專利名稱：：新型功能離子液體催化縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種高效、綠色的、以水為反應(yīng)介質(zhì)、以新型功能離子液體為催化劑的Knoevenagel縮合芳香醛與活潑亞甲基化合物的方法。
背景技術(shù)：
：Knoevenagel反應(yīng)是有機(jī)合成中形成碳碳雙鍵的非常有效的方法之一，常用于芳香醛與活潑亞甲基化合物的縮合。Knoevenagel縮合是以堿為催化劑，有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)的反應(yīng)。通常使用的均相堿性催化劑主要包括伯胺、仲胺、銨鹽、吡啶和哌啶等?？s合反應(yīng)中使用的非均相催化劑有硅膠、氧化鎂、氧化鋅和樹(shù)脂等。以上方法雖然取得了一些成果，但是這些方法或多或少存在著一些問(wèn)題，如反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率不高、反應(yīng)后處理繁瑣和一些有毒有害溶劑的使用。因此，開(kāi)發(fā)高效、綠色的Knoevenagel縮合方法不僅具有重要的經(jīng)濟(jì)效益，而且還有良好的環(huán)境和社會(huì)效益。近幾年來(lái)，功能離子液體為人們指出了探索環(huán)境友好的催化反應(yīng)體系的重要方向。離子液體本身具有特殊的物化特性和熱力學(xué)穩(wěn)定性、溶解能力強(qiáng)、低揮發(fā)性、分子結(jié)構(gòu)可調(diào)性等特點(diǎn)，使其成功應(yīng)用于催化反應(yīng)(用作溶劑或催化劑)，后處理簡(jiǎn)單，離子液體可以多次重復(fù)使用，表現(xiàn)出非常優(yōu)異的特點(diǎn)。因此，利用新開(kāi)發(fā)的功能離子液體催化Knoevenagel縮合反應(yīng)是很有必要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是取代傳統(tǒng)的堿催化Knoevenagel縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法，提供一種高效、環(huán)境友好的催化劑和反應(yīng)介質(zhì)，溫和反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)Knoevenagel縮合。根據(jù)本發(fā)明，所述Knoevenagel縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法，包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下芳香醛和活潑亞甲基化合物法進(jìn)行催化縮合反應(yīng)5500分鐘，過(guò)濾得到相應(yīng)的縮合產(chǎn)物；其中，所述離子液體為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，所述芳香醛與活潑亞甲基化合物的摩爾比為i:ii:2。其中，所述離子液體的摩爾量為芳香醛的o.oii倍。其中，所述芳香醛為苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)羥基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)二甲氨基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-呋喃醛、或3-吡啶醛。親核活潑亞甲基化合物為丙二腈和氰乙酸乙酯。其中，所述反應(yīng)介質(zhì)為水，且水的毫升體積量為芳香醛毫摩爾摩爾量的0.120倍。反應(yīng)結(jié)束后，直接過(guò)濾所得固體為產(chǎn)品，無(wú)需進(jìn)一步分離純化，濾液無(wú)需任何處理直接用于下一批次反應(yīng)，濾液(含離子液體的水相)重復(fù)使用io次，未發(fā)現(xiàn)反應(yīng)收率下降。本發(fā)明提供的利用新型離子液體催化縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法，是通過(guò)以下途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所使用的新型功能離子液體的制備過(guò)程(已另行申請(qǐng)專利)將羧酸(乳酸、乙酸、正丙酸和正丁酸)滴加到等摩爾量的DBU中，滴加時(shí)反應(yīng)溫度控制在l(TC以下，O.5-2小時(shí)滴完，室溫機(jī)械攪拌24小時(shí)，60-8(TC真空干燥5-10小時(shí)，得到淡黃色透明液體。制備的離子液體用^NMR，13CNMR結(jié)構(gòu)確認(rèn)。四種離子液體分別為所述離子液體為-簡(jiǎn)稱為[DBU][Lac]，[Ac]，為[DBU][Pr]，.簡(jiǎn)稱為[腳][n-Bu]。Knoevenagel縮合產(chǎn)物制備過(guò)程是在裝有磁力攪拌裝置的三口燒瓶中，依次加入芳香醛、丙二腈或氰乙酸乙酯、水和離子液體。其中芳香醛與活潑亞甲基化合物的摩爾比為1:i-i:2，離子液體與芳香醛的摩爾比為o.oi:i-i:i，水的體積量(毫升)為芳香醛摩爾量(毫摩爾)的o.l-20倍。室溫?cái)嚢?-500分鐘，薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，所得濾餅無(wú)需純化，真空干燥后即為產(chǎn)品，濾液(含離子液體的水相)中直接加入芳香醛和活潑亞甲基化合4物，無(wú)需補(bǔ)加新鮮離子液體，濾液重復(fù)使用10次，未見(jiàn)收率下降。該法操作簡(jiǎn)單、收率高、催化反應(yīng)體系可重復(fù)使用性好、反應(yīng)條件溫和，具有良好的工業(yè)化前景。具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明。實(shí)施例1將苯甲醛(5mmo1)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmo1乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得至lj產(chǎn)品，收率96%，含量98%。2-(Phenylmethylene)-malo麗itrile:whitesolid卿79-80°C;1！1NMR(400MHz，CDC13)(ppm):7.91(d，2H，J=7.6Hz，ArH)，7.79(s，1H，C=CH)，7.64(t，1H，J=7.6Hz，ArH)，7.27(t，2H，J=7.6Hz，ArH)，7.27(t，2H，J=7.6Hz，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):160.0，134.6，130.9，130.7，129.6，113.7，112.5，82.7.實(shí)施例2將對(duì)甲基苯甲醛(5mmol)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmo1正丙酸離子液體[DBU][Pr]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率97%，含量98%。2-(4-Methylphenylmethylene)malononitrile:whitesolid;mp134—135°C,HNMR(400MHz，CDC13)(ppm):7.82(d，2H，J=8Hz，ArH)，7.73(s，1H，C=CH)，7.34(d，2H，J=8Hz，ArH)，2.46(s，3H，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):159.8，146.4，130.9，130.3，128.4，114.0，112.8，81.1，22.0.實(shí)施例3將對(duì)硝基苯甲醛(5mmo1)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmo1乙酸離子液體[DBU][Ac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?5分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得至lj產(chǎn)品，收率95%，含量97%。2-(4-Nitrophenylmethylene)malo麗itrile:yellowsolid;mp136-138°C,HNMR(400MHz，CDC13)(ppm):8.46(s，1H，C=CH)，8.32-8.29(d，1H，m，ArH)，7.91-7.88(m，1H，ArH)，7.84-7.80(m，2H，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):158.9，146.7，134.9，133.4，130.4，126.6，125.8，112.2，110.9,88.4.實(shí)施例4將對(duì)二甲氨基苯甲醛(5mmol)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丙酸離子液體[DBU][Pr]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?00分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95%，含量98%。2-(4-N，N-dimethylphenyl)malononitrile:whitesolid;mp180_182°C,HNMR(400MHz，CDC13)(ppm):7.81(d，2H，J=9.2Hz，ArH)，7.46(s，1H，C=CH)，6.69(d，2H，J=9.2Hz，ArH)，3.14(s，6H，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):158.0，154.2，133.8，119.2，116.0，115.0，111.5，71.6，40.1.實(shí)施例5將對(duì)甲氧基苯甲醛(5mmol)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丁酸離子液體[DBU][n-Bu]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95%，含量99%。2-(4-Methyoxyphenylmethylene)malononitrile:yellowsolid;mp110_112°C;1！1NMR(400MHz，CDC13)(卯m):7.91(d，2H，J=8.8Hz，ArH)，7.66(s，1H，C=CH)，7.01(d，2H，J=8.8Hz，ArH)，3.92(s，3H，0CH3);13CNMR(lOOMHz，CDC13)(ppm):164.8，158.9，133.4，123.9，115.1，114.4，113.3，78.4，55.8.實(shí)施例6將對(duì)甲基苯甲醛(5mmol)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?40分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率96%，含量98%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(4-methylphenyl)_2_propenoate:whitesolid;mp92_93°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):8.22(s，1H，C=CH)，7.90(d，2H，J=8Hz，ArH)，7.30(d，2H，J=8Hz，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):162.7，155.0，144.6，131.2，130.0，128.8，115.7，101.4，62.5，21.8，14.1.實(shí)施例7將對(duì)硝基苯甲醛(5mmol)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol乙酸離子液體[DBU][Ac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率96%，含量98%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(4-nitrophenyl)-2-propenoate:paleyellowsolid;mp168-171°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):8.35(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，8.31(s，1H，C=CH)，8.14(d，2H，J=8.4Hz，ArH)，4.43(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.42(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):161.4，151.7，149.6，136.9，131.1，124.3，114.5，107.3，63.3，14.1.實(shí)施例8將對(duì)氯苯甲醛(5mmol)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?00分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95%，含量98%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(4-chlorophenyl)-2-propenoate:whitesolid;mp89_90°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):8.20(s，1H，C=CH)，7.94(d，2H，J=8.8Hz，ArH)，7.48(d，2H，J=8.8Hz，ArH)，4.39(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.40(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(lOOMHz，CDC13)(ppm):162.2，153.4，139.5，132.2，129.8，129.6，115.2，103.4，62.8，14.1.實(shí)施例9將3，4-二氯苯甲醛(5mmo1)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol乙酸離子液體[DBU][Ac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?80分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率93%，含量97%。Ethyl(E)-2-cyan0-3-(3，4-dichlorophenyl)-2-propenoate:whitesolid卿128-130°C;1！1腿(400MHz，CDC13)(ppm):8.15(s，1H，C=CH)，8.01(d，1H，J=1.6Hz，ArH)，7.91—7.88(m，1H，ArH)，7.59(d，1H，J=8.4Hz，ArH)，4.40(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.40(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(lOOMHz，CDC13)(ppm):161.7，151.8，137.5，133.7，132.6，131.2，131.1，129.2，114.7，104.7，62.9，14.0.實(shí)施例10將2，4-二氯苯甲醛(5mmo1)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丙酸離子液體[DBU][Pr]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?00分鐘，TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95%，含量97%。Ethyl(E)-2-cyan0-3-(2，64-dichlorophenyl)-2-propenoate:whitesolid卿81-82°C;1！1腿(400MHz，CDC13)(卯m):8.61(s，lH，C=CH)，8.20(d，1H，J=8.8Hz，ArH)，7.53(d，1H，J=1.6Hz，ArH)，7.41-7.39(m，1H，ArH)，4.40(q，2H，J=7.2Hz，ArH)，1.41(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):161.5，149.6，139.3，137.2，130.4，130.2，128.2，127.9，114.6，106.3，63.0，14.0.實(shí)施例11將苯甲醛(5mmo1)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丁酸離子液體[DBU][n-Bu]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘TLC檢領(lǐng)"原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得至U產(chǎn)品，收率96%，含量98%oEthyl(E)-2-cy咖-3-phenyl-2-prope麗te:whitesolid;mp47_48°C,HNMR(400MHz，CDC13)(ppm):8.36(s，1H，C=CH)，8.00(d，2H，J=7.6Hz，ArH)，7.59-7.49(m，3H，ArH)，4.39(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.4(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):162.4，155.0，133.3，131.4，131.0，129.2，115.5，102.9，62.7，14.1.實(shí)施例12將鄰甲氧基苯甲醛(5mmol)、丙二腈(6mmo1)、4mL水、0.25mmol乳酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95%，含量98%。2-(2-Methyoxyphenylmethylene)malononitrile:yellowsolid;mp82—84°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):8.31(s，lH，C=CH)，8.18(d，1H，J=7.6Hz，ArH)，7.62-7.57(m，1H，ArH)，7.08(t，1H，J=7.6Hz，ArH)，6.99(d，1H，J=8.8Hz，ArH)，3.93(s，3H，0CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):158.9，154.4，136.5，128.8，121.1，120.1，114.3，112.9，111.4，81.2，55.9.實(shí)施例13將對(duì)羥基苯甲醛(5mmo1)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丁酸離子液體[DBU][n-Bu]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?00分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率93%，含量97%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(4-hydroxylphenyl)-2-propenoate:paleyellowsolid卿168_171°C;1！1腿(400MHz，CDC13)(ppm):10.5(s，1H，OH)，8.19(s，1H，C=CH)，7.92(d，2H，J=8.OHz，ArH)，6.98(d，2H，J=8.OHz，ArH)，4.43(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.42(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(lOOMHz，CDC13)(ppm):165.4，153.7，149.6，137.9，131.1，124.3，116.5，109.3，65.1，15.4.實(shí)施例14將2-呋喃醛(5mmol)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丁酸離子液體[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?80分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率96%，含量98%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(2-furyl)-2-propenoate:whitesolid;mp91—92。C;1！1NMR(400MHz，CDC13)(ppm):8.02(s，1H，C=CH)，7.76(d，1H，J=1.2Hz，furyl)，7.40(d，1H，J=3.6Hz，furyl)，6.67-6.66(m，1H，furyl)，4.36(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.38(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(lOOMHz，CDC13)(ppm):157.5，143.6，143.2，134.4，116.7，110.2，108.8，93.5，57.5，9.1.實(shí)施例15將3-吡啶醛(5mmol)、氰乙酸乙酯(6mmo1)、4mL水、0.25mmol正丁酸離子液體7[DBU][Lac]依次加入到50mL單口瓶中，室溫?cái)嚢?80分鐘TLC檢領(lǐng)"原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率97%，含量98%。Ethyl(E)-2-cyano-3-(3-pyridyl)-2-propenoate:yellowsolid;mp76—78°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):8.95(d，1H，J=2Hz，pyridyl)，8.76(d，1H，J=7.2Hz，pyridyl)，8.59-8.57(m，1H，pyridyl)，8.27(s，1H，C=CH)，4.41(q，2H，J=7.2Hz，CH2)，1.42(t，3H，J=7.2Hz，CH3);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):161.6，153.3，152.8，151.2，135.8，127.4，123.9，114.8，105.5，62.9，14.0。實(shí)施例16向?qū)嵤├?中的濾液依次加入將苯甲醛(5mmo1)、丙二腈(6mmo1)，室溫?cái)嚢?0-30分鐘TLC檢測(cè)，原料消失，過(guò)濾，真空干燥濾餅得到產(chǎn)品，收率95X，含量98X。濾液(催化反應(yīng)體系)重復(fù)使用10次，未發(fā)現(xiàn)收率下降，具體見(jiàn)表1。2-(Phenylmethylene)-malononitrile:whitesolid;mp79_80°C,HNMR(400MHz,CDC13)(ppm):7.91(d，2H，J=7.6Hz，ArH)，7.79(s，1H，C=CH)，7.64(t，1H，J=7.6Hz，ArH)，7.27(t，2H，J=7.6Hz，ArH)，7.27(t，2H，J=7.6Hz，ArH);13CNMR(100MHz，CDC13)(ppm):160.0，134.6，130.9，130.7，129.6，113.7，112.5，82.7.表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>需要說(shuō)明的是，上述
發(fā)明內(nèi)容及具體實(shí)施方式意在證明本發(fā)明所提供技術(shù)方案的實(shí)際應(yīng)用，不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明的精神和原理內(nèi)，當(dāng)可作各種修改、等同替換、或改進(jìn)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書為準(zhǔn)。權(quán)利要求一種Knoevenagel縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下芳香醛和活潑亞甲基化合物法進(jìn)行催化縮合反應(yīng)，得到相應(yīng)的縮合產(chǎn)物；其中，所述離子液體為F200810167604XC0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述芳香醛與活潑亞甲基化合物的摩爾比為i:ii:2。3.如權(quán)利要求i所述的方法，其特征在于，所述離子液體的摩爾量為芳香醛的o.oii倍。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，所述芳香醛為苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)羥基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、對(duì)二甲氨基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、3，4-二氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2-呋喃醛、或3-妣啶醛。5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述活潑亞甲基化合物為丙二腈和氰乙酸乙酯。6.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)介質(zhì)為水，且水的體積量(毫升)為芳香醛摩爾量(毫摩爾)的0.120倍。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為5500分鐘。8.如權(quán)利要求1或7所述的方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，濾液直接作為催化反應(yīng)體系重復(fù)多次使用。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述濾液包括離子液體的水相。全文摘要本發(fā)明涉及一種綠色、高效縮合芳香醛和活潑亞甲基化合物的方法。所述方法包括以離子液體為催化劑，室溫、常壓下芳香醛和活潑亞甲基化合物法進(jìn)行催化縮合反應(yīng)，過(guò)濾得到相應(yīng)的縮合產(chǎn)物水為反應(yīng)介質(zhì)，室溫?cái)嚢?，反?yīng)完成直接過(guò)濾得到產(chǎn)品，包含離子液體水相的濾液可作為催化反應(yīng)體系10次重復(fù)使用，未見(jiàn)反應(yīng)收率下降。該法操作簡(jiǎn)單、收率高、催化反應(yīng)體系可重復(fù)使用性好、反應(yīng)條件溫和，具有良好的工業(yè)化前景。文檔編號(hào)C07C255/00GK101723852SQ20081016760公開(kāi)日2010年6月9日申請(qǐng)日期2008年10月20日優(yōu)先權(quán)日2008年10月20日發(fā)明者劉濼,葉偉東,吳國(guó)鋒,應(yīng)安國(guó),張國(guó)鈞,張開(kāi)元,錢勝,陳建輝,陳新志申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠;浙江大學(xué)