專利名稱：3-奎寧酮的制備方法
3-奎寧酮的制備方法 本發(fā)明涉及一種3-奎寧酮即l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮的制備方法c
奎寧類藥物具有廣泛的生理活性，可用于治療阿茲海默癥、抗高血壓、鎮(zhèn)痛、消炎、麻醉、抗精神病、 抗膽堿、抗過敏和抗腫瘤等。3-奎寧酮是大多數(shù)奎寧類藥物如西維美林(cevimeline)W、鹽酸阿扎司 瓊(a z a s e t r o n hydrochloride)12]、美喹他嗪mequitazine)[3]及司奎那定(sequifenadine)[4]等的關(guān)鍵前體，具 有重要的研究價值。3-奎寧酮主要有以下合成方法(1)4-乙烯基吡啶經(jīng)高錳酸鹽氧化、氫化還原、在 活化的氧化鋁作用下閉環(huán)及氧化等反應(yīng)制得，其中環(huán)合反應(yīng)條件苛刻(氮?dú)獗Ｗo(hù)、30(TC高溫)，收率僅 10%，不易放大生產(chǎn)[5〕； (2)以4-吡啶甲酸甲酯(即異煙酸甲酯)和溴乙酸乙酯為原料，4-吡腔甲酸甲酯催 化氫化得到的4-哌啶甲酸甲酯，用鹵代乙酸乙酯進(jìn)行N-烴化反應(yīng)，得到的二酯在堿催化下進(jìn)行狄克曼 (Dieckmann)縮合，最后縮合產(chǎn)物在強(qiáng)酸條件下脫去羧酯基即得3-奎寧酮鹽酸鹽[6-9]，或直接以4-哌啶甲 酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)得到4-哌啶甲酸酯，用同樣的步驟得到3-奎寧酮[1°—12]。該方法的不足之處是催化 劑昂貴、常溫常壓下氫化需較長的反應(yīng)周期；原料溴乙酸乙酯是一種強(qiáng)催淚性物質(zhì)，蒸氣有毒；Dickmann 縮合是一個可逆的反應(yīng)，這一步反應(yīng)的收率較低，對整個合成路線的全合成產(chǎn)率影響很大。(3)以4-溴吡 徒作為原料，以疊氮代酮作為中間體合成3-奎寧酮[131。該方法沒有離開吡啶環(huán)的催化氫化，所用的重氮 甲烷有毒且有爆炸的危險。
本發(fā)明的目的是發(fā)明操作簡便、原料易得、產(chǎn)率高的3-奎寧酮制備方法。 本發(fā)明涉及3-奎寧酮的制備方法。3-奎寧酮如式(I )所示。 。0
(I)
3-奎寧酮的制備方法，所采用的合成路線如式(n)所示。
o o
o o
PhSO廠N'
-OS02Ph NaH/THF -0S02Ph -
O 〇
HBr/H0Ac, PhOH / X 、〇
25%HCI/H20
已rCH
Br2/H〇Ac BrCH
K2C03/CH3CN
(n)
其包括
1)將乙酰乙酸乙酯與氫化鈉在四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，然后加入N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯發(fā)生 成環(huán)反應(yīng)，生成N-苯磺?；?4-乙?；?4-哌啶甲酸乙酯。乙酰乙酸乙酯含有活潑的亞甲基，在氫化 鈉作用下生成碳負(fù)離子，而N-苯磺?；?二乙醇胺二苯磺酸酯中的苯磺酸基在親核取代反應(yīng)中是良 好的離去基團(tuán)，與二鹵代烷的性質(zhì)相似，因此能與乙酰乙酸乙酸碳負(fù)離子發(fā)生兩次烷基化反應(yīng)，而 形成含六氫吡啶環(huán)的化合物N-苯磺酰基"4-乙?；?-哌啶甲酸乙酯。反應(yīng)溶劑以無水四氫呋喃為最
3佳，反應(yīng)回流進(jìn)行，反應(yīng)過程中有不溶固體生成。
2) N-苯磺?；?乙?；?4-哌啶甲酸乙酯在溴化氫的冰乙酸溶液中、在苯酚存在下反應(yīng)，脫去苯磺?；?，
生成4~乙?；鵡~哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽。反應(yīng)在密閉瓶中60至8(TC進(jìn)行。其反應(yīng)機(jī)理是氧化還 原的過程，溴化氫是還原劑，被氧化成溴，而苯磺?；鶆t被還原成二苯基二硫醚，苯酚在其中起到 了消耗溴的作用。反應(yīng)液中加入大量乙醚后，產(chǎn)物即析出。
3) 4-乙酰基+哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽在冰乙酸中與液溴反應(yīng)，生成4《a -溴化乙?；?4-哌啶甲酸
乙酯的溴化氫鹽。該反應(yīng)是酮的a-溴化反應(yīng)，反應(yīng)以濃硫酸作為催化劑，在室溫進(jìn)行。
4) 4《a -溴化乙?；?~4~哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽在25%的鹽酸溶液中發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成4《a -溴化
乙?；?哌啶的溴化氫鹽。甲酸乙酯首先發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，然后在a位吸電子基團(tuán)(a -溴化乙 ?；?的協(xié)同作用下發(fā)生脫羧反應(yīng)。
5) 4~(0-溴化乙?；?哌疲的溴化氫鹽在乙腈中，在碳酸鉀作用下反應(yīng)，生成3-奎寧酮。這是一個分子 內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，實(shí)質(zhì)上溴代烷與胺的分子內(nèi)反應(yīng)。為了盡可能減小分子間反應(yīng)的機(jī)會，利用高度稀釋 原理，即在大量的溶劑中不斷投放少量的原料進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明制備方法簡單，產(chǎn)率高，產(chǎn)品收率可達(dá)50%以上，生產(chǎn)成本低，可用于T:業(yè)化生產(chǎn)。


圖l: N-苯磺?；?乙?；?-哌啶甲酸乙酯的質(zhì)譜(MS)圖
圖2: N-苯磺?；?乙酰基"4-哌啶甲酸乙酯的氫核磁共振('H-NMR)圖
圖3: N-苯磺?；鵬乙酰基4-哌啶甲酸乙酯的紅外(IR)圖
圖4: 4~乙?；哙?4~甲酸乙酯溴化氫鹽的MS圖
圖5: 4-乙酰基哌啶4-甲酸乙酯溴化氫鹽的'H-NMR圖
圖6: 4-乙?；哙甲酸乙酯溴化氫鹽的限圖
圖7: 4- ( a -溴乙酰基)哌啶J甲酸乙酯溴化氫鹽的MS圖
圖8: 4- (a-溴乙酰基)哌啶~4~甲酸乙酯溴化氫鹽的'H-NMR圖
圖9: 3-奎寧酮鹽酸鹽的MS圖
圖10: 3-奎寧酮鹽酸鹽的'H-NMR圖
圖11: 3-奎寧酮鹽酸鹽的IR圖
圖12: 3-奎寧酮鹽酸鹽的IR圖與標(biāo)準(zhǔn)譜圖的對照
圖13: 3-奎寧酮鹽酸鹽的MS， 、H-NMR(60MHz)， IR標(biāo)準(zhǔn)譜圖。實(shí)施例
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這并不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例化合物熔點(diǎn)由XT4-100x顯微熔點(diǎn)測定儀熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)校正；^-NMR圖譜由BRUKER AVANCE DPX-300核磁共振儀測定；質(zhì)譜由MAT 711型FAB-MS質(zhì)譜儀和Finnigan MAT TSQ70質(zhì)譜 儀(離子化方式為CI)測定。紅外光譜由Bk^RadFTS185紅外光譜儀測定。實(shí)施例制備所用反應(yīng)試劑均 為商品化產(chǎn)品。
1. N-苯磺?；?4-乙?；鶁4-哌啶甲酸乙酯的制備
向裝有回流冷凝管(上接干燥管)和滴液漏斗的250ml的三口瓶中，加入1.32克(44.0mmol)氫化鈉 (含量80%),用15ml無水四氫呋喃洗滌三次，然后加入80ml無水四氫呋喃，在磁力攪拌下滴加溶有6.87 克(53.0mmol)乙酰乙酸乙酯的40ml無水四氫呋喃溶液，滴加完畢后,加熱回流20min。冷卻至室溫，得 到乙酰乙酸乙酯鈉鹽的澄淸透明溶液。 一次性加入10.5克(20.0mmol)N-苯磺酰基二乙醇胺二苯磺酸酯， 繼續(xù)攪拌和加熱回流約12h。反應(yīng)液先變澄清，后逐漸產(chǎn)生淺黃色沉淀。冷卻后靜置，傾出上層清液， 水泵減壓除去四氫呋喃，殘余物柱層析分離，得到5.08克純產(chǎn)物，產(chǎn)率75.0%。產(chǎn)物為白色固體，用乙 醚和石油醚的混合溶劑結(jié)晶，得到白色針狀晶體，m.p.51-52。C。 TLC: R尸0.65(展開劑為乙醚:石油醚-2:l) MS: 340[M+1]+, 294[M-OC2H5]+， 198[M-S02Ph]+;
'H-NMR(CDC13): S 7.52-7.76 (m, 5H), ".l(q, 2H), Sl.2(t, 3H)， S2.12(s, 3H)' S 3.3(m, 2H)， S 2.8(m, 2H)， S2.2(m，2H)， S2.0(m，2H);
1R: 1712cm—1的強(qiáng)吸收峰為乙?；聂驶辗?，1740cm"為酯羰基吸收峰。
2. 4~乙?；哙4-甲酸乙酯溴化氨鹽的合成(脫苯磺?；?
在100ml燒瓶中，加入15ml溴化氫的冰乙酸溶液(39g/100ml)、 3,24克(34.5mmol)苯酚和2.34克 (6.90ramol)N-苯磺?；?4-乙?；?4-哌啶甲酸乙酯，于70°C的恒溫水浴中密封反應(yīng)2小時。冷卻后，加 入60m]無水乙醚，振蕩搖勻，此時有白色渾濁產(chǎn)生，置冰箱中過夜，析出火量白色片狀結(jié)晶，減壓抽 濾，固體用45ml無水乙醚洗三次。收集所得固體，稱重，得1.87克，產(chǎn)率96.9%。固體用20ml熱無水 乙醇溶解，然后冷卻，置冰箱中，重結(jié)晶得白色片狀晶體。m.p.: 124°C。 TLC: R產(chǎn)0.4 (展開劑為 CH2Cl2:CH3OH:HOAc=90:10:l) MS: 199[M+]， 156[M-CH3CO]+, 126[M-COOEt]+;
!H—NMR(D20):S4.2(q, 2H)， S 2,2(s， 3H), S U8(t， 3H)， S 3.19國3.27(m， 2H)， S 3.06-3.13(m, 2H)， S 2.33-2.38(m, 2H), S 2.06-2.16(m, 2H);
IR: 1727cm"為酯羰基吸收峰，1705cm"為乙酰基的羰基吸收峰。
3. 4- (a-溴乙酰基)哌啶~4-甲酸乙酯溴化氫鹽的合成(溴化反應(yīng))
向100ml的三角瓶中加入l.68克(6.04mmol)4-乙?；哙4-甲酸乙酯溴化氫鹽，加入20ml冰乙酸， 和4滴濃硫酸稍稍加熱，使原料溶解。在室溫下，邊攪拌邊緩慢地滴加溶有1.01克(6.34mmol)液溴的15ml 冰乙酸溶液。滴加過程中，嚴(yán)格控制滴加速度，使溴的顏色在每次滴加之前基本褪去。滴加完后，繼續(xù) 攪拌2小時。在7(TC的7k浴中減壓除去大部分乙酸，然后加入大量的乙醚，置冰箱中過夜，析出大量的 固體。抽濾，收集所得的固體，稱重，1.96克，產(chǎn)率卯.3%。所得固體用無水乙醇重結(jié)晶。m.p.:114°C TLC: R尸0.4 (展開劑為CH2Cl2:CH3OH:HOAc=90:10:l) MS: 278[M+1〗+, 232[M-OC2H5]+, 198[M-Brl+;
!H-NMR(D2。) 5 4.41(s， 2H)， S 4.2(q, 2H)， S 3.10-3.25(m, 4H)， S 2.36-2.43(m, 2H), S 2.15-2.25(m， 2H), S L20(t， 3H).
4. 4《a-溴乙?；?哌啶溴化氫鹽的合成(脫羧反應(yīng))
向100ml的燒瓶中加入1.80g(5,01mmol)4-( a-溴乙?；?哌啶4一甲酸乙酯溴化氫鹽，用10ml 25%的鹽酸水溶液，水封并加熱回流，TLC跟蹤檢測反應(yīng)的進(jìn)程，8小時后發(fā)現(xiàn)原料己經(jīng)基本消失。在70。C 的水浴中減壓除去鹽酸水溶液，加入苯減壓除去苯，反復(fù)多次以完全除去其中的水，剩下的物質(zhì)直接用 于下一步反應(yīng)。
5. 3-奎寧酮的合成(分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng))
向配有機(jī)械攪拌、回流冷凝管、溫度計和滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入1.50克無水碳酸鉀粉末 和200ml干燥乙腈。將上一步所得的物質(zhì)用40ml千燥乙腈溶解，置于滴液漏斗中。開動機(jī)械攪拌和加 熱，使碳酸鉀的乙腈懸濁液充分?jǐn)嚢璨⒒亓?，溫度達(dá)75°C后，以極慢的速度通過滴液漏斗滴加上述溶 液，約2小時滴加完畢。滴加完后，繼續(xù)回流2小時。停止攪拌和加熱，冷卻后抽濾以除去固體殘渣， 濾液減壓除去溶劑并回收利用，柱層析分離得0.51克3-奎寧酮，產(chǎn)率81.0% (以4~( a -溴乙?；?哌啶~4-甲酸乙酯溴化氫鹽計算)。柱層析洗脫劑為CH2Cl2:CH3OH=9:l的混合溶劑。
將0.53克3-奎寧酮溶于10ml 0.50mol/I的鹽酸中，然后減壓除去水，殘留固體用熱的95%的乙醇 20ml溶解，置冰箱中，析出白色晶體，為3-奎寧酮的鹽酸鹽。m.p.:>300°C TLC: R產(chǎn)0.4 (展開劑為CH2Cl2:CH3OH=9:l ，顯色劑為碘) MS: 125[M〗+;
]H-NMR(D20):與標(biāo)準(zhǔn)譜圖(60MHz)對照，基本吻合； IR:與標(biāo)準(zhǔn)譜圖對照，完全吻合。
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權(quán)利要求
1、3-奎寧酮，即1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，結(jié)構(gòu)式如式(I)制備方法如式(II)以N-苯磺?；?二乙醇胺二苯磺酸酯和乙酰乙酸乙酯作為原料，經(jīng)過五步反應(yīng)制備3-奎寧酮。反應(yīng)步驟為N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)形成六氫吡啶環(huán)，六氫吡啶衍生物脫苯磺酰基、溴化和脫羧，最后經(jīng)分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)獲得3-奎寧酮，具體包括1)將乙酰乙酸乙酯與氫化鈉在無水四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，然后加入N-苯磺?；?二乙醇胺二苯磺酸酯，加熱回流，發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，生成N-苯磺?；?4-乙?；?4-哌啶甲酸乙酯。2)N-苯磺?；?4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯在溴化氫的冰乙酸溶液中、在苯酚存在下脫去苯磺酰基，生成4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽。3)4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽在冰乙酸中與液溴反應(yīng)，生成4-(α-溴化乙?；?-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽。4)4-(α-溴化乙?；?-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氫鹽在25％的鹽酸溶液中發(fā)生脫羧反應(yīng)，生成4-(α-溴化乙酰基)哌啶。5)4-(α-溴化乙酰基)哌啶在乙腈中，在碳酸鉀作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成3-奎寧酮。
全文摘要
本發(fā)明為3-奎寧酮的制備方法，涉及一種3-奎寧酮的制備方法，屬于有機(jī)化合物合成與制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的目的是要解決已有的3-奎寧酮制備方法中所用原料有毒、反應(yīng)條件苛刻、不易放大生產(chǎn)、收率低的問題，發(fā)明一種操作簡便、原料易得、產(chǎn)率高的3-奎寧酮制備方法。以乙酰乙酸乙酯和N-苯磺?；?二乙醇胺二苯磺酸酯為原料，在堿的作用下發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，生成N-苯磺?；?4-乙?；?4-哌啶甲酸乙酯，然后經(jīng)脫苯磺?；?、溴化、脫羧和分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)生成3-奎寧酮。本發(fā)明制備方法簡單，產(chǎn)率高，產(chǎn)品收率可達(dá)50％以上，生產(chǎn)成本低，可用于實(shí)驗室合成和工業(yè)化生產(chǎn)3-奎寧酮。
文檔編號C07D453/00GK101643474SQ200810187259
公開日2010年2月10日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者鳴 張, 項豐順, 黃志平 申請人:中國人民解放軍防化指揮工程學(xué)院