專利名稱：Pkc抑制劑在移植中的用途的制作方法
PKC抑制劑在移植中的用途
本發(fā)明涉及PKC抑制劑在治療或預(yù)防胰島素生成細(xì)胞或組織排斥如 胰島移植排斥、特別是胰島細(xì)胞移植中、或者在預(yù)防或延緩胰島素生成組 織如轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞排斥中的用途、例如用于治療糖尿病。
整個胰臟的移植是重大手術(shù)，需要全身麻醉、長期住院，并且具有相 關(guān)的外科手術(shù)和麻醉風(fēng)險。胰島細(xì)胞的移植是侵入性較低的操作，僅需要 局部麻醉。胰島細(xì)胞可從供者胰臟中分離，通過細(xì)針注射到受者腹部的臍 靜脈，或者通過插入到靜脈的管注射到肝中。 一旦移植，新胰島細(xì)胞即制 造并釋放胰島素。
盡管對于治療或預(yù)防這些移植物排斥有多種治療選擇，但是仍需要擴(kuò) 充可用來增加胰島移植長期成功率、即用來治療、預(yù)防或延緩胰島移植排 斥的可用免疫抑制藥物。
本發(fā)明提供了 PKC抑制劑、特別是吲味基馬來酰亞胺衍生物在預(yù)防、 治療或延緩胰島移植排斥、特別是在糖尿病或慢性胰腺炎的情況下的用途， 其中丐|味基馬來酰亞胺衍生物是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
Ra是H; d—4烷基；或被OH、 NH2、 NHC"烷基或N(二-d.4烷基)2取代
的d—4烷基；且 R是式(a)或(b)的基團(tuán)
其中<formula>formula see original document page 6</formula>其中
每個R,和R 是雜環(huán)殘基；NR4R5 ，其中R4和Rs與它們所結(jié)合的氮 原子一起形成雜環(huán)殘基；
每個R2、 R3、 R，2和R，3獨立地是H、閨素、Cw烷基、CF3、 OH、 SH、 NH2、 Cw烷氧基、Cw烷硫基、NHd—4烷基、N(二-CV4烷基)2或CN; 且
環(huán)A任選被取代。
在式(I)中，任何烷基或在例如烷氧基中的烷基部分可以是直鏈或支鏈 的。卣素可以是F、 Cl、 Br或I，優(yōu)選是F或C1。任何芳基可以是苯基或 萘基，優(yōu)選是苯基。
如R,或Rn、或由NR4Rs形成的雜環(huán)殘l^示三元或八元、優(yōu)選五元 至八元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，包含1或2個雜原子，優(yōu)選地選自N、 O和S，且任選被取代。
如R、Ru或由NR4Rs形成的雜環(huán)殘基的適合實例包括例如吡咬基， 例如3-或4-吡咬基；哌t基、例如哌淀-l-基、3-或4-哌^^基、高哌1^ (homopiperidyl); p底"秦基，例如l畫艱漆基、高p底噪基(homopiperazinyl); 嗎啉_4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯基或吡咯烷基，任選被取代，例如單 取代或多取代。當(dāng)雜環(huán)殘基被取代時，這可以位于一個或多個環(huán)碳原子上 和/或當(dāng)存在時的環(huán)氮原子上。環(huán)碳原子上取代基的實例包括例如C^烷
基,例如CH3; (:3.6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，任選進(jìn)一步被C，—4烷基取代；\(c"， 其中p是l、 2或3，優(yōu)選l; CF3;卣素；OH; NH2; CH2-NH2; -CH2-OH; 哌咬-l-基；或吡咯烷基。環(huán)氮原子上取代基的實例例如是C"烷基；?；?例如R，x-CO，其中R，x是H、 d—6烷基或任選被Cw烷基、Cw烷氧基或 氨基取代的苯基，例如曱?；籆w環(huán)烷基；Q^環(huán)烷基-d-4烷基；苯基;苯基-d-4烷基，例如千基；雜環(huán)殘基，例如如上所公開，例如包含1或2 個氮原子的芳族雜環(huán)殘基；或式a殘基
其中R21是Cm亞烷基或被O間斷的Cw亞烷基，且Y，是OH、 NH2、
NH(d—4烷基)或N(C，—4烷基)2。
在式(I)中，被O間斷的C2-4亞烷基可以是例如-CH2-CH2-0-CH2-CHr。 在式(I)中，當(dāng)環(huán)氮上的取代基是雜環(huán)殘基時，它可以是五元或六元飽 和、不飽和或芳族雜環(huán)，包含1或2個優(yōu)選地選自N、 O和S的雜原子。 實例包括例如3-或4-吡咬基；哌咬基，例如哌啶-l-基、3-或4-哌咬基、高 哌淀基、哌溱基、高哌，秦基、嘧咬基、嗎#~4-基、咪唑基、咪唑烷基、吡 咯基或吡咯烷基，
在式(I)中，當(dāng)Ra是取代的Cw烷基時，取代基優(yōu)選地位于末端碳原子上。
當(dāng)環(huán)A被取代時，它可以是單取代的或多取代的，優(yōu)選單取代的，取 代基選自下組例如鹵素、OH、 d—4烷氧基如OCH3、 C"烷基如CHb、 N()2、 CF3、 NH2、 NHC,-4烷基、N(二-d-4烷基)2和CN。例如，環(huán)A可以 是下式殘基
其中
Rd是H; Cw烷基；或自素；且
Re是OH; N02; NH2; NHCV4烷基；或N(二-Cw烷基)2。 優(yōu)選Rd處在l位；優(yōu)選地Re處于3位。 當(dāng)Rc含有被CRJRy替代的CH2時，它優(yōu)選為攜帶Y的CH2。 如R,、 Rn或由NR4Rs形成的雜環(huán)殘基的實例包括例如式(力殘基其中
環(huán)D是5、 6或7元飽和、不飽和或芳族環(huán)； Xb是-N-、 O或-CH-;
Xc;l-N=、 -NRr、 -^^，=或-(:10^，-，其中Rf是如上關(guān)于環(huán)氮原子所示的
取代基，且Rf，是如上關(guān)于環(huán)碳原子所示的取代基； d與<:2之間的鍵是飽和的或不飽和的；
每個C,和C2獨立地是碳原子，它任選被一個或兩個選自如上關(guān)于環(huán)碳原
子所示的那些取代基取代；且 C3與Xb之間和d與Xb之間的線分別代表得到5、 6或7元環(huán)D所需的碳
原子數(shù)，
優(yōu)選的式(Y)殘基是這樣的殘基，其中環(huán)D構(gòu)成所示的任選C-和/或N-取代的1,4-哌溱基環(huán)。
式(Y)殘基的代表性實例例如有3-或4-吡咬基；哌啶-l-基；l-N-(C" 烷基)-或-(co-羥基-CL4烷基)-3-哌咬基；嗎啉-4-基；咪唑基；吡咯烷基；1-旅噪基；2-C"烷基-或-(:3.6環(huán)烷基-1-旅嘹基；3-d，4烷基-或-<:3.6環(huán)烷基-1-哌嗪基；2，2-或3，5-或2，5-或2，6-二(d.4烷基)-l-咪,基；3，4,5-三-(d.4烷 基)-l-哌，秦基；4-N-(Cm烷基)-或-(co-羥基-d-4烷基)-或-(co—-二曱氨基-Cw 烷基)-l-哌溱基；4-N-吡咬-4-基-l-哌嚷基；4-N-苯基-或-C3—6環(huán)烷基-l-哌溱 基；4-N-(d—4烷基)-或-(co-羥基-Cw烷基)-3-d.4烷基-或-3，3-二(C1_4烷基)-l-哌。秦基； 4-N-(l-d-4烷基-C^6環(huán)烷基)-l-旅溱基；4-N-曱酰基-l-哌嗪基；4-N-嘧啶-2-基-l-哌、秦基；4,7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基或4-N-d_4烷基-l-高派溱 基。
式(I)化合物可以以游離形式或鹽形式存在，例如與例如有機(jī)或無機(jī)酸 如鹽酸、乙酸的加成鹽，當(dāng)R,或Ru和/或Rz、 R3、 Ru或Ru包括任選取
代的氨基或可形成酸加成鹽的雜環(huán)殘基時。
應(yīng)理解，式(I)化合物可以存在旋光異構(gòu)體、外消旋體或非對映異構(gòu)體 形式。例如，如R,、 Rn或由NR4Rs形成的雜環(huán)殘基中攜帶取代基的環(huán)碳 原子是不對稱的，可以具有D-或L-構(gòu)型。應(yīng)理解，本發(fā)明涵蓋所有對映體和它們的混合物。相似的考慮適用于具有所述不對稱碳原子的原料。
在式(I)化合物中，下列含義個別或者以任意亞組合是優(yōu)選的
1. Ra是H或CH3;
2. Rb是H;
3. 環(huán)A是未取代的；或被曱基在7位取代；
4. 由NR4Rs形成的優(yōu)選的雜環(huán)殘基例如是哌溱-l-基，任選N-取代，例如 被以下取代Cw烷基、口-羥基-C,-4烷基、口-二甲氨基-Cw烷基、C5-6 環(huán)烷基、Cw烷基-C^環(huán)烷基、包含1或2個氮原子的芳族雜環(huán)殘基如 吡咬基或嘧咬-2-基，或4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基；或如上定義和/或任 選C-取代的式P殘基，例如被CH3取代，例如在2位和/或3位和/或5
位和/或6位和/或2，2位或3，3位，或被\^取代，例如在2或3位； 哌啶-l-基，任選C-取代，例如在4位被NH2、 -<:112-1\112或哌咬-1-基、 或在3位例如被OH或NH2取代；或任選在3位被OH或NH2 C-取代 的吡咯烷基；
5. 每個R，和Ru獨立地是l-N-甲基-哌咬-4-基；4-曱基-派,-l-基；4-曱基 畫l-高哌喚基；4-(2畫羥乙基)畫哌嗪-l-基；或隱X，-C,, 2或3畫亞烷基-NR7Rs， 其中X，是直皿、O或NH;
6. R,是任選被取代的哌溱-l-基，例如l-N-曱基-哌淀-4-基；且Rn是4，7-二氮雜-螺2.5辛-7-基；
7. 在式(a)殘基中，每個R2和R3是H或R2和R3中的一個是H而另一個 是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;
8. 在式(a)殘基中，每個R，和R2是H或R，和R2中的一個是H而另一個 是F、 Cl、 CH3、 OCHb或CF3;優(yōu)選地112是H且R！處于5、 6、 7或 8位，優(yōu)選處于6位；
9. 在式(b)殘基中，每個R,2和R,3是H;或R^和R13中的一個是氫而另 一個是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;優(yōu)選地R,3是H且R12處于7位；
10. 在式(b)殘基中，每個R，2和Ru是H; R 是4，7-二氮雜-螺[2.51辛-7畫基；或在3位被甲基或乙基取代且任選在4位被甲基取代的哌溱-l-基。 式(I)化合物是已知的，且可如本領(lǐng)域中所公開制備，例如如 US6，645，970、 EP14卯355A1中所述，其在此引入作為參考。它們可如所公 開或通過類似于這些參考文獻(xiàn)中所述的方法制備。
優(yōu)選的式(I)化合物是游離形式或藥學(xué)上可接受鹽形式的3-(/./f.-吲哚 _3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮(在下文稱為化 合物A)、3-(/.7/,引味-3-基)-4-2-(哌漆-l-基)-奮唑t4-基l-吡咯-2，5-二酮(在 下文稱為化合物B)、 3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異壹啉-l-基-4-(7-甲 基-lH-吲咪-3-基)-吡咯-2，5-二酮(化合物C)，例如3-(/."-11引咮-3-基)一4-f2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2,5-二酮的醋酸鹽，或 3-3-(4，7-二氮雜-螺[2.5I辛-7-基)-異喹啉-l-基-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡 咯-2，5-二酮的醋酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明使用的其他PKC抑制劑是式IIa化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽
H
其中
其中S，是0且R，u是氫或CL4烷基；或S，是1且R，,2是吡咬基、優(yōu)選
且
R、是氫或d—4烷基。
式IIa化合物可以以水合物或溶劑合物的形式存在。 甚至更優(yōu)選的是3-(l-甲基-lHJ引哚-3-基)-4-[l-Kl-吡梵-2-基曱基)-哌 啶一4—基)-lH-丐l咪-3-基j-吡咯-2，5-二酮(化合物D)或3-(l-甲基-lH-P引哚-3-基)-4-[l-(哌咬-4-基)-lH-P引哚-3-基]-吡^2，5-二酮(化合物E)或其藥學(xué)上可
-R
N——R接受的鹽、水合物或溶劑合物。
式IIa化合物可如本領(lǐng)域中已知制備，例如如US 5,545,636中所述合成。
在一系列進(jìn)一步的具體或替代性的實施方案中，本發(fā)明還提供了 1.特別在患有糖尿病如l型糖尿病或胰腺炎如慢性胰腺炎的對象的情況 下治療、預(yù)防或延緩胰島素生成細(xì)胞或組織排斥如胰島移植排斥或者 預(yù)防或延緩胰島素生成組織如轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞排斥的方法，所述方法包 括對受影響的對象施用治療有效量的PKC抑制劑，如式I化合物或式 IIa化合物，優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 治療、預(yù)防或延緩糖尿病如l型糖尿病或胰腺炎如慢性胰腺炎的方法， 所述方法包括對受影響的對象施用治療有效量的PKC抑制劑，如式I 化合物或式IIa化合物，優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E，或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
如本文定義，"胰島移植"是指胰島細(xì)胞自體移植和胰島細(xì)胞異體移植。 胰島素生成組織例如包括轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞。使用基因活化和/或基因轉(zhuǎn)移方法 產(chǎn)生的這些轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞可用于自體移植、異體移植或可在肝中原位產(chǎn)生。
另一方面，本發(fā)明提供了
3. 在如上關(guān)于1和/或2定義的方法中使用的PKC抑制劑，例如式(I)化合物 或式(IIa)化合物，優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E，或其藥學(xué)上可接受的 鹽；
4. 用于制備在如上關(guān)于1和/或2定義的方法中使用的藥物組合物的PKC抑
制劑，例如式(I)化合物或式(IIa)化合物，優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E， 或其藥學(xué)上可接受的鹽；
5. 在如上關(guān)于l和/或2定義的方法中使用的藥物組合物，其包含PKC抑制 劑，例如式(I)化合物或式(IIa)化合物，優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
式(I)化合物可以以如上所示的游離形式或藥學(xué)上可接受鹽的形式施用。這些鹽可用常規(guī)方法制備，并顯示與游離化合物相同的活性量級。
式(IIa)化合物可以以游離形式或以水合物、溶劑合物或鹽的形式、例 如以藥學(xué)上可接受鹽的形式施用。這些7jC合物、溶劑合物和鹽可用常規(guī)方 法制備，并顯示與游離化合物相同的活性量級。
如上文描述的PKC抑制劑例如在預(yù)防或治療胰島移植排斥中的用途 可在動物試驗方法和臨床中、例如根據(jù)下文所述方法證明。
A: PKC抑制劑對個體人PKC的結(jié)合親合力可在異源混合淋巴細(xì)胞反應(yīng) (MLR)測定法中確定。MLR測定法可才艮據(jù)已知方法進(jìn)行，例如人小鼠MLR 測定法，例如如EP1337527A1所公開，關(guān)于MLR測定法的內(nèi)容在此引入 作為參考。
B:體內(nèi)
腹島移植中的功效可例如如Nanji等人，American Journal of Transplantation 2004; 4: 526-536中所述確定，其內(nèi)容在此引入作為參考。 小鼠胰島移植
所用菌抹成年C57BI/6(H-2b)、 BALB/c(H.2d)和CBA/JCr(H-2k)雄性小鼠。
通過單次靜脈注射鏈脲霉素(200mg/kg)，用化學(xué)方法致C57BI/6(H-2b) 糖尿病。完全MHC錯配的供者BALB/c胰島通過膠原酶消化(lmg/ml)、 之后Ficoll純化而分離。在糖尿病受者小鼠的左腎嚢下移植約500個胰島。 同種異體移植物功能通過連續(xù)血糖測量來監(jiān)控。成功的移植物移入被定義
為將血清葡萄糖水平在移植后第三天校正到〈8mmol/L，且移植物排斥被定 義為血清葡萄糖連續(xù)2天升高〉15mmoI/L。
在以1至30mg/kg的日劑量口 "Mfe用的式I化合物治療的動物中發(fā)現(xiàn) 胰島移植存活率增加。
適合的臨床研究例如是在糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對
照的臨床研究。對糖尿病的有益效果可直接通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的這些研究的結(jié)果來確定。這些研究還可適合于比較使用式I或式IIa化 合物作為活性成分的單一療法或這些化合物與第二種藥物物質(zhì)的組合的效果。
例如，患有1型糖尿病的50個胰島移植者接受試驗化合物如式I或式 IIa的化合物，例如化合物A、 B、 C、 D或E,或其藥學(xué)上可接受的鹽， 以例如50、 200或400mg的日劑量，或者安慰劑，每天2次、口服施用。 用試驗化合物觀察到有益的效果。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)和(IIa)化合物可通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸 內(nèi)、例如口服、例如以片劑或膠嚢的形式；或胃腸外、例如以可注射溶液 或懸液形式；局部、例如以洗劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或者鼻或栓劑 形式。包含游離形式或藥學(xué)上可接受鹽形式的式(I)和(IIa)化合物以及至少 一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物可通過與藥學(xué)上可接受的 栽體或稀釋劑混合以常規(guī)方法制備。用于口月l施用的單位劑型例如包含約 O.lmg至約500mg活'I"生物質(zhì)。
優(yōu)選地，例如將所述化合物局部施用至皮膚。甚至更優(yōu)選的局部施用 形式是施用至眼睛。
實施本發(fā)明方法所需的日劑量將根據(jù)例如所用的化合物、宿主、施用 方式、待治療病狀的嚴(yán)重度而變化。在較大的哺乳動物例如人中，口月艮施 用的所示日劑量范圍為約0.5mg至約2000mg活性成分，例如化合物A、 B或C ，例如以高達(dá)一天四次的分劑量或以延遲的形式方便地施用。
當(dāng)然，所需劑量將根據(jù)施用方式、待治療的具體病狀和期望的效果而 變化。 一般而言，約0.1至約100mg/kg體重的日劑量獲得全身性滿意結(jié)果。 在較大的哺乳動物例如人中，所示的日劑量范圍為約0.5mg至約2000mg 活性成分，例如以高達(dá)一天四次的分劑量或以延遲的形式方便地施用。
PKC抑制劑如式(I)或式(IIa)化合物可以作為單一活性成分施用或與
免疫調(diào)節(jié)方案中的其他藥物或其他抗炎藥一起施用，例如用于治療或預(yù)防 同種異體移植物或異種移植物急性或慢性排斥或炎癥性或自身免疫性病
癥，或者與其他劑抗糖尿病藥物一起施用。例如，PKC抑制劑如式(I)或式(IIa)化合物可用于與環(huán)孢菌素或子囊霉 素或它們的免疫抑制類似物或衍生物組合使用，例如環(huán)孢菌素A、 ISA Tx247、 FK-506、 ABT-281、 ASM 981; mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、 40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素、CCI779、 ABT578或雷帕霉素類似物(rapalog)， 例J口AP23573、 AP23464、 AP23675、 AP23841、 TAFA畫93、 biolimus 7或 biolimus9等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪哇硫嘌呤；氨甲喋呤；具有加 速淋巴細(xì)胞歸巢性質(zhì)的EDG受體激動劑，例如FTY 720或其類似物；來 氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸或其鹽，如鈉鹽；麥考酚酸嗎乙 酯；15-脫氧精胍菌素或其類似物；JAK3激酶抑制劑，例如N-千基-3，4-二羥基-亞千基-氰基乙酰胺口 -氰基-(3，4-二羥基)-]]\-千基肉桂酰胺(酪氨酸 磷酸化抑制劑(Tyrphostin)AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、 [4-(4'-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉I(WHI-P131)4-(3'-溴-4'-羥基苯基)-氨基誦6,7誦二曱氧基喹唑啉j(WHI-P154)、 [4畫(3'，5'-二溴-4'-羥基苯基)畫氨基 -6，7-二甲氧基奮唑啉WHI-P97、 KRX-211、游離形式或藥學(xué)上可接受鹽形 式的3-K3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基)-氨基-哌啶 -1-基}-3-氧代-丙腈、例如單枸櫞酸鹽(也稱為CP-690，550)，或在WO 04/052359或WO 05/066156中公開的化合物；免疫抑制劑單克隆抗體，例 如白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD lla/CD18、 CD7、 CD25、 CD 27、 B7、 CD40、 CD45、 CD58、 CD 137、 ICOS、 CD150 (SLAM)、 0X40、 4-lBB或它們的配體，例如CD154;或其他免疫調(diào)節(jié)化 合物，例如重組結(jié)合分子，具有至少部分CTLA4或其突變體的胞外域，
例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 68629)或其變異體，例如LEA29Y，或 者其他粘附分子抑制劑，例如mAbs或低分子量抑制劑，包括LFA-1拮抗 劑、選擇蛋白拮抗劑和VLA-4拮抗劑。
例如，它們可與以下組合使用PPAR8化合物，如適合的降血糖蓉唑 烷二酮類衍生物，例如格列酮；非格列酮類PPAR口激動劑，尤其是N-(2-苯甲?；交?-L-酪氨酸類似物，例如GI-262570和JTT501;胰島素敏感性增強(qiáng)劑；或AT,受體拮抗劑，例如Diovan⑧、Co-Diovan⑧或其藥學(xué)上可
接受的鹽。
由通用名或商標(biāo)名識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要"默 克索引"或醫(yī)生案頭參考，或者取自數(shù)據(jù)庫如Patents International(例如 IMS World Publications)或Current Drugs。其對應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參 考。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠識別活性劑，并根據(jù)這些參考，同樣能 夠制備并在體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)測試模型中測試藥物適應(yīng)癥及性質(zhì)。
胰島素敏感性增強(qiáng)劑恢復(fù)受損的胰島素受體功能以降低胰島素抵抗， 因此增強(qiáng)胰島素敏感性。
當(dāng)PKC抑制劑與其他藥物結(jié)合施用時，共同施用化合物的劑量當(dāng)然 將根據(jù)所用的共同藥物的類型、所用特定藥物、待治療的病狀等而變化。 本文所用術(shù)語"共同施用"或"組合施用"或類似術(shù)語表示涵蓋將所選治 療劑施用于單個患者，并旨在包括各活性劑不一定通過相同施用途徑或在 相同時間施用的治療方案。
根據(jù)前述，本發(fā)明提供了更進(jìn)一方面 5. 如上定義的方法，包括共同施用、例如并行或相繼施用治療有效量的
PKC抑制劑如式(I)或(IIa)化合物、優(yōu)選化合物A、 B、 C、 D或E或
其藥學(xué)上可接受的鹽，和例如如上所示的第二藥物。
本發(fā)明藥物組合的施用產(chǎn)生有益效應(yīng)，尤其是協(xié)同效應(yīng)。例如，相比 于單一療法，組合治療產(chǎn)生令人驚訝的功效延長、更少的副作用、個別藥 物劑量更低或者生活質(zhì)量改善。進(jìn)一步的益處是可以使用較低劑量的本發(fā) 明組合的活性成分，例如，使所用的劑量通常不僅更少，而且應(yīng)用頻率較 低，或可用于降低副作用的發(fā)生率。這符合待治療患者的希望和需求。
關(guān)于上文和下文所示的4艮據(jù)本發(fā)明的組合，它們可用于同時使用或以 任何次序相繼使用，例如用于分別使用或作為固定組合^f吏用。
根據(jù)本發(fā)明的組合包括"組分包(kit of parts)",意即，兩種活性劑a 和b可獨立給藥，或使用具有不同量活性成分的不同固定組合在不同時間點給藥。貝'J "組分包"的各部分可例如同時施用或按時間順序交錯施用， 即在不同的時間點和在相等或不等的時間間隔施用"組分包"的任何部分。 優(yōu)選地，選擇時間間隔以使得組合使用各部分對所治療疾病或病狀的效應(yīng) 大于僅使用任意一種組分所得的效應(yīng)。
在本發(fā)明組合中使用的每種組合伙伴的有效劑量可根據(jù)所用具體化合 物或藥物組合物、施用方式、所治療的病狀、所治療病狀的嚴(yán)重性而變化。 因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)包括施用途徑的多種因素選擇。普通技 術(shù)的醫(yī)生、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并開出減輕、對抗或抑制病狀 進(jìn)程所需的有效量的單一活性成分。在產(chǎn)生功效而無毒性的范圍內(nèi)獲得最
「箱


方案,
權(quán)利要求
1.式(I)或(IIa)的PKC抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療胰島素生成細(xì)胞排斥如胰島移植排斥或者用于預(yù)防轉(zhuǎn)分化細(xì)胞和組織排斥的藥物中的用途，其中Ra是H；C1-4烷基；或被OH、NH2、NHC1-4烷基或N(二-C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；且R是式(a)或(b)的基團(tuán)其中每個R1和R11是雜環(huán)殘基；NR4R5，其中R4和R5與它們所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)殘基；每個R2、R3、R12和R13獨立地是H、鹵素、C1-4烷基、CF3、OH、SH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NHC1-4烷基、N(-二-C1-4烷基)2或CN；且環(huán)A任選地被取代，R1a是 id="icf0003" file="A2007800447040002C3.tif" wi="47" he="9" top= "209" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中s’是0且R’12是氫或C1-4烷基；或s’是1且R’12是吡啶基、優(yōu)選2-吡啶基，且R’1a是氫或C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R,是任選被取代的哌溱-l-基且R 是4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述PKC抑制劑選自3-(丄好.-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-旅溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡本2，5-二酮；3-(丄^-吲 味—3-基)-4-[2-(哌喚-l-基)-會唑啉-4-基p比咯-2，5-二酮；3-[3-(4，7-二氮雜-螺 [2.51辛-7-基)-異會啉-l-基-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡^2，5-二酮；及其藥 學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述？1<:(:抑制劑是3-(/.好.-吲哚-3-基)_4-2-(4-甲基-哌嚷-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮的醋酸鹽，或 3-3-(4，7-二氮雜-螺[2.5辛-7-基)-異喹啉-1-基-4-(7-曱基-111-吲哚-3-基)-吡 咯-2,5-二酮的醋酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所述PKC抑制劑選自3-(1-甲基-111-丐|咮-3-基)-4-[1-{(1-吡啶-2-基曱基)-哌啶-4-基}-111-丐1咮-3-基-吡咯-2，5-二 酮；3-(l-甲基-lH-p引哚-3-基)-4-[l-(哌啶-4-基)-lH-吲咮-3-基]-吡咯-2，5畫二 酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或延 緩胰島移植排斥。
7. 根據(jù)任何前述權(quán)利要求的用途，其中所述藥物用于治療、預(yù)防或延 緩糖尿病、特別是1型糖尿病或胰腺炎。
8. 治療、預(yù)防或延緩胰島素生成細(xì)胞排斥如胰島移植排斥的方法，包 括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項所定義的PKC抑制劑，包括 對需要這種治療的對象施用有效量的如本文所定義的PKC抑制劑或其藥 學(xué)上可接受的鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述PKC抑制劑選自3-(7.好.-吲味-3-基)_4-2-(4-曱基-哌喚-1-基)-會唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-(7."-吲味-3-基)-4-[2-(哌喚-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮雜-螺[2.5j 辛一7-基)-異喹啉-1-基-4-(7-甲基-1H-p引咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮；3-(1-甲基 -1H-吲哚-3-基)-4-[1-{(1-吡啶-2-基曱基)-哌啶-4-基}-111-吲咮-3-基I-吡咯 -2，5-二酮；3-(l-甲基-lH-p引哚-3-基)-4-[l-(哌啶-4-基)-lH-吲哚-3-基j-吡咯-2,5-二酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述PKC抑制劑是3-(丄好.-丐1味-3-基)_4-[2-(4-曱基-旅溱-1-基)-會唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的醋酸鹽，或 3-3-(4，7-二氮雜-螺[2.5]辛-7-基)-異喹啉-l-基]-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡 咯-2，5-二酮的醋酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及PKC抑制劑在治療胰島素生成細(xì)胞和組織排斥如胰島移植排斥或轉(zhuǎn)分化胰島素生成肝細(xì)胞排斥的用途。
文檔編號A61K31/517GK101583358SQ200780044704
公開日2009年11月18日 申請日期2007年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月7日
發(fā)明者A·科恩, A·邁比歇爾, P·萊克 申請人:諾瓦提斯公司