中未被取代的烷基是甲基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R1是空鍵。在一種實(shí)施方式中，R1選自氫，被取代的以及未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，R1選自氫以及未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，R1選自甲基，氫，乙基，丁基，異丙基，丙基，以及叔丁基。在另外一種實(shí)施方式中，R1是氫。在另外一種實(shí)施方式中，R1是未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，R1是支鏈烷基。在一種實(shí)施方式中，R1是直鏈烷基。在另外一種實(shí)施方式中，R1選自異丙基以及叔丁基。在一種實(shí)施方式中，R1選自甲基，乙基，丙基，以及丁基。在一種實(shí)施方式中，R1是甲基。在一種實(shí)施方式中，R1是氫或者甲基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q選自P，S，R，Z，Y，SS，JJJ，YY，EEE，UU，AA，F(xiàn)FF，CCC，U，T，X，V，P，Q’，U，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在另外一種實(shí)施方式中，Q選自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在一種實(shí)施方式中，Q不是R，NNN，QQQ，2L，2M，以及2PP。在另外一種實(shí)施方式中，Q不是EE。在另外一種實(shí)施方式中，Q不是一種安非他命化合物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，所述的化合物選自化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，以及31。在另外一種實(shí)施方式中，所述的化合物選自化合物X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括本發(fā)明所述的化合物或者該化合物的藥物可接受性鹽。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括本發(fā)明所述的化合物或者該化合物的藥物可接受性鹽以及一種賦形劑。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種對(duì)個(gè)體進(jìn)行治療的方法，其中所述的個(gè)體患有與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述化合物的手段來(lái)治療，其中所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物在制備用于在個(gè)體中對(duì)與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種對(duì)個(gè)體進(jìn)行治療的方法，其中所述的個(gè)體患有與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)治療，其中所述的病癥選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物在制備用于在個(gè)體中對(duì)與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中，所述的病癥選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥。在一種實(shí)施方式中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由下列疾病所組成的組中帕金森病，記憶力損傷以及認(rèn)知功能損傷。在另外一種實(shí)施方式中，所述的記憶力損傷是發(fā)生在與選自下述疾病的病癥相關(guān)的人中阿爾茨海默氏癥，與年齡相關(guān)的記憶缺失，記憶力鞏固方面的損傷，短期記憶方面的損傷，輕度認(rèn)知功能損傷以及多發(fā)性硬化癥。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種增加個(gè)體的乙酰膽堿的方法，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加乙酰膽堿。本發(fā)明包括一種藥物制劑的制造方法，所述的藥物制劑能夠增加個(gè)體的乙酰膽堿，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加乙酰膽堿。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的膽堿能缺失的方法，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體中的膽堿能缺失。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物在制備用于治療個(gè)體的膽堿能缺失的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體中的膽堿能缺失。在一種實(shí)施方式中，所述的膽堿能缺失是阿爾茨海默氏癥。在另外一種實(shí)施方式中，所述的膽堿能缺失是阿爾茨海默氏癥。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的記憶力損傷的方法，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的記憶力損傷。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物用于制造藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于治療個(gè)體的記憶力損傷，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的記憶力損傷。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所包括的個(gè)體的記憶力損傷選自記憶鞏固方面的損傷，長(zhǎng)期記憶方面的損傷以及短期記憶方面的損傷。在另外一種實(shí)施方式中，所述的記憶力損傷與選自下述疾病的病癥相關(guān)阿爾茨海默氏癥，與年齡相關(guān)的記憶缺失，輕度認(rèn)知功能損傷以及多發(fā)性硬化癥。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥的方法，所述的方法通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的病癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，帕金森病，記憶力損傷，以及認(rèn)知功能損傷。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物用于制造藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，其中所述的病癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，帕金森病，記憶力損傷，以及認(rèn)知功能損傷。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥的方法，所述的方法通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的病癥選自青光眼，腫瘤病癥，胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，睡眠障礙，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，心血管病癥，例如，高血壓，細(xì)菌感染，美尼爾綜合癥，病毒感染，過(guò)敏癥，以及痙攣狀態(tài)。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物用于制造藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，其中所述的病癥選自青光眼，腫瘤病癥，胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，睡眠障礙，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，心血管病癥，例如，高血壓，細(xì)菌感染，美尼爾綜合癥，病毒感染，過(guò)敏癥，以及痙攣狀態(tài)。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥的方法，所述的方法通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的病癥選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，以及煙草依賴(lài)。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物用于制造藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，其中所述的病癥選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，以及煙草依賴(lài)。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥的方法，所述的方法通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成，其中所述的病癥是抗膽堿能藥物過(guò)量。本發(fā)明包括本發(fā)明所述化合物用于制造藥物制劑的用途，其中所述的藥物制劑用于治療與個(gè)體的乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，其中所述的病癥是抗膽堿能藥物過(guò)量。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括上文中所討論的方法，其中所述的個(gè)體是人類(lèi)。
本發(fā)明所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶的活性并且通過(guò)水解作用釋放一種藥理學(xué)活性試劑或者藥理學(xué)活性試劑中的一種組分。在一種實(shí)施方式中所述的藥理學(xué)活性試劑是Q-H。在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑是Q-H的鹽。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的藥理學(xué)活性試劑是一種凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)活性化合物，例如是一種B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，例如那些被證實(shí)可以用于治療帕金森病的化合物，例如，一種去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如那些被證實(shí)可以用于治療注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)或者沮喪的化合物，例如，托莫西汀(atomoxetine)，去甲丙咪嗪(desipramine)，去甲替林(nortriptyline)，普羅替林(protriptyline)，以及阿莫沙平(amoxapine)；一種選擇性復(fù)合胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如那些被證實(shí)可以用于治療沮喪、強(qiáng)迫癥、或者焦慮癥的化合物，例如，氟伏沙明(fluvoxamine)，以及帕羅西汀(paroxetine)；以及一種去甲腎上腺素/復(fù)合胺雙重再吸收抑制劑，例如那些被證實(shí)可以用于治療沮喪、壓力性尿失禁或者慢性疼痛的化合物，例如，度洛西汀(duloxetine)。
在一種其他的實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種治療個(gè)體的病癥的方法，所述的方法通過(guò)向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)完成。例如，所述的病癥是一種神經(jīng)學(xué)病癥。
例如，所述的病癥是個(gè)體的記憶力損傷，沮喪，帕金森病，癡呆癥，注意缺損多動(dòng)障礙，強(qiáng)迫癥(OCD)，焦慮癥，壓力性尿失禁，慢性疼痛，或者嗜眠發(fā)作。
混合有利瓦斯的明或者毒扁豆堿以及特定類(lèi)別的藥物的化合物能夠?yàn)榛颊咛峁└郊拥幕蛘邊f(xié)同的治療效應(yīng)。
不希望受到理論的限制，本發(fā)明所述的化合物被認(rèn)為能夠抑制所述膽堿酯酶的活性并且因此能夠有效的治療各種病癥，例如神經(jīng)學(xué)病癥，例如，通過(guò)治療膽堿能缺失以及增加神經(jīng)元之間的傳遞的方式，通過(guò)增加突觸間隙中的胺的量的方式，通過(guò)向突觸間隙遞送胺的方式或者通過(guò)增加向所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中進(jìn)行藥理學(xué)活性胺的遞送的方式進(jìn)行治療。可以使用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的其他病癥包括，但不局限于，心臟血管病癥或者各種細(xì)菌感染。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括，例如，在不對(duì)藥理學(xué)活性試劑進(jìn)行重要結(jié)構(gòu)的改變的前提下，向突觸遞送所述的藥理學(xué)活性試劑，其中所述的藥理學(xué)活性試劑是例如神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑，這種傳遞產(chǎn)生了本來(lái)可能缺乏或者減少的神經(jīng)傳遞，從而，治療與神經(jīng)傳遞素的不平衡相關(guān)的疾病或者病癥。本發(fā)明所述的方法能夠增加所述的藥理學(xué)活性試劑的量，其中所述的藥理學(xué)活性試劑是例如神經(jīng)傳遞素，從而對(duì)與神經(jīng)傳遞素的缺失相關(guān)的疾病或者病癥進(jìn)行了補(bǔ)償。
因此，本發(fā)明所述的化合物可以被用于疾病或者其他病癥的治療之中，其中所述的疾病或者其他病癥與藥理學(xué)活性試劑相關(guān)，從而中斷、逆轉(zhuǎn)或者減少所述疾病或者其他病癥的惡化，或者促進(jìn)能夠被藥理學(xué)活性試劑治療的生理學(xué)過(guò)程，所述的藥理學(xué)活性試劑是例如能夠?qū)εc突觸傳遞相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥理學(xué)活性試劑。



附圖1描述的是本發(fā)明所述的化合物的乙酰膽堿酯酶抑制的機(jī)制。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明所述的特征以及其他細(xì)節(jié)，或者構(gòu)成本發(fā)明中的步驟，或者作為本發(fā)明某些部分的組合，將在此被進(jìn)行更加詳細(xì)的描述并且在權(quán)利要求中被列出?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明所述的具體實(shí)施方式
是以闡述的方式被表示出來(lái)而不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明中所述的原理性的特征可以被用于各種不同的技術(shù)方案中，這并不背離本發(fā)明所述的范圍。
在一個(gè)方面，本發(fā)明包括一種根據(jù)式I或者式II所示的化合物

或者
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q選自表1中所示的結(jié)構(gòu)式；R1選自氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，以及被取代的異烷基或者R1是空鍵；R3，R4以及R5分別各自獨(dú)立的選自未被取代的烷基以及氫。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式I所示的化合物。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式II所示的化合物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種根據(jù)式I或者式II所示的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R3，R4以及R5中的至少兩個(gè)是未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R3，R4以及R5均是未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種如上所述的化合物，其中未被取代的烷基是甲基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中R1是空鍵。在一種實(shí)施方式中，R1選自氫，被取代的以及未被取代的烷基。在另外一種實(shí)施方式中，R1選自氫以及未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，R1選自甲基，氫，乙基，丁基，異丙基，丙基，以及叔丁基。在另外一種實(shí)施方式中，R1是氫。在另外一種實(shí)施方式中，R1是未被取代的烷基。在一種實(shí)施方式中，R1是支鏈烷基。在一種實(shí)施方式中，R1是直鏈烷基。在另外一種實(shí)施方式中，R1選自異丙基以及叔丁基。在一種實(shí)施方式中，R1選自甲基，乙基，丙基，以及丁基。在一種實(shí)施方式中，R1是甲基。在一種實(shí)施方式中，R1是氫或者甲基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q選自P，S，R，Z，Y，SS，JJJ，YY，EEE，UU，AA，F(xiàn)FF，CCC，U，T，X，V，P，Q’，U，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。在另外一種實(shí)施方式中，Q選自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q由下述結(jié)構(gòu)式來(lái)表示V，Y，AA，DD，F(xiàn)F，HH，II，JJ，OO，PP，VV，WW，XX，ZZ，AAA，BBB，F(xiàn)FF，HHH，III，JJJ，KKK，LLL，MMM，AAAA，CCCC，EEEE，F(xiàn)FFF，HHHH，MMMM，QQQQ，UUUU，WWWW，XXXX，ZZZZ，AAAAA，CCCCC，DDDDD，MMMMM，PPPPP，QQQQQ，RRRRR，VVVVV，WWWWW，XXXXX，YYYYY，2D，2E，2G，2H，2I，2J，2K，2M，2n，2O，2P，2Q，2R，2T，2V，2W，2X，2Y，2CC，2DD，2OO，2PP，2RR，2TT，2UU，2VV，2XX，2YY，2AAA，2CCC，2HHH，2SSS，2TTT，2ZZZ，2UUU，2AAAA，2GGGG，2HHHH，2IIII，2MMMM，2NNNN，2OOOO，2PPPP，2QQQQ，2RRRR，2TTTT，2UUUU，2VVVV，2AAAAA，2BBBBB，2DDDDD，2EEEEE，2FFFFF，2GGGGG，2HHHHH，2IIIII，2JJJJJ，2NNNNN，2OOOOO，2QQQQQ，2RRRRR，2TTTTT，2WWWWW，2XXXXX，2ZZZZZ，3A，3B，3E，3F，3H，3I，3M，3N，3O，3P，3S，3T，3U，3V，3X，3AA，3BB，3DD，3EE，3FF，3GG，3HH，3II，3JJ，3LL，3MM，3OO，3PP，3SS，3TT，3UU，3VV，3WW，3XX，3YY，3ZZ，3AAA，以及3CCC。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q由下述結(jié)構(gòu)式來(lái)表示S，X，AA，CC，EE，II，KK，LL，MM，NN，OO，PP，QQ，RR，SS，TT，UU，YY，CCC，DDD，EEE，GGG，SSS，TTT，UUU，VVV，WWW，XXX，YYY，ZZZ，BBBB，DDDD，GGGG，JJJJ，IIII，KKKK，LLLL，NNNN，OOOO，PPPP，RRRR，SSSS，TTTT，VVVV，YYYY，BBBBB，EEEEE，F(xiàn)FFFF，GGGGG，HHHHH，IIIII，JJJJJ，KKKKK，LLLLL，NNNNN，OOOOO，SSSSS，TTTTT，UUUUU，ZZZZZ，2A，2B，2C，2F，2L，2R，2S，2U，2W，2X，2Z，2AA，2BB，2CC，2DD，2EE，2FF，2GG，2HH，2II，2JJ，2KK，2LL，2MM，2NN，2QQ，2SS，2WW，2YY，2ZZ，2AAA，2BBB，2DDD，2EEE，2FFF，2GGG，2HHH，2III，2JJJ，2KKK，2LLL，2MMM，2NNN，2OOO，2PPP，2QQQ，2RRR，2VVV，2WWW，2XXX，2YYY，2AAAA，2BBBB，2CCCC，2DDDD，2EEEE，2FFFF，2IIII，2JJJJ，2KKKK，2LLLL，2NNNN，2PPPP，2SSSS，2VVVV，2WWWW，2XXXX，2YYYY，2ZZZZ，2AAAAA，2CCCCC，2KKKKK，2LLLLL，2MMMMM，2PPPPP，2UUUUU，2VVVVV，2YYYYY，3A，3C，3D，3G，3J，3K，3L，3M，3Q，3W，3Y，3Z，3BB，3CC，3KK，3NN，3PP，3QQ，3RR，3SS，3YY，3BBB，以及3XXX。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q由下列結(jié)構(gòu)式來(lái)表示P，Q’，R，T，Z，U，BB，以及OOO。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，其中Q由結(jié)構(gòu)式GG來(lái)表示。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種化合物，所述的化合物選自化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，以及31。在另外一種實(shí)施方式中，所述的化合物選自化合物X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括本發(fā)明所述的化合物或者該化合物的藥物可接受性鹽。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括本發(fā)明所述的化合物或者該化合物的藥物可接受性鹽以及一種賦形劑。賦形劑是一種非活性物質(zhì)，用來(lái)作為本發(fā)明所述的化合物的活性成分的載體。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物不容易被施用并且不容易被人類(lèi)機(jī)體所吸收，因此，將其與賦形劑組合一同進(jìn)行施用。
本發(fā)明所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶的活性并且通過(guò)水解作用釋放一種藥理學(xué)活性試劑或者藥理學(xué)活性試劑中的一種組分。在一種實(shí)施方式中所述的藥理學(xué)活性試劑或者所述的藥理學(xué)活性試劑中的一種組分是Q-H。在下面的表1中列出了Q的結(jié)構(gòu)式。在下述表1中的Q的結(jié)構(gòu)式中，所述的結(jié)構(gòu)

表示的是所述的結(jié)構(gòu)Q與式I以及式II發(fā)生連接的點(diǎn)。當(dāng)所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代時(shí)，所述的藥理學(xué)活性試劑或者所述的藥理學(xué)活性試劑中的一種組分是Q-H。
表1























特別的，本發(fā)明所述的化合物通過(guò)與一種天然化合物(例如，乙酰膽堿(ACh)或者丁酰膽堿(BuCh))進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)來(lái)抑制膽堿酯酶，其中所述的天然化合物結(jié)合于所述的膽堿酯酶之上。
當(dāng)所述的膽堿酯酶被阻止進(jìn)行諸如神經(jīng)傳遞素乙酰膽堿這樣的天然化合物的滅活時(shí)，所述的膽堿酯酶在一定程度上被抑制，在不存在所述化合物的情況下，膽堿酯酶應(yīng)當(dāng)作用于所述的神經(jīng)傳遞素。如附圖1中所示，所述的化合物與所述的膽堿酯酶發(fā)生結(jié)合從而生成一種氨基甲酸酯酶。所述的氨基甲酸酯酶的水解明顯慢于例如一種乙?；傅乃猓渲兴龅囊阴；甘怯伤膬?nèi)源性底物乙酰膽堿的水解作用形成的。當(dāng)所述的氨基甲酸酯酶發(fā)生水解時(shí)，本發(fā)明所述的化合物對(duì)于所述的膽堿酯酶的抑制終止了。通過(guò)所述氨基甲酸酯酶的水解反應(yīng)，一種被釋放的化合物，例如一種胺，例如Q-H，成為一種藥理學(xué)活性試劑中的至少一種組分。在一種實(shí)施方式中，Q-H是一種鹽。
本發(fā)明所述化合物的水解，可以是通過(guò)酶(例如，膽堿酯酶)進(jìn)行的水解，或者是不通過(guò)酶進(jìn)行的水解，例如是通過(guò)酸(例如，胃酸)進(jìn)行的水解，從而釋放出藥理學(xué)活性試劑中的至少一種組分。
這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“通過(guò)與酶反應(yīng)而發(fā)生的水解”指的是一個(gè)兩步反應(yīng)本發(fā)明所述的化合物與一種酶生成一種氨基甲酸酯酶，以及所述的氨基甲酸酯酶通過(guò)與水反應(yīng)而發(fā)生的分解反應(yīng)。
同樣的，這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“通過(guò)與膽堿酯酶反應(yīng)而發(fā)生的水解”指的是一個(gè)兩步反應(yīng)本發(fā)明所述的化合物與所述的膽堿酯酶生成一種氨基甲酸酯酶，以及所述的氨基甲酸酯酶通過(guò)與水反應(yīng)而發(fā)生的分解反應(yīng)。
被本發(fā)明所述的化合物所抑制的膽堿酯酶可以是，例如，選自由乙酰膽堿酯酶(AChE)或者丁酰膽堿酯酶(BuChE)組成的組中的至少一種。本發(fā)明所述的化合物能夠單獨(dú)的抑制乙酰膽堿酯酶，單獨(dú)的抑制丁酰膽堿酯酶，或者能夠以相似的程度或者不同的程度同時(shí)對(duì)乙酰膽堿酯酶以及丁酰膽堿酯酶進(jìn)行抑制。
乙酰膽堿酯酶位于可興奮的膜上并且對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行滅活。所述的可興奮的膜可以是一種突觸前神經(jīng)元或者突觸后神經(jīng)元。乙酰膽堿酯酶也被稱(chēng)為特異性膽堿酯酶。丁酰膽堿酯酶位于可興奮的膜以及非神經(jīng)元組織例如血細(xì)胞中。丁酰膽堿酯酶也被稱(chēng)為擬膽堿酯酶或者非特異性膽堿酯酶。乙酰膽堿酯酶以及丁酰膽堿酯酶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(大腦以及脊髓)、外周神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)(副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng))中的膽堿能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑。
通過(guò)本發(fā)明所述化合物的氨基甲酸鍵的水解，一種被釋放出的化合物，例如包括胺Q(chēng)-H的化合物，成為一種藥理學(xué)活性試劑中的至少一種組分。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“成為一種藥理學(xué)活性試劑中的至少一種組分”指的是一種化合物的釋放，其中所述的化合物例如是一種含有胺的化合物Q-H，這種釋放是所述的氨基甲酸酯酶的水解的結(jié)果。由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而釋放出的所述化合物Q-H是一種藥理學(xué)活性試劑的至少一部分。在一種實(shí)施方式中，由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而釋放出的所述化合物是一種前體藥物。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“前體藥物”指的是一種被施用的化合物，所述的化合物并不是治療方案中所期望的實(shí)際藥物，其可以通過(guò)代謝過(guò)程被轉(zhuǎn)化成在所述的治療中期望的實(shí)際藥物。之后，可以對(duì)所述的前體藥物進(jìn)行修飾，從而釋放出一種藥理學(xué)活性試劑。在另外一種實(shí)施方式中，由所述的氨基甲酸酯酶的水解作用而釋放出的所述化合物Q-H本身就是所述的藥理學(xué)活性試劑。因此，本發(fā)明所述的化合物具有雙重角色作為膽堿酯酶的抑制劑，以及作為藥理學(xué)活性試劑Q-H的遞送媒介。
能夠釋放出藥理學(xué)活性試劑Q-H的本發(fā)明所述化合物的水解反應(yīng)由下述詳細(xì)描述的方案所表示
這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)活性試劑”指的是一種化合物，QH，所述的化合物能夠通過(guò)改變?cè)谏飳W(xué)過(guò)程中直接或者間接涉及到的分子(例如，神經(jīng)傳遞素，肽，蛋白)的活性、定位和/或表達(dá)來(lái)影響所述的生物學(xué)過(guò)程。例如，所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，是一種凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)活性化合物，或者是一種用于進(jìn)行心臟血管治療的化合物，或者是一種抗菌化合物。
例如，所述的凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)活性化合物是一種已知的、或者被認(rèn)為能夠有效的用于治療下述疾病的化合物阿爾茨海默氏癥，帕金森病，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，沮喪，強(qiáng)迫癥(OCD)，焦慮癥，壓力性尿失禁，慢性疼痛，或者嗜眠發(fā)作。
例如，本發(fā)明所述的凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)活性化合物是一種B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，例如，反苯環(huán)丙胺；一種去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如托莫西汀，去甲丙咪嗪，去甲替林，普羅替林，以及阿莫沙平；一種選擇性復(fù)合胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如那些被證實(shí)可以用于治療沮喪、強(qiáng)迫癥、或者焦慮癥的化合物，例如，氟伏沙明，以及帕羅西??；以及一種去甲腎上腺素/復(fù)合胺雙重再吸收抑制劑，例如，度洛西汀。
除此之外，根據(jù)本發(fā)明可以被使用的藥理學(xué)活性試劑例如是，但不局限于，倍他司汀(betahistine)，氨氯地平(amlodipine)，金剛乙胺(rimantadine)，脫羧氯雷他定(desloratadine)，美金胺(memantine)，普瑞巴林(pregabalin)，巴氯芬(baclofen)，金剛胺(amantadine)，或者環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)。這些試劑可以被用來(lái)治療或者預(yù)防美尼爾綜合癥，高血壓，病毒感染，過(guò)敏癥，阿爾茨海默氏癥，神經(jīng)性疼痛，痙攣狀態(tài)，帕金森病，或者細(xì)菌感染。
所述的藥理學(xué)活性試劑，Q-H，可以是一種前體藥物或者前體物質(zhì)，其代謝為一種化合物，所述的化合物含有藥理學(xué)活性試劑中的伯胺或者仲胺。
所述的藥理學(xué)活性試劑優(yōu)選的以一種能夠產(chǎn)生目標(biāo)效應(yīng)的方式對(duì)生物學(xué)過(guò)程進(jìn)行改變，所述的能夠產(chǎn)生目標(biāo)效應(yīng)的方式是例如，改善生物學(xué)過(guò)程，緩解損傷或者疾病的癥狀，或者減慢和/或逆轉(zhuǎn)疾病的惡化。例如，通過(guò)本發(fā)明所述化合物的水解作用，所述被釋放出的胺能夠成為藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，它能夠通過(guò)減少或者終止所述神經(jīng)傳遞素的分解、通過(guò)參與能夠引發(fā)額外的神經(jīng)傳遞素的釋放的細(xì)胞事件、通過(guò)抑制所述神經(jīng)傳遞素的再吸收、和/或通過(guò)增加所述神經(jīng)傳遞素的合成來(lái)增加突觸中的神經(jīng)傳遞素的量。
所述的藥理學(xué)活性試劑能夠，例如，導(dǎo)致所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的突觸的乙酰膽堿的增加，這種增加可以補(bǔ)償例如在阿爾茨海默氏癥患者中的膽堿能的缺失，從而促進(jìn)神經(jīng)元的傳遞并且最終緩解或者改善所述的阿爾茨海默氏癥的癥狀。伴隨著阿爾茨海默氏癥的癥狀包括認(rèn)知功能的損傷，無(wú)判斷力的行為，人格的改變，話語(yǔ)及理解困難以及步態(tài)及行動(dòng)方面的損傷。已經(jīng)有人提出，膽堿能功能的降低是阿爾茨海默氏癥的癥狀出現(xiàn)的原因(參見(jiàn)Benzi G..等人于1998年在European J.Pharmacol.《歐洲藥物學(xué)雜志》3461-13中發(fā)表的文章；Korczyn A.D.于2000年在Exp.Opin.Invest.Drugs《研究性藥物的專(zhuān)家意見(jiàn)》92259-2267中發(fā)表的文章)。
所述的膽堿能功能的降低可能是被合成或者被釋放的乙酰膽堿的量的減少，神經(jīng)元應(yīng)答于乙酰膽堿的能力的喪失或者是乙酰膽堿酯酶的滅活。對(duì)于阿爾茨海默氏癥的當(dāng)前的治療方法包括施用能夠增加膽堿能信號(hào)的化合物(參見(jiàn)Jann M.W.于2000年在Pharmacotherapy《藥物療法》201-12中發(fā)表的文章；Bachurin S.O.于2003年在Med.Res.Rev《醫(yī)學(xué)研究回顧》2348-88中發(fā)表的文章)。然而，這些化合物具有適度的功效，低的應(yīng)答率(通常為大約30％-50％)以及眾多的副作用例如惡心，胃腸問(wèn)題以及疲勞。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶并且通過(guò)水解作用成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其中所述的藥理學(xué)活性試劑能夠增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的突觸的神經(jīng)傳遞素，例如乙酰膽堿。因此，例如，本發(fā)明所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶，這降低了阿爾茨海默氏癥患者的神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿，并且釋放出藥理學(xué)活性試劑，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠共同的或者分別的增加所述突觸中的神經(jīng)傳遞素。
膽堿能的缺失同樣表現(xiàn)為其他的障礙例如帕金森病，進(jìn)行性核上性麻痹，血管性癡呆以及唐氏綜合癥(參見(jiàn)Korczyn A.D.于2000年在Exp.Opin.Invest.Drugs《研究性藥物的專(zhuān)家意見(jiàn)》92259-2267中發(fā)表的文章)。因此，本發(fā)明所述的化合物同樣可以被用于在這些障礙中增加所述的乙酰膽堿。
同樣的，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠?qū)е禄加信两鹕〉幕颊叩闹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞素多巴胺的增加，從而促進(jìn)神經(jīng)元的傳遞進(jìn)而減少所述的帕金森病的癥狀。所述的多巴胺的增加可以是所述的氨基甲酸酯酶的水解作用的間接結(jié)果，所述的氨基甲酸酯酶通過(guò)水解作用遞送藥理學(xué)活性試劑，所述的藥理學(xué)活性試劑通過(guò)，例如，抑制所述多巴胺的再吸收、防止所述多巴胺的分解、增加所述多巴胺的釋放或者作為一種合成多巴胺的前體(例如，左旋多巴胺)來(lái)增加突觸中的多巴胺。
因此，所述的藥理學(xué)活性試劑可以是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)(大腦，脊髓)的藥理學(xué)活性試劑。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)”指的是所述的藥理學(xué)活性試劑在所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生作用。
所述的藥理學(xué)活性試劑還可以是一種外周神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)的藥理學(xué)活性試劑或者是一種自主神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)(副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng))的藥理學(xué)活性試劑。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“外周神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)”以及“自主神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，Q-H，分別在所述的外周神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生作用。
所述的藥理學(xué)活性試劑可以包括它的前體藥物以及其他的結(jié)構(gòu)衍生物(例如，異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體，例如d，l，dl，R，S，以及RS立體異構(gòu)體)以及功能衍生物，在這些物質(zhì)中，優(yōu)選具有可以被取代的伯胺以及仲胺。更具體的，所述的藥理學(xué)活性試劑還可以包括，例如，所述試劑的鹽，水合物，溶劑化物，兩性離子，以及其他形式。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
其中R是氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，或者被取代的異烷基。在一種實(shí)施方式中，R是氫。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
其中R是氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，或者被取代的異烷基。在一種實(shí)施方式中，R是氫。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
其中R是氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，或者被取代的異烷基。在一種實(shí)施方式中，R是氫。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
其中R是氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，或者被取代的異烷基。在一種實(shí)施方式中，R是烷基。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
其中R是氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，或者被取代的異烷基。在另外一種實(shí)施方式中，R是甲基。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是一種利瓦斯的明衍生物，例如，


在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是一種毒扁豆堿衍生物，例如， 單獨(dú)使用到的或者作為一個(gè)更大的半族中的一部分被使用的所述術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈的、支鏈的、或者環(huán)狀的飽和烴鏈，其中含有一至十二個(gè)碳原子。
這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“異烷基”是一種烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或者多個(gè)碳原子被雜原子所取代。
單獨(dú)使用到的或者作為一個(gè)更大的半族中的一部分例如在“芳烷基”或者“芳烷氧基”中使用到的所述的術(shù)語(yǔ)“芳基”，是碳環(huán)芳香環(huán)體系(例如，苯基)，稠和的多環(huán)芳香環(huán)體系(例如，萘基以及蒽基)以及與碳環(huán)非芳香環(huán)體系稠和的芳香環(huán)體系(例如，1，2，3，4-四氫萘基以及茚滿基)，其具有五至大約十四個(gè)碳原子。
單獨(dú)使用到的或者作為一個(gè)更大的半族中的一部分例如在“異芳烷基”或者“異芳烷氧基”中使用到的所述的術(shù)語(yǔ)“異芳基”，指的是具有五至十四個(gè)原子并且具有至少一個(gè)雜原子的芳香環(huán)體系。優(yōu)選的，一個(gè)異芳基具有從一至大約四個(gè)雜原子。那些優(yōu)選的異芳基中的雜原子選自由下述基團(tuán)所組成的組氧，硫，氮，磷以及鹵化物。異芳基環(huán)的例子包括吡唑基，呋喃基，咪唑基，異惡唑基，惡二唑基，惡唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，嘌呤基，噠嗪基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，異噻唑基，三唑基，噻吩基，4，6-二氫-噻吩[3，4-c]吡唑基，5，5-二氧-4，6-二氫噻吩[3，4-c]吡唑基，硫茚基(thianaphthenyl)，1，4，5，6-四氫環(huán)戊吡唑基，咔唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并惡唑基，苯并咪唑基，異喹啉基，異吲哚基，吖啶基，以及苯并異惡唑基。優(yōu)選的異芳基基團(tuán)是吡唑基，呋喃基，吡啶基，喹啉基，吲哚基以及咪唑基。
這里所使用的芳烷基基團(tuán)是一種芳基取代基，所述的芳基取代基通過(guò)一個(gè)具有從一至十二個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)或者支鏈烷基基團(tuán)與一種化合物進(jìn)行連接。
這里所使用的異環(huán)烷基基團(tuán)是一種雜環(huán)取代基，所述的雜環(huán)取代基通過(guò)一個(gè)具有從一至十二個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)或者支鏈烷基基團(tuán)與一種化合物進(jìn)行連接。
這里所使用的異芳烷基基團(tuán)是一種異芳基取代基，所述的異芳基取代基通過(guò)一個(gè)具有從一至十二個(gè)碳原子的直鏈烷基基團(tuán)或者支鏈烷基基團(tuán)與一種化合物進(jìn)行連接。
一個(gè)芳基(包括芳烷基，芳烷氧基以及類(lèi)似基團(tuán))或者異芳基(包括異芳烷基以及異芳烷氧基以及類(lèi)似基團(tuán))可以含有一個(gè)或者多個(gè)取代基。適當(dāng)?shù)娜〈睦影ㄖ咀寤鶊F(tuán)，芳基基團(tuán)，鹵素烷氧基基團(tuán)，異芳基基團(tuán)，鹵素以及羥基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物包括一種異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體(例如，d，l，dl，R，S，或者RS)。在本發(fā)明所表示的所有結(jié)構(gòu)中，可以被理解的是，除非另外指明，無(wú)論一種化合物是否被表示為(+，-)，dl(DL)或者(R)(S)，本發(fā)明都意在包括所述化合物的外消旋混合物，或者所述化合物的一種形式的純組分，例如，“d”或者“l(fā)”，“R”或者“S”。
用于制備本發(fā)明所述化合物的方法屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范疇(參見(jiàn)，例如美國(guó)專(zhuān)利No.5,665,880；No.5,677,457；以及WO 97/14694，上述文獻(xiàn)中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
在一種實(shí)施方式中，可以通過(guò)對(duì)一種化合物的胺基團(tuán)進(jìn)行活化從而生成一種被活化的胺的方法來(lái)完成本發(fā)明所述化合物的合成。所述的被活化的胺可以被分離出來(lái)并且與另外一種化合物的苯酚基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)，從而生成本發(fā)明所述的化合物。例如，一個(gè)伯胺可以被轉(zhuǎn)化成為一種異氰酸鹽?；蛘?，胺可以被轉(zhuǎn)化成為氨基甲酰氯。胺還可以被活化并且在原位被用于進(jìn)行本發(fā)明所述化合物的合成，例如通過(guò)將胺與含有羰基氯的活性試劑(例如，光氣，固體光氣)進(jìn)行反應(yīng)，將所述的胺與含有硝基苯氧基羰基基團(tuán)的活性試劑(例如，雙-4-硝基苯基碳酸鹽，4-硝基苯基氯甲酸鹽)進(jìn)行反應(yīng)，或者將所述的胺與羰基二咪唑進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂酶鞣N試劑對(duì)胺的活化以及本發(fā)明所述化合物的合成的各個(gè)步驟進(jìn)行催化，其中所述的各種試劑是例如酸，堿，以及親核試劑，單獨(dú)使用或者組合使用。
在另外一種實(shí)施方式中，可以通過(guò)對(duì)一種化合物的苯酚基團(tuán)進(jìn)行活化從而生成一種被活化的苯酚的方法來(lái)完成本發(fā)明所述化合物的合成。將所述的被活化的苯酚與另外一種化合物的胺基團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)。所述的苯酚的活化可以通過(guò)各種方式來(lái)完成，例如通過(guò)將所述的苯酚與含有羰基氯的活性試劑(例如，光氣，固體光氣)進(jìn)行反應(yīng)，將所述的苯酚與含有硝基苯氧基羰基基團(tuán)的活性試劑(例如，雙-4-硝基苯基碳酸鹽，4-硝基苯基氯甲酸鹽)進(jìn)行反應(yīng)，或者將所述的苯酚與羰基二咪唑基進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂酶鞣N試劑對(duì)苯酚的活化以及本發(fā)明所述化合物的合成的各個(gè)步驟進(jìn)行催化，其中所述的各種試劑是例如酸，堿，以及親核試劑，單獨(dú)使用或者組合使用。
可以通過(guò)熟知的分析方法對(duì)本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行分析，包括NMR核磁共振。
可以使用已知的方法進(jìn)行本發(fā)明所述化合物的合成，例如本發(fā)明所述的化合物可以通過(guò)例如下述的方法進(jìn)行合成在乙酸乙酯中使酚式羥基基團(tuán)與羰基二咪唑(CDI)進(jìn)行反應(yīng)，之后加入醋酸以及所述的胺，從而生成所述的芳香型氨基甲?；?參見(jiàn)Gao等人于2000年在J.Heterocyclic Chem《雜環(huán)化學(xué)雜志》37331-333中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
已經(jīng)有人描述了使用氨基甲酰氯從氧化毒扁豆堿中生成芳香型氨基甲?；?參見(jiàn)Marta等人于1992年在Biophysica Acta《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》1120262-266中發(fā)表的文章；Marta等人于1998年在Biomed Biochem Acta《生物醫(yī)學(xué)與生物化學(xué)學(xué)報(bào)》47285-288中發(fā)表的文章；Marta等人于1988年在Life Sci.《生命科學(xué)》431921-1928中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
也已經(jīng)有人描述過(guò)在芳香型氨基甲酰基酯的合成反應(yīng)中的酚式羥基基團(tuán)與氨基甲酰氯間的反應(yīng)(參見(jiàn)Toda等人于2003年在Bioorg Med Chem《生物有機(jī)化學(xué)與藥物化學(xué)》111935-1955中發(fā)表的文章；Kogen等人于2002年在Org Lett《有機(jī)學(xué)問(wèn)》43359-3362中發(fā)表的文章；Mustazza等人于2002年在Eur J.MedChem《歐洲藥物化學(xué)雜志》3791-109中發(fā)表的文章以及Sterling等人于2002年在J Med Chem《藥物化學(xué)雜志》455260-5279中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
已經(jīng)通過(guò)氧化毒扁豆堿與異氰酸鹽間的反應(yīng)制備出了苯羥基丙氨酸(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.6,495,700，上述文獻(xiàn)中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)，所述的反應(yīng)是在氬氣環(huán)境下在二甲氧基乙烷中進(jìn)行的，并且存在催化劑量的正丁基鋰的己烷溶液。
Mustazza等人于2002年在Eur J.Med Chem《歐洲藥物化學(xué)雜志》3791-109中以及Yuv等人于2001年在J Med Chem《藥物化學(xué)雜志》444062-4071中也使用到了異氰酸鹽，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考。
在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是式III所示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q如式I中所描述。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是式IV所示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q如式I中所描述。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是式V所示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q，R3，R4，以及R5如式II中所描述。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物是式(VI)所示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中Q如式II中所描述。
在一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，是一種記憶力促進(jìn)試劑。在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，是一種認(rèn)知功能促進(jìn)試劑。
這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“記憶力促進(jìn)試劑”指的是這樣一種化合物，它能夠提高個(gè)體的記憶力，預(yù)防或者降低個(gè)體記憶力的衰退或者參與生物學(xué)過(guò)程，其中所述的生物學(xué)過(guò)程是涉及到記憶功能的。
能夠被所述的記憶力促進(jìn)試劑進(jìn)行促進(jìn)的所述的記憶過(guò)程可以是記憶鞏固，在長(zhǎng)期記憶中存儲(chǔ)新信息的過(guò)程(參見(jiàn)“NeuroscienceExploring The Brain《神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)對(duì)于大腦的開(kāi)發(fā)》”，Bear M.F.等人，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545頁(yè)，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科學(xué)》287248-251中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)；短期記憶(也被稱(chēng)為“工作記憶”)，在這一過(guò)程中新獲得的信息在短時(shí)間內(nèi)被保留并且所述的新獲得的信息可以被用來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的信息處理(參見(jiàn)“NeuroscienceExploring The Brain《神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)對(duì)于大腦的開(kāi)發(fā)》”，Bear M.F.等人，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545頁(yè)，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科學(xué)》287248-251中發(fā)表的文章；Becker J.T等人于1999年在Brain andCognition《大腦與認(rèn)知》411-8中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)；陳述性記憶，這種記憶是對(duì)于事實(shí)以及事件的記憶(參見(jiàn)“NeuroscienceExploring The Brain《神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)對(duì)于大腦的開(kāi)發(fā)》”，Bear M.F.等人，Williams &Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545頁(yè)，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科學(xué)》287248-251中發(fā)表的文章；Tulving E.等人于1990年在Science《科學(xué)》247301-306中發(fā)表的文章；Squire L.R等人于1996年在Proc.Natl.Acad.Sci.《美國(guó)科學(xué)院院刊》9313515-13522中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)；程序記憶(也被稱(chēng)為“默會(huì)知識(shí)”或者“內(nèi)隱知識(shí)”)，這種記憶是對(duì)于技能或者行為的記憶(參見(jiàn)“NeuroscienceExploring The Brain《神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)對(duì)于大腦的開(kāi)發(fā)》”，Bear M.F.等人，Williams &Wilkins，Baltimore，Maryland，第19章，第517-545頁(yè)，1996年；McGaugh J.L于2000年在Science《科學(xué)》287248-251中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)；或者注意力，獲知力，重獲力或者保持力。
在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，是一種認(rèn)知功能促進(jìn)試劑。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知功能促進(jìn)試劑”指的是這樣一種化合物，它能夠促進(jìn)與個(gè)體的思考、學(xué)習(xí)以及獲得知識(shí)相關(guān)的活動(dòng)，預(yù)防或者降低個(gè)體思考、學(xué)習(xí)以及獲得知識(shí)的能力的衰退或者參與生物學(xué)過(guò)程，其中所述的生物學(xué)過(guò)程是涉及到思考、學(xué)習(xí)以及獲得知識(shí)方面的。所述的思考、學(xué)習(xí)以及獲得知識(shí)的能力的衰退(一種認(rèn)知功能障礙)可能是另外一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)、或者外周神經(jīng)系統(tǒng)或者自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如，阿爾茨海默氏癥)或者病癥的結(jié)果，或者與上述疾病或者病癥相關(guān)。能夠被所述的認(rèn)知功能促進(jìn)試劑進(jìn)行促進(jìn)的所述的認(rèn)知過(guò)程可以用行為標(biāo)準(zhǔn)以及行為檢測(cè)進(jìn)行評(píng)價(jià)，上述方法能夠依次進(jìn)一步的定義出在所述的學(xué)習(xí)、思考、以及獲得知識(shí)的過(guò)程中所述的認(rèn)知功能促進(jìn)試劑發(fā)揮作用的位置。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)有能力對(duì)那些適合作為認(rèn)知功能促進(jìn)試劑的試劑進(jìn)行鑒別以及評(píng)價(jià)。
在式I、式II、式III、式IV、式V、以及式VI所示的化合物中，所述的亞結(jié)構(gòu)Q可以代表任意的含有胺的藥理學(xué)活性試劑，例如，托莫西汀，去甲丙咪嗪，去甲替林，氟伏沙明，度洛西汀，普羅替林，阿莫沙平，反苯環(huán)丙胺，帕羅西汀，倍他司汀，氨氯地平，環(huán)己丙甲胺，金剛乙胺，脫羧氯雷他定，氯氮平，多佐胺，氫氯苯噻噠嗪，賴(lài)諾普利，洛美沙星，馬法蘭，萘帕芬胺，普瑞巴林，利魯唑，伐昔洛韋，氨溴索，氨魯米特，阿莫西林，氨芐西林，巴氯芬，氨利酮，貝那普利，安非他酮，環(huán)丙沙星，氨苯砜，雙氯芬酸，依諾沙星，乙胺丁醇，加巴噴丁，甲氧胺，米多君，利他林，去甲腎上腺素，偽麻黃堿，雷米普利，舍曲林，夫羅曲坦，西那卡塞，苯佐他明，異美汀，甲氧苯丙甲胺，金剛胺，美金胺，甲氧氯普胺，氨基己酸，氟喹酮，氨基馬尿酸，氨基水楊酸，阿莫地喹，胺苯吖啶，阿尼立定，阿的平，苯坐卡因，布美他尼，布噻嗪，氨磺丁脲，卡維地洛，頭孢克洛，頭孢羥胺芐，頭孢沙定，頭孢拉定，氯氮卓，氯普魯卡因，氯特胺，環(huán)己西林，環(huán)戊噻嗪，環(huán)絲氨酸，巰乙胺，地佐辛，多巴酚丁胺，依氟鳥(niǎo)氨酸，麻黃素，腎上腺素，表柔比星，伊替福林，芬氟拉明，氟胞嘧啶，氟滅酸，呋塞米，谷氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽，甘氨酸，組織胺，肼苯噠嗪，氫氯噻嗪，伊達(dá)比星，亞胺培南，碘番酸，Isocaine，異丙腎上腺素，異舒普林，克他命，拉夫米定，拉莫三嗪，左旋多巴，洛非西定，梅坎米胺，甲滅酸，美芬丁胺，間羥胺，甲基多巴，甲酪氨酸，新霉素A，氟尼酸，尼莫地平，諾米芬新，布酚寧，奧沙尼喹，奧昔非君，哌克昔林，芬美曲嗪，苯丙醇胺，吡哌酸，哌嗪，哌苯甲醇，普拉克索，伯氨喹，普魯卡因胺，丙卡巴肼，乙胺嘧啶，喹噻酮，西索米星，司帕沙星，壯觀霉素，磺胺西汀，磺胺二甲氧嗪，磺胺多辛，磺胺胍，磺胺胍諾，磺胺甲氧噠嗪，磺胺對(duì)甲氧嘧啶，磺胺甲嘧啶，磺胺二甲基嘧啶，磺胺甲基噻二唑，磺胺甲氧甲嘧啶，磺胺惡唑，磺胺二甲異惡唑，磺胺乙酰異惡唑，磺胺CS61，坦索羅辛，甲砜霉素甘氨酸酯，噻莫西酸，替諾立定，替扎尼定，妥拉唑啉，曲托喹酚，三氨蝶啶，三氯噻嗪，曲恩汀，甲氧芐啶，三甲曲沙，氨基丁三醇，曲昔匹特，色氨酸，扎西他濱，阿侖膦酸，丙氨酸，精氨酸，天門(mén)冬酰胺，天門(mén)冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴(lài)氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，酪氨酸，纈氨酸，去鐵胺，麥色拉明，酚妥拉明，硫胺素，阿德福韋酯，腺苷，阿拉曲沙星，阿侖膦酸鈉，阿呋唑嗪，阿莫曲坦，阿洛司瓊，氨磷汀，氨基酮戊酸，氨來(lái)占諾，安普那韋，阿那格雷，阿可爾定，阿瑞匹坦，阿加曲班，阿托伐醌，溴莫尼定，溴芬酸，卡麥角林，坎地沙坦，卡比多巴，頭孢妥侖匹酯，西多福韋，西沙必利，克羅拉濱，考來(lái)替泊，考尼伐坦，阿糖胞苷，地拉羅司，地拉韋啶，右美托咪定，右哌甲酯，去羥基苷，甲磺雙氫麥角胺，多拉司瓊，多沙唑嗪，多柔比星，恩曲他濱，依那普利，非洛地平，依匹斯汀，埃羅替尼，厄他培南，奧美拉唑，依托度酸，泛昔洛韋，法莫替丁，非諾多泮，甲吡唑，福沙那韋，加替沙星，更昔洛韋，吉非替尼，吉西他濱，吉米沙星，格拉帕沙星，伊馬替尼，咪喹莫特，伊貝沙坦，伊拉地平，左甲狀腺素，尿促性腺素，氨基乙酰丙酸甲酯，甲福明，米托蒽醌，莫西普利，那拉曲坦，奈拉濱，莫西沙星，尼卡地平，尼索地平，尼扎替丁，奧氮平，奧司他韋，奧美沙坦酯，奧沙利鉑，帕米磷酸，泮托拉唑，培美曲塞二鈉，噴昔洛韋，培高利特，培哚普利，普羅帕酮，喹那普利，雷貝拉唑，雷尼替丁，利扎曲坦，司維拉姆，西地那非，舒馬曲坦，他克林，他達(dá)那非，替加色羅，泰諾福韋，特拉唑嗪，替加環(huán)素，替羅非班，托拉塞米，群多普利，曲伐沙星，伐昔洛韋，纈更昔洛韋，維沙坦，伐地那非，扎西他濱以及佐米曲普坦。
根據(jù)本發(fā)明，可以將一個(gè)伯胺或者仲胺共價(jià)結(jié)合至斯的明上，例如利瓦斯的明或者毒扁豆堿。
所述的術(shù)語(yǔ)“去甲丙咪嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式P表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“去甲替林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Q’表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟西汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式R表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟伏沙明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式S表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“度洛西汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式T表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“普羅替林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式U表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿莫沙平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式V表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“反苯環(huán)丙胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式X表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“帕羅西汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Y(jié)表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“倍他司汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Z表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨氯地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式AA表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“環(huán)己丙甲胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式BB表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“金剛乙胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式CC表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“脫羧氯雷他定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式DD表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式EE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氯氮平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式FF表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多佐胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式GG表示，R1是乙基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氫氯苯噻噠嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式HH表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“賴(lài)諾普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式II-1(R1是氫)或者II-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“洛美沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式JJ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“馬法蘭”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式KK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“萘帕芬胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式LL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“普瑞巴林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式MM表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“利魯唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式NN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伐昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式OO-1以及OO-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨溴索”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式PP-1(R1是氫)或者PP-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨魯米特”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式QQ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿莫西林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式RR表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨芐西林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式SS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨利酮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式TT表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“巴氯芬”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式UU表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“貝那普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式VV表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“安非他酮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式WW表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“環(huán)丙沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式XX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨苯砜”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Y(jié)Y表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“雙氯芬酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式ZZ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“依諾沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式AAA表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“乙胺丁醇”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式BBB表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“加巴噴丁”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式CCC表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲氧胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式DDD表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“米多君”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式EEE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“利他林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式FFF表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“去甲腎上腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式GGG表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“偽麻黃堿”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式HHH表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“雷米普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式III表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“舍曲林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式JJJ表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“夫羅曲坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式KKK表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“西那卡塞”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式LLL表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯佐他明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式MMM表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“羥基安非他命”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式NNN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“異美汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式OOO表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲氧苯丙甲胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式PPP表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多巴胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式OOO表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“金剛胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式SSS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“美金胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式TTT表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲氧氯普胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式UUU表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨基己酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式VVV表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟喹酮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式WWW表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨基馬尿酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式XXX表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨基水楊酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Y(jié)YY表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿莫地喹”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式ZZZ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“胺苯吖啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式AAAA表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿尼立定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式BBBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿的平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式CCCC表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯坐卡因”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式DDDD表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“布美他尼”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式EEEE表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“布噻嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式FFFF表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨磺丁脲”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式GGGG表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“卡維地洛”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式HHHH-1或者HHHH-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“頭孢克洛”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式IIII表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“頭孢羥氨芐”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式JJJJ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“頭孢沙定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式KKKK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“頭孢拉定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式LLLL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氯氮卓”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式MMMM表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氯普魯卡因”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式NNNN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氯特胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式OOOO表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“環(huán)己西林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式PPPP表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“環(huán)戊噻嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式QQQQ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“環(huán)絲氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式RRRR表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“巰乙胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式SSSS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“地佐辛”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式TTTT表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多巴酚丁胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式UUUU表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“依氟鳥(niǎo)氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式VVVV-1或者VVVV-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“麻黃素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式WWWW表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“腎上腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式XXXX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“表柔比星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Y(jié)YYY表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伊替福林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式ZZZZ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“芬氟拉明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式AAAAA表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟胞嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式BBBBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟滅酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式CCCCC表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“呋塞米”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式DDDDD表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“谷氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式EEEEE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“谷氨酰胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式FFFFF表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“谷胱甘肽”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式GGGGG表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甘氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式HHHHH表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“組織胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式IIIII-1(R1是氫)或者IIIII-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“肼苯噠嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式JJJJJ-1(R1是氫)或者JJJJJ-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氫氯噻嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式KKKKK表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伊達(dá)比星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式LLLLL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“亞胺培南”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式MMMMM-1或者M(jìn)MMMM-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“碘番酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式NNNNN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“isocaine”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式OOOOO表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“異丙腎上腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式PPPPP表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“異舒普林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式QQQQQ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“克他命”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式RRRRR表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“拉夫米定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式SSSSS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“拉莫三嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式TTTTT-1或者TTTTT-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“左旋多巴”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式UUUUU表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“洛非西定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式VVVVV表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“梅坎米胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式WWWWW表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲滅酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式XXXXX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“美芬丁胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式Y(jié)YYYY表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“間羥胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式ZZZZZ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲基多巴”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2A表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲酪氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2B表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“新霉素A”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2C表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氟尼酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2D表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“尼莫地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2E表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“諾米芬新”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2F表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“布酚寧”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2G表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧沙尼喹”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2H表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧昔非君”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2I表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“哌克昔林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2J表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“芬美曲嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2K表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯丙醇胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2L表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯腎上腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2M表示，R1是甲基，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“吡哌酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2N表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“哌嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2O表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“哌苯甲醇”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2P表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“普拉克索”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2Q-1(R1是空鍵)或者2Q-2(R1是氫)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伯氨喹”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2R-1(R1是氫)或者2R-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“普魯卡因胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2S表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“丙卡巴肼”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2T-1或者2T-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“乙胺嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2U-1或者2U-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“喹噻酮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2V表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“西索米星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2W-1(R1是空鍵)、2W-2(R1是氫)、2W-3(R1是氫)。2W-4(R1是氫)、以及2W-5(R1是氫)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“司帕沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2X-1(R1是空鍵)或者2X-2(R1是氫)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“壯觀霉素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2Y表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺西汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2Z表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺二甲氧嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2AA表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺多辛”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2BB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺胍”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2CC-1或者2CC-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺胍諾”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2DD表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺甲氧噠嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2EE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺對(duì)甲氧嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2FF表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺甲嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2GG表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺二甲基嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2HH表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺甲基噻二唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2II表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺甲氧甲嘧啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2JJ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺惡唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2KK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺二甲異惡唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2LL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺乙酰異惡唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2MM表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“磺胺CS61”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2NN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“坦索羅辛”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2OO表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“特布他林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2PP表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲砜霉素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2QQ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“噻莫西酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2RR表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“替諾立定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2SS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“替扎尼定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2TT-1或者2TT-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“妥拉唑林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2UU表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“曲托喹酚”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2VV表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“三氨蝶啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2WW表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“三氯噻嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2XX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“曲恩汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2YY-1(R1是氫)或者2YY-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲氧芐啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2ZZ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“三甲曲沙”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2AAA-1或者2AAA-2(R1是氫)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨基丁三醇唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2BBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“曲昔匹特”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2CCC表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“色氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2DDD表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“扎西他濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2EEE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿侖膦酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2FFF表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“丙氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2GGG表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“精氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2HHH-1或者2HHH-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“天門(mén)冬酰胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2III表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“天門(mén)冬氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2JJJ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“半胱氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2KKK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“谷氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2LLL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“組氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2MMM-1(R1是氫)、2MMM-2(R1是空鍵)、2MMM-3(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“異亮氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2NNN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“亮氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2OOO表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“賴(lài)氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2PPP表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲硫氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2QQQ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“苯丙氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2RRR表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“脯氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2SSS表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“絲氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2TTT表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“蘇氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2UUU表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“酪氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2VVV表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“纈氨酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2WWW表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“去鐵胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2XXX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“麥色拉明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2YYY表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“酚妥拉明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2ZZZ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“硫胺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2AAAA表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿德福韋酯”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2BBBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“腺苷”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2CCCC表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿拉曲沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2DDDD表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿倫磷酸鈉”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2EEEE表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿呋唑嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2FFFF表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿莫曲坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2GGGG表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿洛司瓊”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2HHHH表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨磷汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2IIII-1(R1是氫)或者2IIII-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“酮戊酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2JJJJ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨來(lái)占諾”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2KKKK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“安普那韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2LLLL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿那格雷”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2MMMM表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿可爾定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2NNNN-1(R1是氫)、2NNNN-2(R1是空鍵)、或者2NNNN-3(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿瑞匹坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2OOOO-1或者2OOOO-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿加曲班”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2PPPP-1(R1是氫)或者2PPPP-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿托伐醌”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2QQQQ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“溴莫尼定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2RRRR-1或者2RRRR-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“溴芬酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2SSSS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“卡麥角林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2TTTT表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“坎地沙坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2UUUU-1或者2UUUU-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“卡比多巴”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2VVVV-1(R1是氫)或者2VVVV-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“頭孢妥侖匹酯”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2WWWW表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“西多福韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2XXXX表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“西沙必利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2YYYY表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“克羅拉濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2ZZZZ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“考來(lái)替泊”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2AAAAA-1(R1是氫)或者2AAAAA-2(R1是空鍵)或者2AAAAA-3(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“考尼伐坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2BBBBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“阿糖胞苷”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2CCCCC表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“地拉羅司”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2DDDDD-1或者2DDDDD-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“地拉韋啶”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2EEEEE-1或者2EEEEE-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“右美托咪定”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2FFFFF表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“右哌甲酯”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2GGGGG表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“去羥基苷”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2HHHHH表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲磺酸雙氫麥角胺”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2IIIII表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多拉司瓊”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2JJJJJ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多沙唑嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2KKKKK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“多柔比星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2LLLLL表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“恩曲他濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2MMMMM表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“依那普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2NNNNN表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“非洛地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2OOOOO表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“依匹斯汀”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2PPPPP表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“埃羅替尼”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2QQQQQ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“厄他培南”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2RRRRR表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧美拉唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2SSSSS表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“依托度酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2TTTTT表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“泛昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2UUUUU表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“法莫替丁”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2VVVVV-1或者2VVVVV-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“非諾多泮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2WWWWW表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲吡唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2XXXXX表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“福沙那韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2YYYYY表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“加替沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式2ZZZZZ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“更昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3A-1(R1是氫)或者3A-2(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“吉非替尼”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3B表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“吉西他濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3C表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“吉米沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3D表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“格拉帕沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3E表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伊馬替尼”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3F表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“咪喹莫特”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3G表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伊貝沙坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3H-1或者3H-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伊拉地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3I表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“左甲狀腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3J表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“尿促性腺素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3K表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“氨基乙酰丙酸甲酯”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3L表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“甲福明”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3M表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“米托蒽醌”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3N-1或者3N-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“莫西普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3O表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“那拉曲坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3P表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奈拉濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3Q表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“莫西沙星”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3R表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“尼卡地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3S表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“尼索地平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3T表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“尼扎替丁”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3U-1或者3U-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧氮平”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3V表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧司他韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3W表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧美沙坦酯”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3X-1或者3X-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“奧沙利鉑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3Y表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“帕米磷酸”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3Z表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“泮托拉唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3AA表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“培美曲塞二鈉”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3BB-1(R1是氫)、3BB-2(R1是空鍵)、或者3BB-3(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“噴昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3CC表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“培高利特”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3DD表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“培哚普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3EE表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“普羅帕酮”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3FF表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“喹那普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3GG表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“雷貝拉唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3HH表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“雷尼替丁”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3II-1或者3II-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“利扎曲坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3JJ表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“司維拉姆”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3KK表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“西地那非”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3LL表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“舒馬曲坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3MM表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“他克林”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3NN表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“他達(dá)那非”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3OO表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“替加色羅”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3PP-1(R1是氫)、3PP-2(R1是空鍵)、3PP-3(R1是空鍵)表示，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“泰諾福韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3QQ表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“特拉唑嗪”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3RR表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“替加環(huán)素”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3SS表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“替羅非班”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3TT表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“托拉塞米”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3UU表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“群多普利”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3VV表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“曲伐沙星唑”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3WW表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伐昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3XX-1或者3XX-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“纈更昔洛韋”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3YY-1或者3YY-2表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“維沙坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3ZZ-1或者3ZZ-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“伐地那非”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3AAA表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“扎西他濱”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3BBB表示，R1是氫，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
所述的術(shù)語(yǔ)“佐米曲普坦”指的是一種藥理學(xué)活性試劑，其中Q由所述的結(jié)構(gòu)式3CCC-1或者3CCC-2表示，R1是空鍵，并且所述的結(jié)構(gòu)

被氫所取代。
在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，是選自由下述試劑組成的組中的至少一種膽堿能(也被稱(chēng)為乙酰膽堿)試劑，腎上腺素能(也被稱(chēng)為腎上腺素)試劑，去甲腎上腺素能(也被稱(chēng)為去甲腎上腺素)試劑，多巴胺能試劑，血清素能(也被稱(chēng)為5-羥色胺)試劑，谷氨酸能試劑，γ氨基丁酸(GABA)能(γ-氨基丁酸)試劑，組織胺能試劑(例如，HTMT，amthamine，immepip，以及α-甲基組織胺(Tocris，Ellisville，MO))，單胺氧化酶抑制劑，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，β分泌酶抑制劑，γ分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑(例如，尼莫地平)，腺苷受體調(diào)節(jié)劑，大麻類(lèi)受體調(diào)節(jié)劑(例如，virodhamine)，腦功能改善促智藥物(即，認(rèn)知功能促進(jìn)試劑)(例如，莎酚酰胺，米那普林，茚洛秦)，神經(jīng)性肽途徑調(diào)節(jié)劑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)試劑(即，一種能夠誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑)，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，磷酸酶/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，碳酸酐酶抑制劑(例如，布林佐胺，多佐胺)，受體運(yùn)輸調(diào)節(jié)劑，痕量胺受體調(diào)節(jié)劑，ζ受體調(diào)節(jié)劑，咪唑啉受體調(diào)節(jié)劑，鈉/鈣交換阻滯劑(也被稱(chēng)為鈉離子鈣離子交換劑或者NCX)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，抗氧化劑以及非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥(NSAID)。
所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，還可以是一種痕量胺神經(jīng)傳遞素，例如章魚(yú)胺，酪胺，或者色胺。
這里所使用的“試劑”指的是這樣一種化合物，它能夠生成一種具有刺激性(例如，一種激活試劑)或者抑制性(例如，一種阻滯試劑)的物理、化學(xué)或者生物效應(yīng)。具有刺激性的試劑可以是激動(dòng)劑。具有抑制性的試劑可以是拮抗劑或者是反向激動(dòng)劑。反向激動(dòng)劑是這樣的化合物，它能夠去調(diào)節(jié)受體激活的活性從而以一種與激動(dòng)劑相反的方式作用于所述的受體。因此，與被暴露于一種激動(dòng)劑中或者施用一種激動(dòng)劑相比，被暴露于一種反向激動(dòng)劑中或者施用一種反向激動(dòng)劑能夠產(chǎn)生減弱的應(yīng)答。
膽堿能試劑可以是，例如，一種能夠刺激所述乙酰膽堿的作用的化合物，從而介導(dǎo)兩個(gè)細(xì)胞間的由乙酰膽堿介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)(一種膽堿能激活劑)。通過(guò)下述作用可以引發(fā)刺激，例如，促進(jìn)乙酰膽堿與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，干擾乙酰膽堿的降解，刺激乙酰膽堿的釋放，刺激乙酰膽堿的合成，介導(dǎo)乙酰膽堿細(xì)胞信號(hào)的第二信使(例如，磷脂酶C，1，4，5-三磷酸纖維醇，蛋白激酶C，蛋白激酶A)的活化，目標(biāo)細(xì)胞中的離子(例如，鈉，鉀)通道的變化。所述的試劑還可以對(duì)于這些作用中的任意一種或者多種進(jìn)行抑制或者阻止(例如，膽堿能拮抗劑)。
通過(guò)本發(fā)明所述化合物的水解作用，一種被釋放出的胺能夠成為一種藥理學(xué)活性試劑，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠特異性的影響所述的兩個(gè)乙酰膽堿亞類(lèi)中的一個(gè)或者兩個(gè)，所述的乙酰膽堿亞類(lèi)是毒蕈堿型膽堿能受體以及煙堿型膽堿能受體，從而命中一種能夠介導(dǎo)特定的生物學(xué)過(guò)程的特定的受體亞類(lèi)。在一種實(shí)施方式中，所述的膽堿能試劑選自毒蕈堿型膽堿能受體激動(dòng)劑(參見(jiàn)Cutler N.R.等人于1995年在CNS Drugs《中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)藥物》3467-481中發(fā)表的文章；Korczyn A.D.于2000年在Drugs《藥物學(xué)》92259-2267中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)，毒蕈堿型膽堿能受體拮抗劑，煙堿型膽堿能受體激動(dòng)劑，煙堿型膽堿能受體拮抗劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能拮抗劑，膽堿能受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑以及開(kāi)放通道阻滯劑。
毒蕈堿型膽堿能受體激動(dòng)劑或者拮抗劑能夠在各種組織中對(duì)功效進(jìn)行介導(dǎo)，其中所述的組織包括個(gè)體的平滑肌，心肌，外分泌腺以及神經(jīng)系統(tǒng)。煙堿型膽堿能受體激動(dòng)劑或者拮抗劑同樣能夠?qū)πнM(jìn)行介導(dǎo)，通過(guò)改變自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)或者自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肌肉接合點(diǎn)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)中樞的生物、物理或者化學(xué)成分來(lái)實(shí)現(xiàn)這種對(duì)功效的介導(dǎo)。
在另外一種實(shí)施方式中，通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種膽堿能激動(dòng)劑的生成，所述的膽堿能激動(dòng)劑選自RJR2403(甲基-(4-吡啶-3-基-3-丁烯基)-胺)(也被稱(chēng)為T(mén)C2403)，A85380(3-(吖丁啶-2-基甲氧基)-吡啶)，類(lèi)毒素A，艾彼巴帝啶(epibatidine)以及消旋毒藜?jí)A(anabasine)(Tocris，Ellisville，MO)；以及TC1734([4-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-3-丁烯基]-甲基胺)(參見(jiàn)Obinu M.C.等人于2002年在Progress in Neuropsychopharmacol & Biol.Psychiatry《神經(jīng)性精神病藥理學(xué)與生物學(xué)精神病學(xué)的進(jìn)展》26913-918中發(fā)表的文章；Obinu M.C.等人于2003年在Internatl.J.Neuropyschopharamology《神經(jīng)性精神病藥理學(xué)國(guó)際雜志》3增刊1(S361)中發(fā)表的文章；Gatto G.等人于2004年在CNS Drug Reviews《中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)回顧》10147-166中發(fā)表的文章)。
在另外一種實(shí)施方式中，通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種腎上腺素能試劑的生成，所述的腎上腺素能試劑選自α(例如，α1，α2)受體激動(dòng)劑，β(例如，β1，β2，β3)受體激動(dòng)劑，α受體拮抗劑以及β受體拮抗劑。所述的腎上腺素能試劑可以對(duì)腎上腺素的作用中所涉及到的神經(jīng)元以及受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，并且可以對(duì)受腎上腺素介導(dǎo)的或者影響的任何的神經(jīng)元功能或者激素功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。由于去甲腎上腺素同樣能夠經(jīng)由α受體以及β受體發(fā)揮作用，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠影響與去甲腎上腺素相關(guān)的生物、化學(xué)或者物理過(guò)程。在另外一種實(shí)施方式中，所述的腎上腺素能試劑是一種伯胺或者仲胺。腎上腺素能試劑包括選自下組中的至少一種試劑羥甲唑啉，西拉唑啉，氯壓定，A61603，胍丁胺，BRL 37344，BRL 44408，塞曼特羅，多巴酚丁胺，依法西泮，HEAT，ICI 118551，ICI 89406，ICL 215001，亞達(dá)唑散，丙卡特羅，RX 821002，SB206606，SR 59230A，WB 4101，扎莫特羅，ZD 7114，依法西泮以及克倫特羅(Tocris，Ellisville，MO)；以及腎上腺素，溴莫尼定，以及地匹福林。
在另外一種實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種去甲腎上腺素能試劑的生成，所述的去甲腎上腺素能試劑選自去甲腎上腺素再吸收抑制劑以及去甲腎上腺素釋放試劑。所述的去甲腎上腺素再吸收抑制劑能夠阻止或者減少突觸中的去甲腎上腺素的分離，從而增加所述的突觸中的去甲腎上腺素的劑量。對(duì)于去甲腎上腺素的分離所產(chǎn)生的阻止作用可以是主動(dòng)的(例如，通過(guò)阻斷再吸收中所涉及到的一種細(xì)胞過(guò)程)或者是被動(dòng)的(例如，通過(guò)穩(wěn)定去甲腎上腺素)。所述的去甲腎上腺素試劑能夠引發(fā)去甲腎上腺素從細(xì)胞(例如，神經(jīng)細(xì)胞，分泌細(xì)胞，上皮細(xì)胞)中的釋放。在這里被稱(chēng)為“再吸收抑制劑”以及“釋放試劑”的其他化合物以類(lèi)似的方式發(fā)揮作用，但其對(duì)于特定的藥理學(xué)活性試劑具有特異性，其中所述的藥理學(xué)活性試劑是例如神經(jīng)傳遞素。所述的去甲腎上腺素再吸收抑制劑可以是，例如，維洛沙秦，和/或尼索西汀(Tocris，Ellisville，MO)；馬普替林，托莫西汀，MCI 225(鹽酸4-(2-氟-苯基)-6-甲基-2-哌嗪-1-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶)，羥丙替林，瑞波西汀，他洛普侖，他舒普侖，以及硫代尼索西??；以及阿莫沙平，去甲丙咪嗪，利他林，諾米芬新，去甲替林，以及普羅替林(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。
在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種血清素能試劑的生成，所述的血清素能試劑選自血清素拮抗劑，血清素激動(dòng)劑，血清素再吸收抑制劑以及血清素釋放試劑。所述的血清素能試劑能夠，例如，影響神經(jīng)傳遞或者影響激素從內(nèi)分泌腺中的釋放。血清素能試劑可以包括選自下述試劑中的至少一種喹哌嗪，安吡托林，N-(4-溴苯甲基)-5-甲氧基色胺，BW723C86，5-甲酰胺基色胺，m-CPP，N-去甲氯氮平，去甲西酞普蘭，isamoltane，L-694247，MDL 72832，MDL 73005EF，α-甲基-5-羥色胺，2-甲基-5-羥色胺，米賽林，MK212，5-壬氧基色胺，6-硝基喹哌嗪，氟西汀，帕羅西汀，RS 67333，RS 67506，RS 23597-190，RS 39604，RU 24969，舍曲林，去甲舍曲林，SR 57227，TFMPP，以及氟伏沙明(Tocris，Ellisville，MO)；以及MMAI，RS 17017(鹽酸1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-哌啶-1-基-戊-1-酮)，RS 66331，SB 271046((4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-氨基-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸)，SB 399885，以及SL65.0155(鹽酸(5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-5-基)-3-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3H-[1，3，4]惡二唑-2-酮)。
在另外一種實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種谷氨酸能試劑的生成，所述的谷氨酸能試劑選自N-甲基天冬氨酸(NMDA)受體激動(dòng)劑，N-甲基天冬氨酸受體拮抗劑，N-甲基天冬氨酸甘氨酸位點(diǎn)激動(dòng)劑，N-甲基天冬氨酸甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸(AMPA)受體激動(dòng)劑以及α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸受體拮抗劑，海人藻酸受體激動(dòng)劑以及海人藻酸受體拮抗劑。除此之外，或者可以選擇的，所述的谷氨酸能試劑可以包括N-甲基天冬氨酸離子通道調(diào)節(jié)劑，N-甲基天冬氨酸多胺位點(diǎn)激動(dòng)劑，N-甲基天冬氨酸多胺位點(diǎn)拮抗劑，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸/海人藻酸激動(dòng)劑，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸/海人藻酸拮抗劑，I組代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑，I組代謝型谷氨酸受體拮抗劑，II組代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑，II組代謝型谷氨酸受體拮抗劑，III組代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑，III組代謝型谷氨酸受體拮抗劑，使君子氨酸敏感型AP6位點(diǎn)激動(dòng)劑，使君子氨酸敏感型AP6位點(diǎn)拮抗劑以及興奮性氨基酸吸收抑制劑。代謝型谷氨酸受體化合物的例子包括2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)，反式ACPD(反式-1-氨基-1，3-環(huán)戊烷二羧酸)，ACPT-I，ACPT-II，ACPT-III，tADA，AIDA，AP3，AP4，AP5，AP6，(2R，4R)-APDC，APICA，3-羧基-4-羥基苯基甘氨酸，4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸，4-羧基苯基甘氨酸，L-CCG-I，CHPG，CPPG，1-半胱亞磺酸，DCG IV，3，4-DCPG，3，5-DHPG，E4CPG，EGLU，L-3’F2CCG-I，1-谷氨酸，homoAMPA，3-羥基苯基甘氨酸，鵝膏蕈氨酸，LY 307452，LY 341495，LY 367385，MAP4，MCCG，MCPG，MPPG，MSOP，MSPG，MTPG，α-甲基-3-羧甲基苯基甘氨酸，o-磷酸-1-絲氨酸，PPG，使君子氨酸，s-硫酸-1-半胱氨酸，UBP 1112，以及司谷氨酸(Tocris，Ellisville，MO)。其他的谷氨酸受體化合物包括拉莫三嗪，利魯唑，以及去甲豬毛菜堿-1-羧酸(Tocris，Ellisville，MO)。
N-甲基天冬氨酸試劑可以包括天冬氨酸，D-環(huán)絲氨酸，ACBC，反式-ACBC，順式-ACPD，AP4，AP5，AP7，天冬氨酸，4-羧基苯基甘氨酸，CGP 37849，CGP 39551，CGS 19755，CGP78608，克洛費(fèi)葛，CPP，L-半胱亞磺酸，谷氨酸，甘氨酸，HA-996，N-(4-羥基苯基乙酰基)精胺，N-(4-羥基苯基丙醇)精胺，鵝膏蕈氨酸，L689560，LY 235959，MK 801，N-甲基天冬氨酸(NMDA)，SDZ 220-040，SDZ 220-581，d-絲氨酸，(四唑-5-基)甘氨酸，美金胺，精胺以及亞精胺(Tocris，Ellisville，MO)；以及金剛胺(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸/海人藻酸試劑可以包括L-使君子氨酸，軟骨藻酸，海人藻酸，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑基丙酸(AMPA)，ATPA，CFM-2，(S)-CPW 399，5-氟代尿嘧啶丙氨酸(5-fluorowillardiine)，5-碘代尿嘧啶丙氨酸(5-iodowillardiine)，尿嘧啶丙氨酸(willardiine)，GAMS，GYKI，52466，IDRA 21，SYM 2081，以及SYM 2206(Tocris，Ellisville，MO)。
所述的興奮性氨基酸吸收抑制劑可以是二氫海人藻酸，順式-ACBD，L-CCG-II，克洛費(fèi)葛，二氫海人藻酸，蘇-3-羥基天冬氨酸，蘇-3-甲基谷氨酸，MPDC，反式-2，4-PDC，SYM 2081，以及TBOA(Tocris，Ellisville，MO)。
所述的N-甲基天冬氨酸受體拮抗劑可以是美金胺(Tocris，Ellisville，MO)(參見(jiàn)Parsons C.G.等人于1999年在Neuropharmacol.《神經(jīng)藥物學(xué)》38735-767中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。所述的N-甲基天冬氨酸甘氨酸受體激動(dòng)劑可以是D-環(huán)絲氨酸(Sigma ChemicalCompany，St.Louis，MO)(參見(jiàn)Land C.等人于1999年在Neurobiol.Learing Mem.《學(xué)習(xí)及記憶方面的神經(jīng)生物學(xué)》72158-168中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種γ氨基丁酸能(GABAergic)試劑的生成，所述的γ氨基丁酸能試劑選自γ氨基丁酸受體拮抗劑，γ氨基丁酸能受體激動(dòng)劑，苯并二氮卓位點(diǎn)激動(dòng)劑，苯并二氮卓位點(diǎn)拮抗劑，苯并二氮卓位點(diǎn)反向激動(dòng)劑以及γ氨基丁酸吸收抑制劑。所述的γ氨基丁酸能可以包括，例如，蠅蕈醇(muscimol)，巴氯芬，薩氯酚，1-氨基-5-溴尿嘧啶，CACA，CGP 35348((3-氨基-丙基)-二乙氧基甲基-次磷酸)，CGP 46381((3-氨基-丙基)-環(huán)己基甲基-次磷酸)，CGP 52432，CGP 54626，CGP 55845，γ氨基丁酸(GABA)，GBLD 345，2-羥基薩氯酚，異四氫煙酸，法克羅芬，SB 205384，SCH 50911，SKF 97541，TACA THIP，TPMPA，以及曲卡唑酯(Tocris，Ellisville，MO)；SR 95531以及SGS 742((3-氨基-丙基)-丁基-次磷酸)(參見(jiàn)Kerr D.I.B.等人于1995年在J.Ong.Pharmac.Ther.《腫瘤藥物治療雜志》67187-246中發(fā)表的文章；Froestl W.等人于2004年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》681479-1487中發(fā)表的文章)。
在另外一種實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種多巴胺能試劑的生成，所述的多巴胺能試劑選自由下述試劑所組成的組多巴胺能拮抗劑，多巴胺能激動(dòng)劑，多巴胺能再吸收抑制劑，多巴胺能釋放試劑，以及左旋多巴(L-DOPA)(3，4-二羥基苯基丙氨酸，3-羥基酪氨酸)。由于多巴胺是去甲腎上腺素、腎上腺素以及黑色素的合成過(guò)程中的中間產(chǎn)物，則能夠?qū)Χ喟桶樊a(chǎn)生影響的任何試劑都能對(duì)生物學(xué)過(guò)程產(chǎn)生一種物理、化學(xué)或者生物學(xué)的效應(yīng)，其中所述的生物學(xué)過(guò)程與去甲腎上腺素、腎上腺素以及黑色素相關(guān)，或者所述的生物學(xué)過(guò)程是由去甲腎上腺素、腎上腺素以及黑色素所介導(dǎo)的。所述的多巴胺能試劑能夠影響作為一種激素存在的多巴胺或者作為一種神經(jīng)傳遞素存在的多巴胺。所述的多巴胺能試劑可以包括，例如，二羥西汀(dihydrexidine)，A68930(1-氨基甲基-3-苯基-異色滿-5，6-二醇)，SKF 38393，AJ 76，4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉，以及林卡唑(Tocris，Ellisville，MO)；以及A77636(3-金剛烷-1-基-1-氨基甲基-異色滿-5，6-二醇)，adrogolide，以及SKF 81297(6-氯-1-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮卓-7，8-二醇)；培高利特(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)以及普拉克索(也被稱(chēng)為MIRAPEXTM)。
這里所使用的“調(diào)節(jié)劑”指的是一種能夠調(diào)節(jié)、調(diào)整或者適應(yīng)一種生物學(xué)途徑或者受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物。所述的調(diào)節(jié)劑能夠刺激或者抑制一種生物學(xué)途徑或者受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。例如，一種腺苷受體調(diào)節(jié)劑能夠增強(qiáng)腺苷與受體相結(jié)合的能力，減弱腺苷與受體相結(jié)合的能力，直接與受體發(fā)生結(jié)合(例如，一種激動(dòng)劑或者反向激動(dòng)劑)并且對(duì)所述的受體產(chǎn)生作用或者與所述的受體發(fā)生反應(yīng)，從而對(duì)與腺苷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的生物學(xué)途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)、調(diào)整或者適應(yīng)。
在另外一種實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了選自由下述物質(zhì)所組成的組中的至少一種物質(zhì)的生成單胺氧化酶抑制劑，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，β分泌酶抑制劑或者γ分泌酶抑制劑。
所述的抑制劑阻止了酶參與生物學(xué)過(guò)程或者減弱了在生物學(xué)過(guò)程中的酶的活性，例如，一種β分泌酶抑制劑或者一種γ分泌酶抑制劑能夠阻止在人的大腦中通過(guò)淀粉質(zhì)前體蛋白生成β-淀粉質(zhì)蛋白。β淀粉質(zhì)蛋白的積累與人類(lèi)的阿爾茨海默氏癥有關(guān)。因此，β淀粉質(zhì)蛋白的減少能夠改善、防止或者降低阿爾茨海默氏癥的發(fā)作或者惡化。
在一種特定的實(shí)施方式中，所述的單胺氧化酶抑制劑是至少一種選自下述的物質(zhì)雷沙吉蘭(參見(jiàn)Kupsch A.于2002年在Curr.Opin.Investig.Drugs《研究性藥物的當(dāng)前意見(jiàn)》3794-979中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷，5-苯甲氧基-2-吲哚基甲胺，拉扎貝胺，CHF 3381(2-(茚滿-2-基氨基)-乙酰胺)，米拉醋胺，莫非吉蘭，溴法羅明，Ro-41-1049，RS-1636；以及二苯美倫，以及tetrindol(Tocris，Ellisville，MO)。
在另外一種實(shí)施方式中，例如通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，本發(fā)明所述的化合物發(fā)生水解，導(dǎo)致了一種鉀離子通道阻滯劑的生成，所述的鉀離子通道阻滯劑是例如4-氨基吡啶。由于鉀通道的選擇性通透性對(duì)于細(xì)胞的膜電位的靜止而言是重要的，則對(duì)鉀離子通道進(jìn)行阻滯能夠加強(qiáng)或者延長(zhǎng)膜的去極化作用，從而增大例如神經(jīng)元的細(xì)胞信號(hào)。
所述的藥理學(xué)活性試劑能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及其他組織(例如，平滑肌，心肌，骨骼肌)及器官(例如，內(nèi)分泌腺，外分泌腺)中的細(xì)胞產(chǎn)生影響。
在一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑可以是一種外源性試劑(來(lái)自于所述的個(gè)體以外或者在所述的個(gè)體以外生成的)。在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑可以是一種內(nèi)源性(來(lái)自于所述的個(gè)體內(nèi)或者在所述的個(gè)體內(nèi)生成的)試劑，所述的內(nèi)源性試劑是從所述個(gè)體中獲得的生物學(xué)來(lái)源中純化出來(lái)的。
本發(fā)明所述的化合物可以對(duì)所述的物理、化學(xué)或者生物學(xué)作用進(jìn)行刺激或者抑制，并且在此之后，本發(fā)明所述的藥理學(xué)活性試劑可以存在于兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞之間。在一種實(shí)施方式中，所述的兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞是兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)細(xì)胞(突觸前神經(jīng)元，突觸后神經(jīng)元)。所述的神經(jīng)細(xì)胞可以存在于所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)或者自主神經(jīng)系統(tǒng)中。在另外一種實(shí)施方式中，所述的兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞可以是至少一個(gè)肌肉細(xì)胞(平滑肌，骨骼肌，心肌)以及至少一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞(突觸前神經(jīng)元，突觸后神經(jīng)元)。在另外一種實(shí)施方式中，所述的兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞可以是至少一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞以及至少一個(gè)非神經(jīng)元細(xì)胞(例如，腎上腺髓質(zhì)的分泌細(xì)胞，外分泌腺或者內(nèi)分泌腺細(xì)胞，器官或者組織的上皮細(xì)胞)。所述的兩個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞可以是體外的細(xì)胞(例如，細(xì)胞培養(yǎng)物)或者是體內(nèi)的細(xì)胞(例如，存在于個(gè)體之中)。
所述的藥理學(xué)活性試劑可以是一種腦功能改善促智藥物(即，認(rèn)知功能促進(jìn)試劑)，一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)制劑(即，一種能夠誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)的試劑)和/或神經(jīng)保護(hù)試劑。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種對(duì)個(gè)體進(jìn)行治療的方法。所述的方法包括向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，并且，通過(guò)水解作用，例如，通過(guò)與一種膽堿酯酶進(jìn)行反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其中所述的藥理學(xué)活性試劑能夠?qū)λ鰝€(gè)體的病癥進(jìn)行治療。
由本發(fā)明所述的化合物釋放出的所述藥理學(xué)活性試劑，QH，選自由下述試劑所組成的組中的至少一種膽堿能試劑，腎上腺素能試劑，去甲腎上腺素能試劑，多巴胺能試劑，血清素能試劑，谷氨酸能試劑，γ氨基丁酸(GABA)能試劑，組織胺能試劑，單胺氧化酶抑制劑，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，β分泌酶抑制劑，γ分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調(diào)節(jié)劑，大麻類(lèi)受體調(diào)節(jié)劑，腦功能改善促智藥物，神經(jīng)性肽途徑調(diào)節(jié)劑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)試劑，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，磷酸酶/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，受體運(yùn)輸調(diào)節(jié)劑以及痕量胺受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶的活性，這可以利用IC50來(lái)表示。這里所使用的所述術(shù)語(yǔ)“IC50”，指的是其活性或者功效被抑制50％的化合物的濃度，例如，通過(guò)降低反應(yīng)條件的頻次的手段，例如記憶力或者認(rèn)知能力喪失50％；通過(guò)將競(jìng)爭(zhēng)性分子與蛋白(例如，一種受體)的結(jié)合減少50％的手段；或者通過(guò)將活性的水平(例如，膽堿酯酶的活性)降低50％的手段。
這里所使用的“個(gè)體”指的是任何的哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物可以是一種嚙齒動(dòng)物(例如大鼠，小鼠，或者豚鼠)，一種馴養(yǎng)動(dòng)物(例如狗或者貓)，一種反芻動(dòng)物(例如馬或者牛)或者一種靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物(例如猴子或者人類(lèi))。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的個(gè)體是人類(lèi)。
可以利用所述的藥理學(xué)活性試劑對(duì)患有病癥的個(gè)體進(jìn)行治療。所述的病癥包括選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥所組成的組中的至少一種病癥。
在一種特定的實(shí)施方式中，使用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的所述個(gè)體患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。這里所使用的“中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥”指的是影響所述個(gè)體的大腦或者脊髓的任何疾病或者小病。使用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥可能，例如，是一種遺傳疾病的結(jié)果，或者是被暴露于與一種原發(fā)性疾病相關(guān)的次級(jí)化合物中的結(jié)果。所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥可以表現(xiàn)為不恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)傳遞素釋放、合成、處理、再吸收或者細(xì)胞信號(hào)，或者可以作為不恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)傳遞素釋放、合成、處理、再吸收或者細(xì)胞信號(hào)的結(jié)果。所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥還可以額外的或者可以選擇的表現(xiàn)為失效的或者不恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元的傳遞，或者可以作為失效的或者不恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)元的傳遞的結(jié)果，這種神經(jīng)元的傳遞的失效歸因于離子通道的阻斷。
在一種特定的實(shí)施方式中，使用一種化合物對(duì)所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)行治療，所述的化合物包括被取代的斯的明或者被取代的毒扁豆堿。本發(fā)明所述的化合物可以被用來(lái)對(duì)下述病癥進(jìn)行治療，包括沮喪，焦慮，而本發(fā)明所述的精神性化合物可以被用來(lái)對(duì)帕金森病，記憶力損傷以及認(rèn)知功能損傷進(jìn)行治療。
所述的記憶力損傷可以發(fā)生在人類(lèi)個(gè)體之中?？梢岳帽景l(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的記憶力損傷包括阿爾茨海默氏癥，與年齡相關(guān)的記憶力缺失，記憶力鞏固方面的損傷，短期記憶損傷，輕度認(rèn)知功能損傷，陳述性記憶損傷以及與多發(fā)性硬化癥和/或帕金森病相關(guān)的記憶力損傷，或者作為多發(fā)性硬化癥和/或帕金森病的結(jié)果而產(chǎn)生的記憶力損傷。
可以利用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的所述的記憶力損傷可能是與毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑進(jìn)行接觸的結(jié)果。在一種實(shí)施方式中，所述的毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑是阿托品。在另外一種實(shí)施方式中，所述的毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑是東莨菪堿。在另外一種實(shí)施方式中，所述的毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑是后馬托品。
毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑包括能夠阻滯、減弱、削弱、抑制、阻礙、限制、降低、減小、約束或者干擾所述的乙酰膽堿的作用從而阻斷突觸前神經(jīng)元與突觸后神經(jīng)元之間發(fā)生的由乙酰膽堿介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)的任何物質(zhì)。所述的拮抗劑能夠，例如，通過(guò)以下的方式對(duì)乙酰膽堿的作用進(jìn)行反抗阻止乙酰膽堿與存在于突觸后神經(jīng)元上的毒蕈堿膽堿能受體發(fā)生結(jié)合，在乙酰膽堿與毒蕈堿膽堿能受體發(fā)生結(jié)合之后阻止乙酰膽堿介導(dǎo)突觸后事件，通過(guò)存在于突觸間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶干擾乙酰膽堿的降解，或者干擾乙酰膽堿從突觸前神經(jīng)元的釋放。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的化合物可以被用來(lái)對(duì)個(gè)體的外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥進(jìn)行治療。所述的外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥可以，例如，是由為骨骼肌提供神經(jīng)支配的神經(jīng)元導(dǎo)致的疾病或者與為骨骼肌提供神經(jīng)支配的神經(jīng)元相關(guān)的疾病(例如，重癥肌無(wú)力)。所述的外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥可以是，例如，在骨骼肌、平滑肌或者心肌的神經(jīng)肌肉接合點(diǎn)處的神經(jīng)元發(fā)生乙酰膽堿釋放方面的損傷。
本發(fā)明所述的化合物可以被用來(lái)治療個(gè)體的自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥(交感神經(jīng)系統(tǒng)，副交感神經(jīng)系統(tǒng))。所述的自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥可以是能夠?qū)?nèi)臟、腺體(內(nèi)分泌腺，外分泌腺)、血管或者心肌的平滑肌產(chǎn)生影響的病癥。可以利用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥可以是術(shù)后腫脹以及尿潴留。所述的自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥可能是一種與自主神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能損傷，例如，去甲腎上腺素從交感神經(jīng)元中釋放方面的損傷，或者乙酰膽堿從副交感神經(jīng)元中釋放方面的損傷，其中所述的神經(jīng)元位于器官、血管或者腺體細(xì)胞(例如，上皮細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，肌肉細(xì)胞，結(jié)締組織細(xì)胞)突觸上。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)有能力對(duì)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥的個(gè)體進(jìn)行診斷。
這里所使用的“記憶力損傷或者認(rèn)知功能損傷”，指的是人類(lèi)記憶能力的減弱和/或認(rèn)知過(guò)程的能力的減弱。可以利用已經(jīng)建立的技術(shù)對(duì)所述的認(rèn)知和/或記憶過(guò)程以及認(rèn)知和/或記憶過(guò)程的損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)或者確定。例如，在使用本發(fā)明所述的化合物對(duì)個(gè)體進(jìn)行治療之前、之后、或者伴隨著本發(fā)明所述化合物的治療，利用一種或者多種本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的已經(jīng)建立的測(cè)試方法對(duì)記憶力進(jìn)行評(píng)價(jià)。這樣的測(cè)試方法包括被動(dòng)回避測(cè)試(參見(jiàn)Principles of Neuropsychopharmacology《神經(jīng)性精神病藥理學(xué)原理》，F(xiàn)eldman R.S.等人于1997年發(fā)表，Sinauer Assoc.，Inc.，Sunderland，MA，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)；Rey聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)試(RAVLT)(參見(jiàn)L’examen clinique enpsychologie，Rey A.于1964年發(fā)表，ParisPresses Universitairesde France；a Wechsler Memory Scale《韋氏記憶量表》；WechslerMemory Scale-Revised《韋氏記憶量表-修訂版》(Wechsler D.，Wechsler Memory Scale-Revised Manual《韋氏記憶量表-人工修訂版》，NY，NY，The Psychological Corp.1987年)；加利福尼亞語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)試-第二版(參見(jiàn)Delis D.C.等人于2000年發(fā)表的文章The Californian Verbal Learning Test《加利福尼亞語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)試》，Second Edition(第二版)，Adult Version(成人版)，Manual，SanAntonio，TXThe Psychological Corporation)；認(rèn)知藥物研究(CDR)的計(jì)算機(jī)化成套評(píng)價(jià)-Wesnes；Buschke選擇性提醒測(cè)試(參見(jiàn)Buschke H.等人于1974年在Neurology《神經(jīng)病學(xué)》241019-1025中發(fā)表的文章)；簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)試-修訂版；以及日常注意力測(cè)試(參見(jiàn)Perry R.J.等人于2000年在Neuropsycholigia《神經(jīng)性心理學(xué)》38252-271中發(fā)表的文章)。
在一種特定的實(shí)施方式中，在施用本發(fā)明所述的化合物之前、之中或者之后利用一種單詞回憶測(cè)試對(duì)人類(lèi)的記憶力進(jìn)行評(píng)價(jià)或者確定，其中所述的單詞回憶試驗(yàn)是例如Rey聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)詞學(xué)習(xí)測(cè)試(RAVLT)。
在另外一種實(shí)施方式中，這里描述的所述發(fā)明提供了一種治療個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法。所述的方法包括向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的治療所述個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。所述的藥理學(xué)活性試劑，QH，能夠，例如，保持對(duì)于所述的膽堿酯酶的抑制，其中所述的膽堿酯酶受到本發(fā)明所述化合物的抑制。所述的藥理學(xué)活性試劑能夠進(jìn)一步的治療所述的神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如，通過(guò)將化合物遞送至神經(jīng)元或者突觸，保持神經(jīng)元的極化作用，防止神經(jīng)傳遞素的再吸收，刺激或者維持神經(jīng)傳遞素的合成或者釋放的方式。
在一種特定的實(shí)施方式中，施用本發(fā)明所述的化合物來(lái)治療個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的乙酰膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的治療所述個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
本發(fā)明中的一種進(jìn)一步的實(shí)施方式是一種增加體外樣本中的乙酰膽堿的方法。所述的方法包括向所述的體外樣本施用一種化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加所述體外樣本中的乙酰膽堿。所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的增加所述體外樣本中的膽堿酯酶。
所述的體外樣本可以是一種不含細(xì)胞的樣本或者是含有細(xì)胞的樣本。所含有的細(xì)胞可以是哺乳動(dòng)物細(xì)胞(例如，重組人促紅素(CHO)細(xì)胞)，昆蟲(chóng)細(xì)胞或者細(xì)菌細(xì)胞。所述的方法可以被用來(lái)在對(duì)個(gè)體進(jìn)行施用之前評(píng)價(jià)所述化合物抑制膽堿酯酶的能力，以及所述藥理學(xué)活性試劑影響生物、化學(xué)或者物質(zhì)過(guò)程的能力。所述的方法可以打包裝入試劑盒內(nèi)，作為篩選本發(fā)明所述化合物的檢測(cè)方法，檢測(cè)膽堿酯酶活性以及所述化合物通過(guò)水解作用而生成的試劑的藥理學(xué)活性。
本發(fā)明中的另外一種實(shí)施方式是一種增加組織中的乙酰膽堿的方法。所述的方法包括向所述的組織施用本發(fā)明所述的化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加所述組織中的乙酰膽堿，并且經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的增加所述組織中的膽堿酯酶。
所述的組織可以是一種神經(jīng)組織，肌肉組織(心肌，骨骼肌，平滑肌)或者是收集到的選自由下述組織所組成的組中的任意一種或者多種組織類(lèi)型神經(jīng)組織，肌肉組織，上皮組織以及結(jié)締組織。所述的組織可以是被分離的(從所述的個(gè)體中被分離出來(lái))。
本發(fā)明中的另外一種實(shí)施方式是一種增加個(gè)體中的乙酰膽堿的方法。所述的方法包括向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶(例如，乙酰膽堿酯酶，丁酰膽堿酯酶)，從而增加乙酰膽堿。所述的化合物經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的增加所述個(gè)體中的膽堿酯酶。
在一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠增加所述個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿。在另外一種實(shí)施方式中，所述的藥理學(xué)活性試劑能夠增加所述個(gè)體的外周神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿。在另外一種實(shí)施方式中，施用本發(fā)明所述的化合物能夠增加所述個(gè)體的自主神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿。用來(lái)對(duì)體外樣本、組織以及個(gè)體中的乙酰膽堿的增加進(jìn)行評(píng)價(jià)的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見(jiàn)，例如，Day J.C.等人于2001年在Methods《方法》2321-39中發(fā)表的文章，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考)。
所述的乙酰膽堿的進(jìn)一步增加可以是這樣的一種增加，它是由與本發(fā)明所述化合物介導(dǎo)的增加(乙酰膽堿酯酶的抑制)相類(lèi)似的方式介導(dǎo)的增加，或者是例如通過(guò)增加乙酰膽堿的釋放、增加乙酰膽堿的合成或者防止乙酰膽堿的滅活的方式進(jìn)行乙酰膽堿的增加。
在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞的方法。所述的方法包括將所述的神經(jīng)元與本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行接觸。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加所述的兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞。本發(fā)明所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的增加所述的兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞。
所述傳遞的進(jìn)一步增加可以是，例如，以一種與本發(fā)明所述的化合物的作用方式(通過(guò)抑制膽堿酯酶)相類(lèi)似的方式進(jìn)行增加，或者通過(guò)由所述的藥理學(xué)活性試劑介導(dǎo)的任意其他方式進(jìn)行增加，例如刺激神經(jīng)傳遞素的釋放或者合成，抑制神經(jīng)傳遞素的再吸收，改變神經(jīng)元的離子通道。
可以增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的體外傳遞或者體內(nèi)傳遞。用來(lái)確定體外傳遞以及體內(nèi)傳遞的增加的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，可以使用電生理學(xué)方法記錄所述的突觸后神經(jīng)元的去極化作用的變化。
本發(fā)明所述的化合物能夠通過(guò)下述方式增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞，例如，增加存在于所述突觸中的神經(jīng)傳遞素(例如，膽堿能，腎上腺素能，去甲腎上腺素能，多巴胺能，血清素能，谷氨酸能，γ氨基丁酸能，組織胺能)的劑量或者減弱或阻止所述神經(jīng)傳遞素的降解(例如，通過(guò)抑制單胺氧化酶，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶)。除此之外，或者可以選擇的，本發(fā)明所述的化合物能夠通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素受體(例如，腺苷受體，大麻類(lèi)受體，痕量胺受體)或者阻滯神經(jīng)元中的離子通道(例如，鉀通道，鈉通道)的方式增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的化合物能夠通過(guò)下述方式增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞抑制磷酸二酯酶(PDE)IV，磷酸酶/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或者調(diào)節(jié)受體運(yùn)輸分子，抑制磷酸二酯酶或者磷酸酶，或者調(diào)節(jié)受體運(yùn)輸分子(例如，BARK，抑制蛋白，E3泛素連接酶)。
個(gè)體中的傳遞的增加能夠減小或者減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或者外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如記憶力損傷以及認(rèn)知功能損傷。例如，人類(lèi)個(gè)體中的膽堿能傳遞(例如，突觸后)的增加能夠減小或者減輕與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的癥狀。人類(lèi)個(gè)體中的多巴胺能傳遞(例如，突觸后)的增加能夠減小或者減輕與帕金森病相關(guān)的癥狀。本發(fā)明所述的化合物能夠經(jīng)由與膽堿酯酶的水解作用，成為，例如，一種多巴胺能試劑，所述的試劑能夠增加患有帕金森病的人類(lèi)個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的傳遞(突觸前或者突觸后)，從而提供一種L-DOPA(左旋多巴)的選擇性替代品。例如，本發(fā)明所述的化合物的親脂性苯基氨基甲酸鹽能夠促進(jìn)所述化合物向血腦屏障內(nèi)的滲透，從而允許進(jìn)行藥理學(xué)活性試劑的遞送，特別是，在所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠利用已經(jīng)建立的技術(shù)，來(lái)確定所述的藥理學(xué)活性試劑對(duì)于患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或者外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥的人類(lèi)個(gè)體所產(chǎn)生的作用。
本發(fā)明中的另外一種實(shí)施方式是一種治療個(gè)體的膽堿能缺失的方法。所述的方法包括向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。本發(fā)明所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的膽堿能缺失。本發(fā)明所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的治療所述個(gè)體的膽堿能缺失。進(jìn)一步的治療可以是，例如，通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶和/或丁酰膽堿酯酶的方式，或者通過(guò)增加乙酰膽堿的釋放或者合成的方式。
所述的膽堿能缺失可能是一種神經(jīng)系統(tǒng)缺失。例如，可以使用本發(fā)明所述的化合物對(duì)患有阿爾茨海默氏癥的人類(lèi)個(gè)體進(jìn)行治療。在阿爾茨海默氏癥中，突觸前神經(jīng)元發(fā)生快速的退化，這使得隨著所述疾病的惡化，膽堿酯酶抑制性的功效被限制(參見(jiàn)Cutler N.R.等人于1995年在CNS Drugs《中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物》3467-481中發(fā)表的文章)。在患有阿爾茨海默氏癥的個(gè)體中，膽堿酯酶持續(xù)存在于所述的神經(jīng)元突觸中，對(duì)于可能存在于所述突觸中的任何少量的乙酰膽堿進(jìn)行水解。因此，本發(fā)明所述的化合物能夠成為一種膽堿能激動(dòng)劑，從而通過(guò)增加個(gè)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由乙酰膽堿介導(dǎo)的突觸傳遞來(lái)改善所述的膽堿能缺失，其中所述的個(gè)體患有阿爾茨海默氏癥，輕度認(rèn)知功能損傷，與年齡相關(guān)的記憶力損傷，與年齡相關(guān)的記憶力缺失，自然老化，血管性癡呆，路易體病性癡呆和/或帕金森病。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明是一種治療個(gè)體的記憶力損傷的方法。所述的方法包括向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶從而治療所述個(gè)體的記憶力損傷。所述的化合物，經(jīng)由水解反應(yīng)，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，其能夠進(jìn)一步的治療所述個(gè)體的記憶力損傷。對(duì)于記憶力所進(jìn)行的進(jìn)一步的治療可以是與本發(fā)明所述的化合物相類(lèi)似的治療方法，或者是以與本發(fā)明所述的化合物不同的方式進(jìn)行的治療方法，其以所述的藥理學(xué)活性試劑為特征。
所述的記憶力損傷可以是選自由下述損傷所組成的組中的記憶力損傷記憶力鞏固方面的損傷，長(zhǎng)期記憶的損傷以及短期記憶的損傷。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)有能力對(duì)患有記憶力損傷的個(gè)體進(jìn)行識(shí)別，并且對(duì)所述的損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)。
在一種特定的實(shí)施方式中，人類(lèi)個(gè)體患有與選自下述疾病所組成的組中的一種病癥相關(guān)的記憶力損傷阿爾茨海默氏癥，帕金森病，與年齡相關(guān)的記憶缺失，輕度認(rèn)知功能損傷以及多發(fā)性硬化癥。
在另外一種實(shí)施方式中，利用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療的所述的人類(lèi)個(gè)體患有與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能的衰退。
本發(fā)明中的一種進(jìn)一步的實(shí)施方式是一種向組織遞送藥理學(xué)活性試劑的方法。所述的方法包括向所述的組織施用本發(fā)明所述的化合物。本發(fā)明所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶并且，通過(guò)水解作用，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，成為一種藥理學(xué)活性試劑的至少一種組分，從而將所述的藥理學(xué)活性試劑遞送到所述的組織中。
所述的組織可以是一種體外組織樣本或者可以是一種體內(nèi)組織(存在于個(gè)體之內(nèi))。所述的組織可以是肌肉組織，神經(jīng)組織或者肌肉組織、神經(jīng)組織、結(jié)締組織或者上皮組織中的任意的組合?？梢岳帽景l(fā)明所述的化合物向組織中遞送藥理學(xué)活性試劑，在所述的組織的最近端或者最遠(yuǎn)端處具有膽堿酯酶，所述的膽堿酯酶受到本發(fā)明所述化合物的抑制。例如，可以利用本發(fā)明所述的化合物向肌肉組織中遞送一種藥理學(xué)活性試劑，例如膽堿能試劑。本發(fā)明所述的化合物能夠與膽堿酯酶(乙酰膽堿酯酶，丁酰膽堿酯酶)發(fā)生結(jié)合，從而抑制所述膽堿酯酶的活性并且，通過(guò)水解作用(例如，與膽堿酯酶進(jìn)行水解)，成為一種膽堿能試劑。所述的藥理學(xué)活性試劑可以被遞送至一種肌肉細(xì)胞中，所述的肌肉細(xì)胞位于本發(fā)明所述化合物與所述膽堿酯酶的結(jié)合位點(diǎn)的最近端，或者所述的藥理學(xué)活性試劑被遞送至位于上述結(jié)合位點(diǎn)的最遠(yuǎn)端的肌肉細(xì)胞中。類(lèi)似的，所述的化合物可以與存在于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中的膽堿酯酶發(fā)生結(jié)合，并且將膽堿能試劑遞送至所述結(jié)合位點(diǎn)的最近端或者最遠(yuǎn)端。
本發(fā)明所述的化合物能夠與膽堿酯酶發(fā)生結(jié)合，并且經(jīng)由水解作用，例如，通過(guò)與所述的膽堿酯酶發(fā)生反應(yīng)，從而向位于本發(fā)明所述化合物的結(jié)合位點(diǎn)的最近端或者最遠(yuǎn)端的神經(jīng)元中遞送下述物質(zhì)，例如多巴胺能試劑，血清素能試劑，腎上腺素能試劑，去甲腎上腺素能試劑，谷氨酸能試劑，γ氨基丁酸(GABA)能試劑，組織胺能試劑，單胺氧化酶抑制劑，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，β分泌酶抑制劑，γ分泌酶抑制劑，鉀通道阻滯劑，鈣通道阻滯劑，腺苷受體調(diào)節(jié)劑，大麻類(lèi)受體調(diào)節(jié)劑，腦功能改善促智藥物，神經(jīng)性肽途徑調(diào)節(jié)劑，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)試劑，磷酸二酯酶(PDE)IV抑制劑，磷酸酶/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，受體運(yùn)輸調(diào)節(jié)劑或者痕量胺受體調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明所述的化合物提供了一種向所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送藥理學(xué)活性試劑的方法。所述的藥理學(xué)活性試劑能夠擴(kuò)散至大腦的各個(gè)區(qū)域并且介導(dǎo)它們的功效。
本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的病癥的方法，通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療，其中所述的病癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，帕金森病，記憶力損傷，以及認(rèn)知功能損傷。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物用于制造藥物制劑的用途，所述的藥物制劑用于治療個(gè)體的病癥，其中所述的病癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，帕金森病，記憶力損傷，以及認(rèn)知功能損傷。
本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的病癥的方法，通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療，其中所述的病癥選自青光眼，腫瘤病癥，胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，睡眠障礙，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，心血管病癥例如高血壓，細(xì)菌感染，美尼爾綜合癥，病毒感染，過(guò)敏癥，以及痙攣狀態(tài)。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物用于制造藥物制劑的用途，所述的藥物制劑用于治療個(gè)體的病癥，其中所述的病癥選自青光眼，腫瘤病癥，胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，睡眠障礙，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，心血管病癥例如高血壓，細(xì)菌感染，美尼爾綜合癥，病毒感染，過(guò)敏癥，以及痙攣狀態(tài)。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的病癥的方法，通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療，其中所述的病癥選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，以及煙草依賴(lài)。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物用于制造藥物制劑的用途，所述的藥物制劑用于治療個(gè)體的病癥，其中所述的病癥選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，以及煙草依賴(lài)。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括一種治療個(gè)體的病癥的方法，通過(guò)施用本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行治療，其中所述的病癥是抗膽堿能藥物過(guò)量。本發(fā)明包括本發(fā)明所述的化合物用于制造藥物制劑的用途，所述的藥物制劑用于治療個(gè)體的病癥，其中所述的病癥是抗膽堿能藥物過(guò)量。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明包括上文中所討論的方法，其中所述的個(gè)體是人類(lèi)。
本發(fā)明所述的化合物可以以單劑量或者多劑量的形式被用于本發(fā)明所述的方法、藥物組合物、試劑盒以及檢測(cè)方法中。所述的多劑量形式可以是在一天內(nèi)以多種劑量進(jìn)行施用，以單一的日劑量在多于一天的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行施用，以多種劑量每天進(jìn)行施用并且持續(xù)多于一天的時(shí)間，或者在給定的天數(shù)進(jìn)行單一劑量的施用并且伴隨著在一定間隔的天數(shù)進(jìn)行多劑量的施用。所述的多劑量形式可以每天、數(shù)天、每周、數(shù)周、每月、數(shù)月、每年或者數(shù)年進(jìn)行施用。
在本發(fā)明所述的方法中，可以以急性(暫時(shí)的或者短期的)或者慢性(持久的或者長(zhǎng)期的)的方式向個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物。例如，可以在治療個(gè)體的方法中使用本發(fā)明所述的化合物，以下述頻率向所述的個(gè)體施用本發(fā)明所述的化合物每天一次，每天多次(例如，2次，3次，4次)，持續(xù)一天，數(shù)天，一周，數(shù)周，一個(gè)月，數(shù)月或者數(shù)年。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述化合物的劑量可以是大約0.1毫克，大約1毫克，大約2.5毫克，大約5毫克，大約10毫克，大約15毫克，大約20毫克，大約25毫克，大約40毫克，大約50毫克，大約75毫克，大約90毫克，大約100毫克，大約150毫克，大約200毫克，大約250毫克，大約500毫克，大約750毫克或者大約1000毫克。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明所述化合物的劑量可以在大約1毫克至大約100毫克之間；在大約2毫克至大約50毫克之間；或者在大約5毫克至大約25毫克之間。
在另外一種實(shí)施方式中，所述的多劑量形式中的每種劑量可以是大約0.1毫克，大約1毫克，大約2.5毫克，大約5毫克，大約10毫克，大約20毫克，大約25毫克，大約40毫克，大約50毫克，大約75毫克，大約90毫克，大約100毫克，大約150毫克，大約200毫克，大約250毫克，大約500毫克，大約750毫克或者大約1000毫克。
在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述的多劑量形式中的每種劑量可以在大約1毫克至大約100毫克之間；在大約2毫克至大約50毫克之間；或者在大約5毫克至大約25毫克之間。
本發(fā)明所述的化合物以及所述的藥理學(xué)活性試劑以一種有效的劑量被施用于本發(fā)明所述的方法中或者被用于本發(fā)明所述的檢測(cè)以及試劑盒中。當(dāng)所述的術(shù)語(yǔ)“有效劑量”、“有效......的劑量”、或者“治療有效劑量”被用于指代本發(fā)明所述的化合物或者藥理學(xué)活性試劑的量的時(shí)候，其被定義為足以產(chǎn)生治療效應(yīng)的所述化合物或者藥理學(xué)活性試劑的量、或者劑量(例如，足以治療個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的量；足以增加存在于體外樣本、組織或者個(gè)體中的乙酰膽堿的量；足以增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞的量；足以治療膽堿能缺失的量；足以治療記憶力損傷的量；足以治療認(rèn)知功能損傷的量；足以將藥理學(xué)活性試劑遞送至組織或者個(gè)體中的量)。
本發(fā)明所述的化合物可以任選的與一種可接受性載體一同被用于本發(fā)明所述的方法、試劑盒以及檢測(cè)方法中。對(duì)于可接受性載體的選擇將取決于所述的方法、試劑盒或者檢測(cè)方法。例如，在一種體外方法、檢測(cè)或者試劑盒中，可接受性的載體可以是生理鹽水，適合的緩沖劑或者細(xì)胞培養(yǎng)基。
本發(fā)明所述的化合物可以單獨(dú)進(jìn)行施用，或者與常規(guī)的賦形劑以混合物的形式進(jìn)行施用，所述的賦形劑是例如，適合進(jìn)行腸內(nèi)應(yīng)用或者腸胃外應(yīng)用的藥物學(xué)、或者生理學(xué)可接受性有機(jī)載體物質(zhì)或者無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，所述的物質(zhì)不能與所述方法中所使用到的化合物發(fā)生有害的反應(yīng)。適合的藥物可接受性載體包括水，鹽溶液(例如羅格氏溶液)，醇，油，明膠以及碳水化合物例如乳糖，直鏈淀粉或者淀粉，脂肪酸酯，羥甲基纖維素，以及聚乙烯吡咯烷。這樣的制劑可以是無(wú)菌的并且如果需要的話，可以與助劑進(jìn)行混合，所述的助劑是例如潤(rùn)滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，用于影響滲透壓的鹽，緩沖劑，著色劑，和/或香味物質(zhì)，它們不能與本發(fā)明所述方法中所使用到的化合物發(fā)生有害的反應(yīng)。當(dāng)需要時(shí)，所述的制劑也可以與其他的活性物質(zhì)進(jìn)行組合，用來(lái)減少代謝性降解。
本發(fā)明所述化合物的優(yōu)選的施用方法是口服施用(例如片劑或者膠囊劑)。所述的化合物可以單獨(dú)或者與混合物進(jìn)行組合后以單一的劑量形式或者以多于單一劑量的形式在一段時(shí)間內(nèi)進(jìn)行施用，從而賦予所期望的功效(例如，改善神經(jīng)系統(tǒng)病癥，增加乙酰膽堿，增加兩個(gè)或者多個(gè)神經(jīng)元之間的傳遞，治療膽堿能缺失，治療記憶力損傷，治療認(rèn)知功能損傷，遞送藥理學(xué)活性試劑)。
可以向個(gè)體中的目標(biāo)位點(diǎn)處施用本發(fā)明所述的化合物。對(duì)于所述目標(biāo)位點(diǎn)的選擇可以取決于接受治療的病癥。例如，在骨骼肌(所述的目標(biāo)位點(diǎn))中進(jìn)行局部注射可以被用來(lái)治療外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥，或者在腦脊髓液、腦竇或者腦室(目標(biāo)位點(diǎn))中進(jìn)行局部注射可以被用來(lái)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。在另外一個(gè)實(shí)施例中，可以利用一種含有所述化合物的眼部滴液、藥膏、凝膠或者眼部注射方式來(lái)治療個(gè)體的青光眼。
當(dāng)需要進(jìn)行或者期望進(jìn)行腸胃外的應(yīng)用時(shí)，用于所述化合物中的特別適合的混合物是可注射的無(wú)菌溶液，優(yōu)選油溶液或者水溶液，以及懸浮液，乳狀液，或者植入物，包括栓劑。具體的，用于進(jìn)行腸胃外施用的載體包括葡萄糖水溶液，生理鹽水，純凈水，乙醇，丙三醇，丙二醇，花生油，芝麻油，聚氧乙烯嵌段共聚物，以及類(lèi)似載體。安瓿是常規(guī)的單位劑量。被用于本發(fā)明所述的方法、檢測(cè)方法或者試劑盒中的所述化合物還可以被導(dǎo)入到脂質(zhì)體中，或者通過(guò)透皮泵或者透皮貼劑進(jìn)行施用。適合在本發(fā)明中使用的藥物混合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且例如在Pharmaceutical Sciences《藥物科學(xué)》(第17版，Mack Pub Co.，Easton，PA)以及WO 96/05309中有所描述，上述文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考。
向個(gè)體施用的劑量以及頻率(單劑量或者多劑量)可以根據(jù)各種因素進(jìn)行改變，包括，例如，接受治療的所述的神經(jīng)系統(tǒng)病癥，所述個(gè)體的膽堿能缺失的類(lèi)型，所述的神經(jīng)系統(tǒng)病癥的持續(xù)時(shí)間，所述的記憶力損傷的程度(例如，記憶力鞏固方面的損傷，短期記憶的損傷)，所述的認(rèn)知功能損傷的程度(例如，注意力，警覺(jué)性，執(zhí)行功能，失眠狀態(tài)，驚醒，警戒性，執(zhí)行功能，反應(yīng)時(shí)間)，需要被遞送或者被認(rèn)知的藥理學(xué)活性試劑；所述個(gè)體的大小，年齡，性別，健康狀況，體重，體質(zhì)指數(shù)以及飲食；所述病癥或者記憶力損傷或者認(rèn)知功能損傷的癥狀的性質(zhì)以及程度，協(xié)同治療的種類(lèi)，來(lái)自于所述病癥或者損傷的并發(fā)癥，或者接受治療的人類(lèi)所具有的其他與健康相關(guān)的問(wèn)題。
其他的治療方案或者治療試劑可以與本發(fā)明所述的方法聯(lián)合使用，或者與本發(fā)明所述的化合物一同被用于本發(fā)明所述的方法中。對(duì)于已經(jīng)確立的劑量(例如，頻率以及周期)所進(jìn)行的調(diào)整以及操作完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。
本發(fā)明所述的代表性的化合物包括，但不局限于


按照下述方法對(duì)本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行評(píng)價(jià) 利用Ellmann等人(參見(jiàn)于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》788-95中發(fā)表的文章)的比色方法的改良方法，在25℃下確定本發(fā)明所述化合物的乙酰膽堿酯酶活性。將所述的酶、化合物、以及緩沖液預(yù)先培養(yǎng)30分鐘。在所述的預(yù)培養(yǎng)階段結(jié)束時(shí)，加入所述的底物乙酰膽堿。最終的檢測(cè)混合液中含有10毫摩Tris緩沖液(pH 8)，0.3毫摩乙酰膽堿以及0.33毫摩DTNB(5，5，-二硫代雙(2-硝基苯甲酸))，以及0.08U/毫升酶。在每個(gè)IC50試驗(yàn)中至少檢測(cè)五種(5)不同濃度的所述化合物。
通過(guò)測(cè)量硫代膽堿與DTNB間形成的共軛來(lái)間接的監(jiān)控乙酰膽堿的水解。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明所述化合物對(duì)東莨菪堿誘發(fā)的健忘癥所產(chǎn)生的作用，在對(duì)大鼠進(jìn)行抑制性回避任務(wù)訓(xùn)練之前的30分鐘時(shí)，為大鼠注射生理鹽水或者鹽酸東莨菪堿(0.75毫克/千克)。在經(jīng)過(guò)所述的訓(xùn)練試驗(yàn)之后，立即向大鼠注射生理鹽水或者化合物。24小時(shí)后，對(duì)于該任務(wù)在東莨菪堿或者生理鹽水處理過(guò)的大鼠中的保持能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。
依照Ellman GL等人于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》788-95中發(fā)表的文章以及Nadarajah B于1992年在J.Anal.Toxicol.《分析毒物學(xué)雜志》16192-193中發(fā)表的文章中所描述的方法，完成本發(fā)明所述化合物的體外篩選檢測(cè)，上述兩篇文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考。
依照Freedman等人于1990年在European Journal ofPharmacology《歐洲藥理學(xué)雜志》187193-199中發(fā)表的文章所描述的方法，確定本發(fā)明所述化合物產(chǎn)生的體溫降低的感應(yīng)現(xiàn)象，上述文章的內(nèi)容在此引入作為參考。同樣確定了本發(fā)明所述化合物提供膽堿能作用所需的劑量范圍以及時(shí)間周期。
本發(fā)明通過(guò)下述的實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的描述，所述的實(shí)施例不以任何形式構(gòu)成限制。
實(shí)施例 實(shí)施例1化合物的合成 本發(fā)明所述的化合物是利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行Ra-苯酚與Q-H的偶聯(lián)反應(yīng)制備得到的。例如
其中Ra代表斯的明的適當(dāng)?shù)谋交〈?，例如利瓦斯的明或者毒扁豆堿，而Q代表一種含有胺的藥理學(xué)活性試劑。例如，
范例性的化合物在表A中所示。
表A 實(shí)施例2鹽酸鹽的制備 實(shí)施例2A將本發(fā)明所述的化合物溶解于氯仿中(每毫摩化合物使用3毫升氯仿)。在0℃下向其中逐滴加入1M鹽酸的乙醚溶液(1.5-2摩爾當(dāng)量)。當(dāng)所述加入鹽酸的步驟完成之后，將所述的混合液升溫至室溫。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑并且在真空條件下對(duì)所述的殘余物進(jìn)行干燥，從而獲得所述化合物的鹽酸鹽。
實(shí)施例2B將化合物溶解于水中并且使用2.0M當(dāng)量的碳酸鈉溶液將pH調(diào)整至大約10。之后利用二氯甲烷(2x30毫升)對(duì)所述的化合物進(jìn)行提取，干燥(硫酸鈉)并且濃縮。將所述的殘余物通過(guò)硅膠柱，使用庚烷(74％)，乙酸乙酯(25％)以及三乙胺(1％)作為所述的溶劑。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器對(duì)所述的餾分進(jìn)行蒸發(fā)，并且在高真空條件下干燥過(guò)夜。利用水(6毫升)對(duì)所述的殘余物進(jìn)行吸收，隨后加入2.0M的鹽酸(3毫升)。之后將所述的溶液凍干，從而獲得以鹽酸鹽形式存在的所述化合物。
實(shí)施例3乙酰膽堿酯酶的體外抑制 在這些試驗(yàn)中所使用到的全部試劑均屬于分析純級(jí)別。碘代乙酰膽堿以及5，5，-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)(DTNB)以及人類(lèi)重組乙酰膽堿酯酶(C1682)均是從例如Sigma Chemical Co(St.Louis，MO)處購(gòu)買(mǎi)獲得的。
利用Ellmann等人(參見(jiàn)于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》788-95中發(fā)表的文章)的比色方法的改良方法，在25℃下確定本發(fā)明所述化合物的乙酰膽堿酯酶活性。將所述的酶、化合物、以及緩沖液預(yù)先培養(yǎng)30分鐘。在所述的預(yù)培養(yǎng)階段結(jié)束時(shí)，加入所述的底物乙酰膽堿。最終的檢測(cè)混合液中含有10毫摩Tris緩沖液(pH 8)，0.3毫摩乙酰膽堿以及0.33毫摩DTNB(5，5，-二硫代雙(2-硝基苯甲酸))，以及0.08U/毫升酶。在每個(gè)IC50試驗(yàn)中至少檢測(cè)五種(5)不同濃度的所述化合物。
通過(guò)測(cè)量硫代膽堿與DTNB間形成的共軛來(lái)間接的監(jiān)控乙酰膽堿的水解。利用微孔板分光光度計(jì)記錄下在405納米處5分鐘的時(shí)間里的光學(xué)密度并且畫(huà)出針對(duì)時(shí)間的曲線。畫(huà)出在一定范圍內(nèi)的抑制劑濃度的初始速率的倒數(shù)(inverse)針對(duì)濃度的曲線(Dixon Plot)，從而獲得所述的IC50值(酶活性被抑制50％時(shí)的濃度)，所述的IC50值是x軸截距的對(duì)數(shù)(參見(jiàn)Burlingham等人于2003年在J.Chem.Ed.《化學(xué)教育雜志》80214-218中發(fā)表的文章)。
所述的結(jié)果概括如下



這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明所述的化合物能夠在體外抑制乙酰膽堿酯酶。本發(fā)明所述的化合物對(duì)于乙酰膽堿酯酶所產(chǎn)生的抑制作用應(yīng)當(dāng)強(qiáng)于斯的明對(duì)于乙酰膽堿酯酶所產(chǎn)生的抑制作用，所述的斯的明是例如利瓦斯的明。與斯的明相比，通過(guò)斯的明合成的化合物具有類(lèi)似的活性或者升高的活性。因此，對(duì)具有已知的酶活性的斯的明化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的改變，不會(huì)減弱或者抑制所述斯的明的酶活性。
實(shí)施例4大腦中膽堿酯酶的抑制 向雄性Wistar大鼠進(jìn)行利瓦斯的明或者本發(fā)明所述化合物的腹膜內(nèi)(i.p.)注射。觀察所述動(dòng)物中的膽堿能行為的作用。在注射3小時(shí)之后切掉動(dòng)物的腦袋并且快速分離出大腦。將所述的腦組織切成小塊，放置于冰上并且立即利用Polytron PT1200手持式組織均質(zhì)機(jī)(Kinematic AG)在10毫升冰冷的Tris中進(jìn)行均質(zhì)，其中所述的Tris中含有0.1％的Triton-X以及蛋白酶抑制劑。存在于所述的提取緩沖液中的蛋白酶抑制劑是Antipain(10M)，Aprotinin(5TIU/毫克蛋白)，Bestatin(60納摩)，Leupeptin(10M)以及Pepstatin(1M)。在最終的檢測(cè)混合液中所述的勻漿的最終稀釋度為120倍。
如上所述，利用Ellmann等人(參見(jiàn)于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》788-95中發(fā)表的文章)的比色方法的改良方法，來(lái)確定膽堿酯酶的總活性。通過(guò)測(cè)量硫代膽堿與DTNB間形成的共軛來(lái)間接的監(jiān)控乙酰膽堿的水解。利用微孔板分光光度計(jì)記錄下在405納米處五(5)分鐘的時(shí)間里的光學(xué)密度并且畫(huà)出針對(duì)時(shí)間的曲線。通過(guò)所述曲線圖的線性部分的斜率計(jì)算出所述的初始速率。
利用所述勻漿中的蛋白含量對(duì)膽堿酯酶的活性進(jìn)行正態(tài)化處理(normalized)。利用經(jīng)過(guò)對(duì)照化合物處理的大鼠或者本發(fā)明所述化合物處理的大鼠的正態(tài)膽堿酯酶的活性與經(jīng)過(guò)生理鹽水處理的大鼠的正態(tài)膽堿酯酶的活性的比值，可以計(jì)算出相對(duì)的膽堿酯酶活性。
實(shí)施例5在多個(gè)試驗(yàn)性被動(dòng)回避檢測(cè)中對(duì)東莨菪堿誘發(fā)的健忘癥的緩解 抑制性回避被用來(lái)進(jìn)行認(rèn)知功能性能的篩選，這是因?yàn)樗鋈蝿?wù)所具有的離散的性質(zhì)要求精密的藥理學(xué)操作以及具有選擇性的學(xué)習(xí)獲取、鞏固、或者回憶學(xué)習(xí)到的信息的能力。這項(xiàng)任務(wù)被廣泛的用于評(píng)價(jià)中樞作用藥物對(duì)于動(dòng)物所產(chǎn)生的易化作用，其中所述的動(dòng)物是正常的、未經(jīng)處理的動(dòng)物，以及通過(guò)使用東莨菪堿而產(chǎn)生記憶缺失的動(dòng)物，所述的東莨菪堿是一種毒蕈堿型膽堿能受體拮抗劑，能夠形成顯著的健忘癥。
在這些試驗(yàn)中所使用到的所述的抑制性回避的裝置由一個(gè)光照試驗(yàn)箱以及一個(gè)黑暗試驗(yàn)箱組成，它們通過(guò)滑動(dòng)閘門(mén)的方式相互連接。所述的訓(xùn)練包括將大鼠放置于所述的光照試驗(yàn)箱內(nèi)，讓大鼠的腦袋背對(duì)著所述的門(mén)。十秒鐘之后，將所述的滑動(dòng)門(mén)打開(kāi)，并且記錄下大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱的延遲時(shí)間(latency)(最長(zhǎng)100秒)。當(dāng)大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱時(shí)，它接收到經(jīng)由所述的金屬格柵地板而產(chǎn)生的連續(xù)的足底電擊(0.4毫安)，直至其返回到所述的光照試驗(yàn)箱。按這種順序?qū)⑹录掷m(xù)進(jìn)行直至所述的大鼠在所述的光照試驗(yàn)箱中持續(xù)停留100秒的時(shí)間，或者直至所述的大鼠已經(jīng)接收到最多5次的足底電擊。
在上述初始的試驗(yàn)24小時(shí)之后，進(jìn)行保持力試驗(yàn)(retentiontest)，或者測(cè)試所述的大鼠記住先前在抑制性回避裝置中發(fā)生的事件的能力。將所述的大鼠放置于所述的光照試驗(yàn)箱內(nèi)，讓大鼠的腦袋背對(duì)著所述的門(mén)。十秒鐘之后，將所述的門(mén)打開(kāi)，允許大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱。在保持力試驗(yàn)中不進(jìn)行足底電擊。記錄下大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱的延遲時(shí)間(latency)(最長(zhǎng)900秒)并且將其作為對(duì)記憶力的量度。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明所述化合物對(duì)于東莨菪堿誘發(fā)的健忘癥所產(chǎn)生的作用，在對(duì)大鼠進(jìn)行所述的抑制性回避任務(wù)訓(xùn)練前的30分鐘給大鼠注射生理鹽水或者鹽酸東莨菪堿(0.75毫克/千克)。在所述的訓(xùn)練試驗(yàn)之后，立即給大鼠注射生理鹽水或者化合物。
24小時(shí)之后，按照上文中所述，對(duì)經(jīng)過(guò)東莨菪堿或者生理鹽水處理過(guò)的大鼠的任務(wù)的保持力進(jìn)行評(píng)價(jià)。在所述的保持力測(cè)試之前不向大鼠施用化合物(藥物)，并且在保持力測(cè)試中不進(jìn)行電擊。為了進(jìn)行保持力測(cè)試，將所述的大鼠放置于所述的光照試驗(yàn)箱中。十五秒鐘之后，門(mén)自動(dòng)開(kāi)啟并且測(cè)量大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱的延遲時(shí)間。大鼠進(jìn)入所述的黑暗試驗(yàn)箱的延遲時(shí)間是其對(duì)于這項(xiàng)任務(wù)的記憶力的一次測(cè)量(primary measure)。在這個(gè)方案中對(duì)本發(fā)明所述的化合物進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)腹膜內(nèi)的方式向大鼠注射化合物以及利瓦斯的明(對(duì)照)。確定出最顯著的增加所述的延遲時(shí)間的劑量，即，每種化合物的有效劑量，以及在所述的最有效劑量下，相對(duì)于未受損傷的(生理鹽水)對(duì)照組而言的表現(xiàn)，以及相對(duì)于經(jīng)受損傷的(東莨菪堿)組而言的表現(xiàn)。
實(shí)施例6體外篩選 依照Ellman GL等人于1961年在Biochem.Pharmacol.《生物化學(xué)制藥》788-95中發(fā)表的文章以及Nadarajah B于1992年在J.Anal.Toxicol.《分析毒物學(xué)雜志》16192-193中發(fā)表的文章中所描述的方法，完成本發(fā)明所述化合物的體外篩選檢測(cè)，上述兩篇文章中的教導(dǎo)在此完整的被引入作為參考。所述的檢測(cè)方法是依照下述條件完成的 所述的檢測(cè)結(jié)果概括如下

實(shí)施例7體溫降低的測(cè)量值以及確定產(chǎn)生膽堿能作用的劑量范圍以及時(shí)間周期 依照Freedman等人于1990年在European Journal ofPharmacology《歐洲藥理學(xué)雜志》187193-199中發(fā)表的文章所描述的方法，確定本發(fā)明所述化合物產(chǎn)生的體溫降低的感應(yīng)現(xiàn)象，上述文章的內(nèi)容在此引入作為參考。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，將雄性BKTO小鼠(20-30克)分別放置于有機(jī)玻璃籠中，并且在環(huán)境溫度下保持至少60分鐘。每隔20分鐘就將小鼠放置于珀思配克斯有機(jī)玻璃限制籠中進(jìn)行1分鐘的約束(restrain)，并且利用體溫計(jì)測(cè)定直腸溫度，所述的體溫計(jì)是例如Jenway 200或者Sensotek BAT-12。使用一根插入直腸2.4厘米處的直徑2.5毫米的圓形探針或者使用一根插入直腸1.6厘米處的直徑1.5毫米的圓形探針對(duì)溫度的測(cè)量值進(jìn)行評(píng)估。在上述兩種情形中，均使用液體parafilm封口膜對(duì)插入的探針進(jìn)行潤(rùn)滑。使用低劑量的本發(fā)明所述化合物對(duì)小鼠進(jìn)行處理。通過(guò)腹膜內(nèi)的途徑施用受試物質(zhì)，施用的劑量范圍通常為0.0001-1.0毫克/千克。
按照下面的描述確定本發(fā)明所述的化合物產(chǎn)生膽堿能作用所需的劑量范圍和時(shí)間周期。
宿主接受126-150克的雄性CD IGS(源自Sprague Dawley)大鼠208只，在試驗(yàn)開(kāi)始前的大約1周時(shí)間內(nèi)，每個(gè)籠中放置四只，進(jìn)行規(guī)律的光照/黑暗循環(huán)(光照時(shí)間六點(diǎn)-十八點(diǎn))，并給予任意的食物以及水。
裝置使用帶有25-針位(gauge)、5/8英寸針頭的1毫升結(jié)核菌素注射器完成注射。在一個(gè)5.5x 10英寸的聚碳酸酯大鼠籠中進(jìn)行觀察。利用Model BAT-12電子體溫計(jì)的大鼠直腸探針讀取溫度。
化合物的制備將受試化合物溶解于例如0.9％的生理鹽水中。通過(guò)將較高濃度的溶液進(jìn)行等分并且稀釋來(lái)制備較低劑量的濃度。如果所述的受試化合物具有充分的溶解性，注射體積為1毫升/千克。如果溶解性較差，最大的注射體積為5毫升/千克。施用的路徑為皮下。樣本方案如下 所包括的治療組(N＝3，生理鹽水為6) ·生理鹽水 ·1，3，10，30，以及100毫克/千克的[(S)-利瓦斯的明] ·1，3，10，30，以及100毫克/千克的(R)-利瓦斯的明 ·受試化合物 受試化合物以1，3，10，30，以及100毫克/千克的劑量施用 過(guò)程用籠子將所述的大鼠帶到試驗(yàn)房間。在進(jìn)行注射之前讀取基線溫度。經(jīng)過(guò)皮下注射之后，將所述的大鼠放置于觀察籠中。在經(jīng)過(guò)注射后的0.5小時(shí)，1小時(shí)，2小時(shí)以及4小時(shí)時(shí)，簡(jiǎn)短的觀察總體跡象；對(duì)唾液分泌程度進(jìn)行劃分，劃分為無(wú)唾液分泌，明顯的存在唾液分泌，或者唾液分泌很多；并且讀取直腸溫度。在總體跡象的觀察中，要特別注意自發(fā)性收縮(肌肉顫搐)，顫栗/共濟(jì)失調(diào)，以及步態(tài)異常。(NB所述的試驗(yàn)已經(jīng)被設(shè)計(jì)成允許在每分鐘每個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)一只大鼠進(jìn)行評(píng)價(jià))。在這種約束狀態(tài)下對(duì)唾液分泌的劃分以及溫度進(jìn)行確定，但僅記錄下最突出的總體跡象。在經(jīng)過(guò)所述的4小時(shí)觀察點(diǎn)后，或者在觀察到痛苦的跡象之后，通過(guò)吸入二氧化碳對(duì)所述的大鼠實(shí)施安樂(lè)死。
數(shù)據(jù)分析將每個(gè)時(shí)間點(diǎn)處的總體跡象，唾液分泌劃分，以及溫度列成表用來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)。這是一種宿主內(nèi)與宿主間的組合，所述的宿主內(nèi)的設(shè)計(jì)用作對(duì)照，所述的宿主間的設(shè)計(jì)用于確定有效劑量。即，將測(cè)量到的所述化合物的作用與即將注射之前所讀取的讀數(shù)進(jìn)行比較，并且測(cè)量三組大鼠間存在的所述化合物劑量上的差別。為了防范出現(xiàn)因重復(fù)測(cè)量直腸溫度而引起強(qiáng)烈作用的可能性，使用一個(gè)溶媒組(N＝6)，用于進(jìn)行(s)-利瓦斯的明的試點(diǎn)。
體溫降低以及劑量測(cè)定的結(jié)果如下所示

等價(jià)物 盡管本發(fā)明參照其中的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行了具體的表示以及描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將可以理解，可以在形式上以及細(xì)節(jié)上對(duì)其進(jìn)行各種改變，這將不背離本發(fā)明所述的范圍。
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)式I或者式II所示的化合物
或者是該化合物的藥物可接受性鹽，其中
Q選自表1所示的結(jié)構(gòu)式；
R1選自氫，未被取代的烷基，被取代的烷基，未被取代的芳烷基，被取代的芳烷基，未被取代的異烷基，以及被取代的異烷基或者R1是空鍵；
R3，R4以及R5分別各自獨(dú)立的選自未被取代的烷基以及氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式I所示的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II所示的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少一個(gè)是未被取代的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R3，R4以及R5中的至少兩個(gè)是未被取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是空鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自氫，被取代的以及未被取代的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5或者7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自甲基，氫，乙基，丁基，異丙基，丙基，以及叔丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5或者7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是未被取代的烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要9所述的化合物，其中R1是支鏈烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要9所述的化合物，其中R1是甲基。
12.根據(jù)權(quán)利要8所述的化合物，其中R1是氫或者甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自P，S，R，Z，Y，SS，JJJ，YY，EEE，UU，AA，F(xiàn)FF，CCC，U，T，X，V，P，Q’，U，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Q選自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
15.一種選自下述化合物中的化合物化合物2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，以及31。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q選自X，V，P，Q’，U，R，S，Y，T，Z，AA，BB，CC，DD，SSS，TTT，MM，UU，以及XX。
17.一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括權(quán)利要求1-16中任意一項(xiàng)所述的化合物，或者該化合物的藥物可接受性鹽。
18.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制乙酰膽堿酯酶。
19.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的病癥選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，外周神經(jīng)系統(tǒng)病癥以及自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由下述疾病所組成的組帕金森病，記憶力損傷以及認(rèn)知功能損傷。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述的記憶力損傷發(fā)生于人類(lèi)中，所述的人類(lèi)患有與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥，其中所述的病癥選自阿爾茨海默氏癥，與年齡相關(guān)的記憶缺失，記憶力鞏固方面的損傷，短期記憶的損傷，輕度認(rèn)知功能損傷以及多發(fā)性硬化癥。
22.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于增加個(gè)體中的乙酰膽堿的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而增加乙酰膽堿。
23.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療個(gè)體的膽堿能缺失的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而治療所述個(gè)體的膽堿能缺失。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述的膽堿能缺失是阿爾茨海默氏癥。
25.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療個(gè)體的記憶力損傷的藥物中的應(yīng)用，其中所述的化合物能夠抑制膽堿酯酶，從而治療所述個(gè)體的記憶力損傷。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述的個(gè)體的記憶力損傷選自記憶力鞏固方面的損傷，長(zhǎng)期記憶的損傷以及短期記憶的損傷。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述的記憶力損傷與選自下述疾病的病癥有關(guān)阿爾茨海默氏癥，與年齡相關(guān)的記憶缺失，輕度認(rèn)知功能損傷以及多發(fā)性硬化癥。
28.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的病癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)病癥，選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，帕金森病，記憶力損傷，以及認(rèn)知功能損傷。
29.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的病癥選自青光眼，腫瘤病癥，胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，中風(fēng)，多發(fā)性硬化癥，睡眠障礙，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，煙草依賴(lài)，心血管病癥，細(xì)菌感染，美尼爾綜合癥，病毒感染，過(guò)敏癥，以及痙攣狀態(tài)。
30.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的病癥選自胃排空延遲，注意缺損多動(dòng)障礙(ADHD)，恐怖癥，睡眠障礙，中風(fēng)，精神失常，疼痛，抗膽堿能藥物過(guò)量，以及煙草依賴(lài)。
31.權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于對(duì)個(gè)體中與乙酰膽堿酯酶的活性相關(guān)的病癥進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用，其中所述的病癥是抗膽堿能藥物過(guò)量。
32.根據(jù)權(quán)利要求18-31中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述的個(gè)體是人類(lèi)。
全文摘要
一種能夠抑制膽堿酯酶活性，并且通過(guò)水解釋放一種藥理學(xué)活性試劑的化合物。通過(guò)所述化合物的水解而獲得的所述的藥理學(xué)活性試劑能夠治療，例如神經(jīng)系統(tǒng)病癥，膽堿能的缺失以及與藥理學(xué)活性試劑的缺失相關(guān)的病癥或者疾病，所述的藥理學(xué)活性試劑是例如乙酰膽堿。
文檔編號(hào)C07C271/44GK101631770SQ200880007756
公開(kāi)日2010年1月20日 申請(qǐng)日期2008年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日
發(fā)明者納迪亞·M·J·魯普尼克, J·F·懷特, 潮崎和美, J·D·利安德, 杜壽成, D·J·考格林 申請(qǐng)人:科露西德醫(yī)藥品公司