專利名稱：一種美替諾龍的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種美替諾龍的制備方法。
(二)
背景技術：
美替諾龍，又名曱烯氫龍，化學名為17(3-羥基-l-曱基-5a-雄甾-l-烯 3-酮，是一種較強的蛋白同化激素，作為甾體激素類藥物的一種原料藥及 中間體，主要用于蛋白同化藥物生產，能促進蛋白質合成代謝，減少蛋白 質分解低謝，促進氨基酸合成蛋白質的過程，抑制氨基酸分解成尿素的過 程，并可促進肌肉發(fā)達，體質增強；也有促使4丐、磷元素在骨組織中的沉 積，促進骨細胞間質的形成，加速骨鈣化，促進組織新生和肉芽形成，促 使創(chuàng)傷和潰瘍愈合以及降低血液膽固醇等生理作用，廣泛應用于各種慢性 消耗疾病治療、創(chuàng)口愈合、體質增強保健等領域。隨著人們生活水平的不 斷提高，健康長壽己成為人們追求的共同目標，為此，世界各國的甾體藥 物的研究和生產上都竭盡了全力，如美國、德國、英國、日本、法國、意 大利、印度等國都是甾體激素藥物的生產大國。因此，美替諾龍系列產品 的開發(fā)生產具有廣闊的市場前景和社會意義。
中國專利CN200410015949.5提供了 一種美替諾龍及其衍生物的制備 方法，涉及美替諾龍制備過程如下
OAc OAc O紐 0
該方法是以17(3-乙酰氧基-5a-雄甾-l-烯-3-酮(醋酸異睪酮)為原料， 在堿性過氧化氫存在下進行環(huán)氧化反應，制得la,2a-環(huán)氧-17p-羥基-5a-雄甾烷-3-酮；再用H2/釔-碳酸鈣催化氫解，制得la,17卩-二羥基-5a-雄甾 烷-3-酮17-醋酸酯；在后在對甲苯磺酸催化下在苯中與乙二醇共沸脫水， 制得3,3-乙撐二氧代-5a-雄甾烷-la,17(3-二醇17-醋酸酯；然后不加分離在 吡啶中用鉻酸進行氧化，制得170-乙酰氧基-3，3-乙撐二氧代-5a-雄甾烷-l-酮，最后經格氏-脫水連續(xù)化反應，制得17(3-鞋基-l-曱基5a-雄甾-l-烯-3-酮(即美替諾龍)。該方法步驟復雜，且需要氫氣參與氫解反應，危險系 數(shù)高，制得美替諾龍純度低，不利于工業(yè)化生產。
發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種步驟簡單、對環(huán)境污染小、安全系數(shù)高、產物 純度高質量好的美替諾龍制備方法。 本發(fā)明采用的技術方案是
一種美替諾龍的制備方法，所述方法包括(1 )以式(IV)所示的醋 酸異睪酮為原料，在催化劑質子酸存在下，在有^L溶劑中，與乙二醇和 次氯酸鈣于60 65。C進行縮酮氧化反應，得到式(III)所示的縮酮氧化物； 所述質子酸為下列之一對曱苯磺酸、苯磺酸、氯磺酸等；所述有 機溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物苯、曱苯、四氯化 碳；(2)式(III)所示的縮酮氧化物與格氏試劑進行格氏反應，制得式 (I )所示的美替諾龍；乙二醇、次氯酸鈣和格氏試劑用量為足以使醋酸異睪酮和縮酮氧化物充分反應為宜，也可過量。格氏反應過程可參見
CN200410015949.5。
涉及反應式如下:
OH 2OH
(I )
(III)
優(yōu)選的，所述步驟(l)中醋酸異睪酮與乙二酸、次氯酸鉤物質的量
之比為1: 1.0 1.2: 0.5~0.6。所述有機溶劑優(yōu)選為苯。
本發(fā)明以醋酸異睪酮為原料，與乙二醇和次氯酸鉤進行一步反應即可
得到式(III )所示的縮酮氧化物(實為先縮合再氧化，但由于不需要中間
產物4是純，可^L為一步反應)，相比于CN200410015949.5 (由醋酸異睪酮
合成式(III)所示的縮酮氧化物需要4步)，大大縮減了反應步驟，簡化
了操作，且不需要有氫氣參與，操作安全性高，利于工業(yè)化生產。
所述醋酸異睪酮可采用市購商品，也可由如下方法制備得到(a)以式(VI)所示的醋酸二氫睪酮為原料，在氯仿中與溴素于-10 (TC下反應 得到式(V)所示的溴化醋酸二氫睪酮，所述醋酸二氫睪酮與溴素物質的 量之比為1: 1.0 1.2; (b)式(V )所示的溴化醋酸二氫睪酮溶于DMF 中，于120 160。C下在催化劑NaOH的曱醇溶液作用下，與碳酸4丐反應， 得到所述醋酸異睪酮，所述溴化醋酸二氫睪酮與碳酸鈣物質的量之比為 1: 0.5~0.6;溴素和碳酸鈣用量為足以使醋酸二氫睪酮和溴化醋酸二氫睪 酮充分反應為宜，也可過量。
此步驟產生的HBr可通過下述反應去除:
<formula>formula see original document page 8</formula>
此步驟中過量的CaC03可通過下述反應去除 CaC03 + 2HC1 = CaCl2+ C02 + H20 ;
為得到較高純度的美替諾龍，所述方法還可進一步包括產物美替諾龍 的精制步驟(A)將格氏反應得到的美替諾龍粗品溶解于吡啶中，與醋 酐反應得到式(II )所示的美替諾龍醋酸酯；(B)式(II )所示的美替 諾龍醋酸酯溶解于曱醇中，在催化劑98%濃^琉酸的作用下于95 10(TC進 行醇解反應，反應結束后，反應液分離純化得到精制后的美替諾龍；(II) ( I )
優(yōu)選的，所述的步驟(A)美替諾龍粗品與吡啶、醋酐的質量比為 1: 5: 0.5-0.6。
優(yōu)選的，所述的步驟(B)中曱醇的用量以美替諾龍醋酸酯質量計為 3~4mL/g。
所述分離純化步驟如下反應液減壓濃縮回收曱醇，加入水水析，離 心、干燥，丙酮重結晶，烘干，得到所述精制后的美替諾龍。 具體的，所述方法按如下順序步驟進行
(1 )溴化反應醋酸二氫睪酮與溴素在氯仿中于-l(TC進行溴化反應， 得到溴化醋酸二氫睪酮；所述醋酸二氫睪酮與溴素物質的量之 比為1: 1.0~1.2;反應結束后用碳酸鈉中和生成的溴化氫，采用 減壓蒸餾方式回收氯仿，然后用曱醇作溶劑重結晶反應產物， 烘干得到溴化醋酸二氫睪酮。減壓濃縮回收大部分曱醇，母液 經多次套用后作固體廢棄物處理；
(2 )脫溴化氫反應:溴化醋酸二氫睪酮于150。C下在催化劑NaOH的 曱醇溶液作用下，與碳酸4丐反應，得到醋酸異睪酮；所述溴化醋酸二氫睪酮與碳酸釣物質的量之比為1: 0.5~0.6;
(3) 縮酮氧化反應醋酸異睪酮溶解在苯中，在催化劑對甲苯磺酸
作用下，與乙二醇和次氯酸鈣進行縮酮氧化反應，得到式(ni)
所示的縮酮氧化物；所述醋酸異睪酮與乙二酸、次氯酸鈣物質 的量之比為1: 1.0 1.2: 0.5~0.6;反應結束后可以水汽蒸餾法回 收苯，用曱醇重結晶，烘干，得到縮酮氧化物，減壓回收大部 分曱醇，母液經多次套用后用作固體廢棄物處理；
(4) 格氏反應式(III)所示的縮酮氧化物溶解于苯中，與格氏試 劑進行格氏反應，格氏反應結束后加入濃鹽酸至無沉淀，回收 苯，曱醇重結晶，烘干，得到美替諾龍粗品；
(5) 乙?；磻獙⒚捞嬷Z龍粗品溶解在吡啶中與醋酐反應，生成 美替諾龍醋酸酯，加入水水析，用丙酮重結晶，烘干，得到美 替諾龍醋酸酯，美替諾龍與醋酐物質的量比為1: 1.5;
(6) 醇解反應美替諾龍醋酸酯溶解于曱醇中，在催化劑98%濃硫 酸的作用下于95 100。C進行醇解反應，反應結束后反應液減壓 濃縮回收曱醇，加入水水析，離心、干燥，丙酮重結晶，烘干， 得到所述美替諾龍；所述美替諾龍醋酸酯與曱醇物質的量之比 為1: 1.0 1.2。
上述方法涉及工藝路線如下: <formula>formula see original document page 10</formula>(III) (I) (II) (I)
本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在以式(IV )所示的醋酸異睪酮為原料， 直接得到式(III)所示的縮酮氧化物再與格氏試劑進行格氏反應，所述美 替諾龍，工藝步驟少，操作簡單、安全性高，利于工業(yè)化生產，產品收率 高；采用本發(fā)明分離純化方法，先將美替諾龍轉化為美替諾龍醋酸酯之后 再醇解得到美替諾龍，產物純度高(98.0 102.0%)、質量好。
(四)


圖1為本發(fā)明工藝流程圖。
(五)
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述,但本發(fā)明的保護范圍 并不僅限于此
實施例1:
(1) 溴化反應
將醋酸二氫睪酮30g溶解lOOmL氯仿中，加入28mL溴素，于-10。C 下進行溴化反應，用水洗滌有機相，減壓蒸鎦回收氯仿，曱醇為溶劑重 結晶反應產物，烘干，得到溴化醋酸二氫睪酮39.4g;反應過程中產生的 溴化氫用碳酸鈉處理，母液減壓濃縮回收大部分曱醇、經多次套用后作 為固體廢棄物處理，此步驟溴化反應得率為88.9%。
(2) 脫溴化氫反應
將步驟(1 )所得溴化醋酸二氫睪酮溶解在200mLDMF中，加入含6gNaOH的曱醇溶液(NaOH 6g,曱醇20mL )作為催化劑，于150°C下 加入碳酸4丐6g脫溴化氫，回收催化劑和部分DMF (約150mL)后加入 200mL水水析，離心，烘干，得到醋酸異睪酮；過量碳酸4丐用鹽酸處理， 此步驟脫溴化氫反應的得率為99.6%。
(3) 縮酮氧化反應
將步驟(2 )所得醋酸異睪酮溶解在200mL苯中，加入7g對曱苯磺 酸作為催化劑，并加入乙二醇15mL、次氯酸鈣8g于75。C下進^f亍縮酮氧 化反應，水汽蒸餾法回收苯，用曱醇重結晶，烘干，得到式(III)所示的 縮酮氧化物；母液減壓濃縮回收大部分甲醇、經多次套用后作固體廢棄物 處理，此步驟縮酮氧化收率為88.5%。
(4) 格氏反應
4美條10g，加入30mL四氫呋喃(THF)、石典曱烷16g，室溫攪拌反應 2h,升溫回流20min,冷卻至室溫，得到格氏試劑；
將步驟(3 )所得縮酮氧化物溶解于150mL苯中，加入30mL格氏試 劑于70。C下進行格氏反應，然后加入濃鹽酸(質量濃度36.5%)至無沉 淀，除去THF,水汽蒸餾法回收苯，甲醇重結晶，烘干，得到美替諾龍 粗品；母液減壓濃縮回收大部分曱醇、經多次套用后作為固體廢棄物處理， 此步驟格式反應得率為14%。
(5) 乙酰化反應
將步驟(3 )所得美替諾龍粗品溶解在120mL吡啶中，加入15g醋酐 于28。C下進行乙酰化反應，加入水水析，用丙酮重結晶，烘干，得到美 替諾龍醋酸酯；母液減壓濃縮回收大部分丙酮、經多次套用后作為固體廢 棄物處理，此步驟乙?；磻寐蕿?7.7%。
12(6)醇解反應
將步驟(5)所得美替諾龍醋酸酯溶解于150mL曱醇中，加入98% 濃硫酸6g作為催化劑，于97。C下進行醇解反應，反應結束后反應液減壓 濃縮回收大部分曱醇(約120mL)，加入100mL水水析，丙酮重結晶， 烘干，得到所述美替諾龍；母液減壓濃縮回收大部分丙酮、經多次套用后 作為固體廢棄物處理，此步驟醇解反應收率為95.4%。
所得產物美替諾龍主要質量指標如下
溶 點m.p.l30。C-14(TC;
比旋度(a)D20+55- +59。
干燥失重
灼燒殘渣
含 量98.0%~102.0%。
1權利要求
1. 一種美替諾龍的制備方法，所述方法包括(1)以式(IV)所示的醋酸異睪酮為原料，在催化劑質子酸存在下，在有機溶劑中，與乙二醇和次氯酸鈣于60～65℃下進行縮酮氧化反應，得到式(III)所示的縮酮氧化物；所述質子酸為下列之一對甲苯磺酸、苯磺酸、氯磺酸；所述有機溶劑為下列之一或其中兩種以上的混合物苯、甲苯、四氯化碳；(2)式(III)所示的縮酮氧化物與格氏試劑進行格氏反應，制得式(I)所示的美替諾龍；
2. 如權利要求1所述的美替諾龍的制備方法，其特征在于所述步驟(l) 中醋酸異睪酮與乙二酸、次氯酸鈣物質的量之比為1: 1.0~1.2: 0.5~0.6。
3. 如權利要求2所述的美替諾龍的制備方法，其特征在于所述有機溶劑 為苯。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述醋酸異睪酮由如下方法制 備得到(a)以式(VI)所示的醋酸二氫睪酮為原料，在氯仿中與溴素 于-10 0。C下反應得到式(V)所示的溴化醋酸二氫睪酮，所述醋酸二 氬睪酮與溴素物質的量之比為1: 1.0 1.2; (b)式(V )所示的溴化醋 酸二氫睪酮溶于DMF中，于120 160。C下在催化劑NaOH的曱醇溶液 作用下，與碳酸鉤反應，得到所述醋酸異睪酮，所述溴化醋酸二氫睪 酮與石友酸鉤物質的量之比為1: 0.5~0.6;
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法還包括產物美替諾龍的精制步驟(A)將格氏反應得到的美替諾龍粗品溶解于吡啶中，與 醋酐反應得到式(II )所示的美替諾龍醋酸酯；(B)式(II )所示的 美替諾龍醋酸酯溶解于曱醇中，在催化劑98%濃硫酸的作用下于 95 10(TC下進行醇解反應，反應結束后，反應液分離純化得到精制后 的美替諾龍；
6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的步驟(A)美替諾龍粗品 與吡咬、醋酐的質量比為1: 5: 0.5 0.6。
7. 如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的步驟(B)中曱醇的用量 以美替諾龍醋酸酯質量計為3 4mL/g。
8. 如權利要求5所述的方法，其特征在于分離純化步驟如下反應液減 壓濃縮回收曱醇，加入水水析，離心、干燥，丙酮重結晶，烘干，得 到所述精制后的美替諾龍。
9. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述方法按如下順序步驟進行(1) 溴化反應醋酸二氫睪酮與溴素在氯仿中于-10'C進行溴化反應， 得到溴化醋酸二氫睪酮；所述醋酸二氫睪酮與溴素物質的量之比 為1: L0 1.2;(2) 脫溴化氫反應溴化醋酸二氫睪酮于15(TC下在催化劑NaOH的曱醇溶液作用下，與碳酸4丐反應，得到醋酸異睪酮；所述溴化醋酸二氫睪酮與碳酸鈣物質的量之比為l: 0.5 0.6; (3 )縮酮氧化反應醋酸異睪酮溶解在苯中，在催化劑對曱苯磺酸 作用下，與乙二醇和次氯酸4丐進行縮酮氧化反應，得到式(III) 所示的縮酮氧化物；所述醋酸異睪酮與乙二酸、次氯酸4丐物質的 量之比為1: L0 1.2: 0.5 0.6;(4) 格氏反應式(III)所示的縮酮氧化物溶解于苯中，與格氏試劑 進行格氏反應，格氏反應結束后加入濃鹽酸至無沉淀，回收苯， 曱醇重結晶，烘干，得到美替諾龍粗品；(5) 乙?；磻獙⒚捞嬷Z龍粗品溶解在吡啶中與醋酐反應，生成美 替諾龍醋酸酯，加入水水析，用丙酮重結晶，烘干，得到美替諾 龍醋酸酯，美替諾龍與醋肝物質的量比為1: 1.5;(6) 醇解反應美替諾龍醋酸酯溶解于曱醇中，在催化劑98°/。濃硫酸 的作用下于95 100。C進行醇解反應，反應結束后反應液減壓濃縮 回收曱醇，加入水水析，離心、干燥，丙酮重結晶，烘干，得到 所述美替諾龍；所述美替諾龍醋酸酯與曱醇物質的量之比為1: 1.0 1.2。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種美替諾龍的制備方法，所述方法包括(1)以式(IV)所示的醋酸異睪酮為原料，在催化劑質子酸存在下，在有機溶劑中，與乙二醇和次氯酸鈣于60～65℃下進行縮酮氧化反應，得到式(III)所示的縮酮氧化物；(2)式(III)所示的縮酮氧化物與格氏試劑進行格氏反應，制得式(I)所示的美替諾龍；本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在工藝步驟少，操作簡單、安全性高，利于工業(yè)化生產，產品收率高；采用本發(fā)明分離純化方法，先將美替諾龍轉化為美替諾龍醋酸酯之后再醇解得到美替諾龍，產物純度高、質量好。
文檔編號C07J1/00GK101456888SQ200810163429
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權日2008年12月19日
發(fā)明者周賢言, 潘聯(lián)根 申請人:杭州同化化學有限公司