專利名稱：一種葡醛內(nèi)酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及葡醛內(nèi)酯的合成方法。

背景技術(shù)：
葡醛內(nèi)酯又名肝泰樂(lè)、葡萄糖醛酸內(nèi)酯，在保肝、護(hù)肝方面療效確切，毒副作用輕微。其保肝的機(jī)制為當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，肝的解毒功能下降，葡醛內(nèi)酯進(jìn)入機(jī)體內(nèi)在酶的作用下，變?yōu)槠咸烟侨┧?，可與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形成無(wú)毒或低毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物，從尿液中排出。此外，本品可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，降低脂肪在肝中的蓄積；而且，葡醛內(nèi)酯也是構(gòu)成人體結(jié)締組織及膠原(特別是軟骨、骨膜、神經(jīng)鞘、關(guān)節(jié)囊、肌腱、關(guān)節(jié)液)的重要成分。國(guó)內(nèi)一直作為增強(qiáng)肝臟解毒功能的保肝藥物，在國(guó)外廣泛用作功能性飲料和食品、減肥藥、化妝品等的添加劑。目前，葡醛內(nèi)酯越來(lái)越多應(yīng)用到動(dòng)物飼料添加劑等方面(葉雪平，肝泰樂(lè)在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用，《科學(xué)養(yǎng)魚》，2006(9)58-59)。
現(xiàn)行的葡萄糖醛酸內(nèi)酯工業(yè)生產(chǎn)工藝成熟，是以淀粉為原料的硝酸氧化法，淀粉經(jīng)硝酸氧化、加壓高溫水解、在酸性條件下內(nèi)酯化。該工藝氧化選擇性差、氧化程度無(wú)法有效控制；副產(chǎn)物多，導(dǎo)致主產(chǎn)物分離困難，產(chǎn)品收率低，一般在12％以下，造成極大的資源浪費(fèi)；濃縮結(jié)晶等操作能耗高，氧化產(chǎn)生的氮氧化物及結(jié)晶母液等導(dǎo)致環(huán)境污染嚴(yán)重，因此有必要探索新的合成路線。
以葡萄糖及其衍生物為原料的催化氧化工藝是目前合成葡萄糖醛酸內(nèi)酯最有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的研究方向，氧化選擇性好，不僅收率高，而且副產(chǎn)物少，對(duì)環(huán)境造成的污染小，符合環(huán)保的要求(葡醛內(nèi)酯的研究與開發(fā)，袁華等，化學(xué)與生物工程，2006，23(2)53-59；BesemerA C，etal.Method for oxidising carbohydrates[P].WO 9507303，1995)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種葡醛內(nèi)酯合成方法。
本發(fā)明提供的葡醛內(nèi)酯合成方法基本通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn) (1)以甲基葡萄糖苷為原料，進(jìn)行選擇性催化氧化，得氧化液； (2)氧化液水解，得水解液； (3)內(nèi)酯化； (4)精制。
本發(fā)明提供的葡醛內(nèi)酯合成的反應(yīng)式如下
其中，所述步驟(1)中所述的催化氧化在堿性條件下、在金屬鹵化物存在下進(jìn)行。
堿性條件優(yōu)選反應(yīng)溶液pH為8-11，堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu)選無(wú)機(jī)堿；進(jìn)一步優(yōu)選自金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂，或碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣，或碳酸氫鹽如碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂；最優(yōu)選為氫氧化鈉或碳酸氫鈉。更好的，在反應(yīng)液中可以加入適量的與水不相混溶的有機(jī)溶劑，如二氯甲烷。
金屬鹵化物優(yōu)選金屬溴化物；進(jìn)一步優(yōu)選自堿金屬溴化物，如溴化鈉、溴化鉀；最優(yōu)選為溴化鈉。
催化劑為氮氧自由基化合物，包括哌啶氮氧自由基、吡咯烷氮氧自由基、噁唑烷氮氧自由基；優(yōu)選自N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)，或N，N’-Dihydroxypyromellitimide(NDHPI)，或N-Acetoxyphthalimide(NAPI)，或N、N、N-三羥基亞胺氰尿酸(THICA)，或2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)，或2，2，6，6-四甲基-4-羥基哌啶-1-氧自由基(4-OH-TEMPO)；進(jìn)一步優(yōu)選為TEMPO或4-OH-TEMPO；最優(yōu)選為TEMPO。
氧化劑為次氯酸鹽如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣，或過(guò)氧化物如過(guò)氧化氫、過(guò)氧化鈣、過(guò)氧乙酸；進(jìn)一步優(yōu)選為次氯酸鈉或過(guò)氧化氫。
反應(yīng)溫度可以是-20～100℃，較佳的溫度為0～45℃，最佳的溫度為5～40℃。
反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓條件下進(jìn)行，優(yōu)選在常壓下進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間為0.5～8小時(shí)。為了更好的控制反應(yīng)終點(diǎn)，可在利用適當(dāng)?shù)氖侄伪O(jiān)測(cè)，如HPLC法、TLC法。更好的可以在反應(yīng)終點(diǎn)加入還原劑中止反應(yīng)，還原劑優(yōu)選硫代硫酸鈉。
所述步驟(2)中，水解在酸性條件下進(jìn)行，水解液pH優(yōu)選為0～4，進(jìn)一步優(yōu)選1～2。氧化液調(diào)節(jié)pH前優(yōu)選冷卻到室溫(25℃)。調(diào)節(jié)pH可以采用有機(jī)酸或稀的無(wú)機(jī)酸，如稀鹽酸、稀硫酸、稀硝酸，或冰醋酸，優(yōu)選稀鹽酸；其中所述稀的無(wú)機(jī)酸是相對(duì)于市售高濃度算而言，為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)，可以結(jié)合本領(lǐng)域普通知識(shí)不經(jīng)創(chuàng)造性勞動(dòng)選取適用于調(diào)節(jié)pH的濃度，如10％鹽酸、10％硫酸。水解反應(yīng)溫度為50～100℃，優(yōu)選70～95℃。反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)，優(yōu)選為3～8小時(shí)。
所述步驟(3)中，內(nèi)酯化試劑為冰醋酸或醋酸酐，優(yōu)選冰醋酸。內(nèi)酯化溫度為40～60℃，反應(yīng)時(shí)間為6～16小時(shí)。
更好的，在進(jìn)行內(nèi)酯化反應(yīng)前，將步驟(2)所得的水解液濃縮至其體積的25～35％，優(yōu)選為30％。進(jìn)一步，在濃縮前，還包括將水解液通過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂以去除金屬離子的步驟。
所述步驟(4)中，包括將反應(yīng)液濃縮、冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥步驟。所述濃縮，是將反應(yīng)液濃縮至35～45Be，優(yōu)選為38～42Be，所述Be為波美度。冷卻的最后溫度為-5～5℃，優(yōu)選冷卻至0℃。過(guò)濾方法可以是常規(guī)的壓濾、減壓抽濾、常壓過(guò)濾，優(yōu)選減壓抽濾。干燥可以在減壓或常壓下加熱或室溫下干燥，優(yōu)選在50～60℃真空干燥6～12小時(shí)。
本發(fā)明的有益效果在于 采用選擇性催化氧化，比采用強(qiáng)氧化劑硝酸氧化反應(yīng)選擇性高；氧化劑價(jià)廉易得，催化劑易于合成、用量少。
因原料較之前淀粉成分更單一且純度高，反應(yīng)過(guò)程易于監(jiān)測(cè)。
由于副產(chǎn)品少，產(chǎn)品容易分離純化。
產(chǎn)品收率大大提高由原來(lái)的12％以下提高到40％以上。
原料成本沒(méi)有增加，基本可以省去重結(jié)晶的步驟，生產(chǎn)成本大大降低。
產(chǎn)品質(zhì)量好產(chǎn)品中葡醛內(nèi)酯含量由99％以下提高到99％以上(HPLC測(cè)定)。
由于避免了硝酸，從而減少了氮氧化物，減少了三廢污染，符合綠色化學(xué)發(fā)展趨勢(shì)。

具體實(shí)施例方式 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 在0.5M氫氧化鈉100ml中，15℃下加入甲基葡萄糖苷10g攪拌溶解；然后加入1.5g溴化鈉、0.2g催化劑TEMPO攪拌溶解，冷卻至5～10℃滴加120g12.5％次氯酸鈉溶液，滴加完，保溫反應(yīng)6小時(shí)，加入硫代硫酸鈉5g終止氧化反應(yīng)，冷卻過(guò)濾得氧化液。在氧化液中，用稀鹽酸將pH值調(diào)整至1～2。加熱至85℃；水解5小時(shí)，液體產(chǎn)物經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理除去金屬離子，得葡萄糖醛酸溶液；然后濃縮至體積的30％，加入冰醋酸6g，升溫至50℃，反應(yīng)8小時(shí)；反應(yīng)混合物再經(jīng)過(guò)濃縮(40Be)、冷卻至5℃、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到葡醛內(nèi)酯3.8g。收率41.9％；經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量為99.2％。
實(shí)施例2 在1M碳酸氫鈉100ml中，在15℃下加入甲基葡萄糖苷10g攪拌溶解；然后加入1.5g溴化鈉、0.23g催化劑4-OH-TEMPO攪拌溶解，冷卻至15～20℃滴加120g12.5％次氯酸鈉溶液，滴加完，30～40℃保溫反應(yīng)1小時(shí)，冷卻下加入硫代硫酸鈉5g終止氧化反應(yīng)，冷卻過(guò)濾得氧化液。在氧化液中，用稀硝酸將pH值調(diào)整至1～2。加熱至90℃；水解5小時(shí)，液體產(chǎn)物經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理除去金屬離子，得葡萄糖醛酸溶液；然后濃縮至體積的30％，加入冰醋酸6g，升溫至55℃，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)混合物再經(jīng)過(guò)濃縮(39Be)、冷卻至5℃、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到葡醛內(nèi)酯3.65g。收率40.2％；經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量為99.1％。
實(shí)施例3 在0.5M碳酸氫鈉100ml中，在室溫16℃下加入甲基葡萄糖苷10g攪拌溶解；加入二氯甲烷50ml，然后加入1.5g溴化鈉、0.2g催化劑TEMPO攪拌溶解，在30～40℃滴加100g30％H2O2溶液，滴加完，保溫反應(yīng)8小時(shí)，加入硫代硫酸鈉15g終止氧化反應(yīng)，冷卻過(guò)濾；再分出有機(jī)層得氧化液。在氧化液中，用稀鹽酸將pH值調(diào)整至1～2。加熱至90℃；水解4小時(shí)，液體產(chǎn)物經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理除去金屬離子，得葡萄糖醛酸溶液；然后濃縮至體積的30％，加入冰醋酸6g，升溫至40℃，反應(yīng)16小時(shí)；反應(yīng)混合物再經(jīng)過(guò)濃縮41Be、冷卻至0℃、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到葡醛內(nèi)酯3.9g。收率43.0％；經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量為99.1％。
實(shí)施例4 在0.5M氫氧化鈉300ml中，在室溫15℃下加入甲基葡萄糖苷30g攪拌溶解；加入二氯甲烷150ml，然后加入4.5g溴化鈉、0.6g催化劑4-OH-TEMPO攪拌溶解，在0～10℃滴加300g30％H2O2溶液，滴加完，保溫反應(yīng)12小時(shí)，加入硫代硫酸鈉45g終止氧化反應(yīng)，冷卻過(guò)濾；再分出有機(jī)層得氧化液。在氧化液中，用稀硝酸將pH值調(diào)至1。加熱至95℃；水解3小時(shí)，液體產(chǎn)物經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理除去金屬離子，得葡萄糖醛酸溶液；然后濃縮至體積的35％，加入冰醋酸19g，升溫至60℃，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)混合物再經(jīng)過(guò)濃縮38Be、冷卻至-5℃、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到葡醛內(nèi)酯12g。收率44.1％；經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量為99.6％。
實(shí)施例5 在0.5M氫氧化鈉300ml中，在室溫15℃下加入甲基葡萄糖苷30g攪拌溶解；加入二氯甲烷150ml，然后加入4.5g溴化鈉、0.7g催化劑TEMPO攪拌溶解，在35～40℃滴加300g30％H2O2溶液，滴加完，保溫反應(yīng)0.5小時(shí)，加入硫代硫酸鈉45g終止氧化反應(yīng)，冷卻過(guò)濾；再分出有機(jī)層得氧化液。在氧化液中，用稀鹽酸將pH值調(diào)整至1～2。加熱至70℃；水解8小時(shí)，液體產(chǎn)物經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂處理除去金屬離子，得葡萄糖醛酸溶液；然后濃縮至體積的25％，加入醋酸酐15g，升溫至40℃，反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)混合物再經(jīng)過(guò)濃縮42Be、冷卻至0℃、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得到葡醛內(nèi)酯12.3g。收率45.2％；經(jīng)HPLC檢測(cè)，含量為99.1％。
權(quán)利要求
1.一種葡醛內(nèi)酯的合成方法，其特征在于包括以下步驟
(1)在堿性條件下加入甲基葡萄糖苷、金屬鹵化物、氮氧自由基化合物，攪拌溶解，加入氧化劑溶液，反應(yīng)0.5～8小時(shí)，得氧化液；
(2)所得氧化液在酸性條件、50～100℃下，水解反應(yīng)2～10小時(shí)，得水解液；
(3)水解液中加入冰醋酸或醋酸酐，40～60℃下反應(yīng)6～16小時(shí)；
(4)步驟(3)所得反應(yīng)液濃縮至35～45Be，然后冷卻至-5～5℃，過(guò)濾，干燥。
2.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)所述的堿性條件pH為8～11；所述的金屬鹵化物為堿金屬溴化物；所述的氮氧自由基化合物選自哌啶氮氧自由基、吡咯烷氮氧自由基、噁唑烷氮氧自由基；所屬的氧化劑為次氯酸鹽或過(guò)氧化物；反應(yīng)溫度為0～45℃。
3.權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的堿性條件采用的堿為氫氧化鈉或碳酸氫鈉；所述的堿金屬溴化物為溴化鈉；所述的氮氧自由基化合物選自NHPI、NDHPI、NAPI、THICA、TEMPO和4-OH-TEMPO；反應(yīng)溫度為5～40℃。
4.權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的氮氧自由基化合物TEMPO或4-OH-TEMPO。
5.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(1)還包括反應(yīng)完成后加入還原劑的步驟。
6.權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑為硫代硫酸鈉。
7.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所述的酸性條件pH為0～4；水解反應(yīng)溫度為70～95℃；反應(yīng)時(shí)間為3～8小時(shí)。
8.權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的pH為1～2。
9.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)還包括在開始反應(yīng)前將步驟(2)所得的水解液濃縮至其體積的25～35％的步驟。
10.權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于水解液濃縮至其體積的30％。
11.權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于還包括在濃縮前，將水解液通過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹脂的步驟。
12.權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(4)將反應(yīng)液濃縮至38～42Be，冷卻至0℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種葡醛內(nèi)酯的合成方法，其包括以下步驟(1)在堿性條件下加入甲基葡萄糖苷、金屬鹵化物、氮氧自由基化合物，攪拌溶解，加入氧化劑溶液，反應(yīng)0.5～8小時(shí)，得氧化液；(2)所得氧化液在酸性條件、50～100℃下，水解反應(yīng)2～10小時(shí)，得水解液；(3)水解液中加入冰醋酸或醋酸酐，40～60℃下反應(yīng)6～16小時(shí)；(4)步驟(3)所得反應(yīng)液濃縮至35～45Be，然后冷卻至-5～5℃，過(guò)濾，干燥。本發(fā)明的合成方法選擇性好、副產(chǎn)物少，反應(yīng)過(guò)程易于監(jiān)測(cè)，操作簡(jiǎn)化、成本低，收率高，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，生產(chǎn)過(guò)程污染小，環(huán)境友好。
文檔編號(hào)C07H7/00GK101503434SQ200810153969
公開日2009年8月12日 申請(qǐng)日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者黃春森, 楊國(guó)軍, 朱占元 申請(qǐng)人:江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司