專利名稱：：一種尼普洛爾的光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法、醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種尼普洛爾的光學(xué)異構(gòu)體及其制備方法、醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景眼球內(nèi)容物對(duì)眼球壁所施加的壓力稱為眼內(nèi)壓(簡(jiǎn)稱眼壓).維持正常視功能的眼壓稱正常眼壓。在正常情況下，房水生成率，房'水排出率及眼內(nèi)容物的體積處于動(dòng)態(tài)平衡，這是保持正常眼壓的重要因素，如果這三者的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，將出現(xiàn)病理性眼壓.我國(guó)人正常眼壓值絕大多數(shù)是在1.332,79kpa(1020mmHg)之間，超過3.19kpa(24mmHg)者為病理現(xiàn)象，介于Z79-3.132kpa(21-24mmHg)為可疑病理眼壓.眼壓高于統(tǒng)計(jì)學(xué)正常上限，但無可檢測(cè)出的視盤和視野損害，房角開放，臨床上稱為高眼壓癥或可疑似青光眼。在40歲以上的人群中，約有7^的個(gè)體眼壓超過21mmHg，大多數(shù)高眼壓癥經(jīng)長(zhǎng)期隨訪觀察，并不出現(xiàn)視盤和視野損害，僅有大約10%的個(gè)體可能發(fā)展為青光眼。青光眼是指眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高的一種眼病.持續(xù)的高眼壓可以給眼球各部分組織和視功能帶來?yè)p害，如不及時(shí)治療，視野可以全部喪失而至失明.青光眼是導(dǎo)致人類失明的三大致盲眼病之一，總?cè)巳喊l(fā)病率為1%,45歲以后為2%高眼壓癥或青光眼治療首選藥物，包括睫狀肌麻痹劑點(diǎn)眼(和/或結(jié)膜下注射瞳孔散大劑)局部點(diǎn)P-受體阻滯劑、aproclonnidine(氨可樂定)、口服碳酸酐酶抑制劑.必要時(shí)可口服甘油和靜脈輸入甘露醇。P-受體阻滯劑，其降眼壓效果甚至優(yōu)于前列腺素類藥物，可與縮瞳劑、腎上腺素能激動(dòng)劑、碳酸酐酶抑制劑及前列腺素類藥物聯(lián)合應(yīng)用，療效更好，降眼壓作用更大，尤其與腎上腺素能激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用能獲得更佳療效。尼普洛爾是一種非選擇性P受體和選擇性al受體拮抗劑，它具有明顯的降低眼內(nèi)壓作用，而沒有顯著的內(nèi)源性擬交感活性，并不直接抑制心肌，也無局麻作用。通過減少房水產(chǎn)生、增加葡萄膜鞏膜排出而降低眼壓。(l)非選擇性P受體拮抗劑。(2)選擇性al受體拮抗劑，使眼部輻射肌收縮，瞳孔擴(kuò)張，使房水流動(dòng)通暢。(3)NO的供體。NO具有保護(hù)視神經(jīng)的作用，本品為NO的供體，可在眼內(nèi)釋放NO，可促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的生長(zhǎng)，防止視神經(jīng)的損害。與其他眼科用的洛爾類藥物不同，本品不但有非選擇性P受體拮抗作用，還具有選擇性al受體拮抗作用的雙重機(jī)制，可使房水的生成減少，流動(dòng)通暢，不蓄積在眼中而降低眼壓，此外近年來研究顯示本品作為NO供體,'通過拮抗N-甲基-d天門冬氨酸而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)功能.。本品在眼內(nèi)可使血管擴(kuò)張，通過增加視網(wǎng)膜的血流而保護(hù)視網(wǎng)膜。尼普洛爾是一個(gè)含有兩個(gè)手性碳原子的手性藥物，目前研究的尼普洛爾為其消旋體。近20年以來隨著藥學(xué)研究工作的深入，已表明藥物對(duì)映體的立體選擇性的不同，使其與各受體的親和力不同而導(dǎo)致藥理作用的極大差異。如熟知的DL-(+-)合霉素的療效僅為D(-)氯霉素的一半;普萘洛爾L-異構(gòu)體的藥物活性比D-異構(gòu)體大100倍。利用"手性"技術(shù)，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產(chǎn)出具有單一定向結(jié)構(gòu)的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時(shí)療效更快、療程更短。因此，手性藥物的研究目前已成為國(guó)際新藥研究的新方之一。
發(fā)明內(nèi)容尼普洛爾化學(xué)名為3，4_二氫一8—[2—羥基_3-—2H—1—苯并吡喃，結(jié)構(gòu)式如下(異丙基氨基)丙氧基1一3—硝基氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3位、2'為2個(gè)手性碳原子，也就是說尼普洛爾具有4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，分別是(2'S，3R)、(2'S，3S)、(2'R，3R)、(2'R，3R)。藥理研究表明，(2'S，3R)光學(xué)異構(gòu)體在治療高眼壓癥、青光眼相關(guān)疾病方面比其它三個(gè)異構(gòu)體作用顯著。(2'S，3R)—尼普洛爾可以是藥學(xué)上可接受的藥用鹽或溶劑化物、水合物。本發(fā)明還提供了尼普洛爾(2'S，3R)光學(xué)異構(gòu)體的制備方法以(3R)—3，4一二氫一8—羥基一3—硝基氧基一2H—1一苯并吡喃或其在8位羥基的衍生物為起始原料，先與R-縮水甘油或其衍生物縮合，最后用異丙基胺處理。反應(yīng)可以用以下反應(yīng)式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，X為鹵素，Y為0H;或X為0H,Y為鹵素或0Z,Z可以是H或取代的苯磺?；⒓谆酋；然钚怎バ问健１景l(fā)明提供的尼普洛爾(2'S，3R)光學(xué)異構(gòu)體能降低眼內(nèi)壓，可用于治療高眼壓癥、青光眼。具體實(shí)施方式實(shí)施例l42gR—縮水甘油溶于750ml四氫呋喃，加入55.5g三乙胺，冷卻到5'C,滴加121g3—硝基苯磺酰氯，滴加過程中保持內(nèi)溫在10'C以下。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h,過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶二次，得(2S)—3—(3—硝基苯磺酰氧基)—1，2—環(huán)氧丙垸68.lg,收率53%。[a]。=-2.9。(C=10,氯仿)。NMR(CDC13)S:2.57~2.90(m,2H),3.143.35(m，1H)，4.02~4.67(ra,2H),7.658.20(m，4H)。(3R)_3,4—二氫一8—羥基—3—硝基氧基—2H—1—苯并吡喃15g溶于160ml四氫呋喃中，冰浴冷卻至05。C，緩慢加入2.4g70X氫化鈉，攪拌0.5h。在l(TC以下滴加18.4g(2S)—3—(3—硝基苯磺酰氧基)—1，2—環(huán)氧丙垸和100ml四氫呋喃的溶液，然后升溫至75'C反應(yīng)2h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至干。殘余物用200ml氯仿溶解，先后用100ml5X氫氧化鈉溶液、100ml水洗滌，有機(jī)相無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干。所得粗品用丙酮一甲醇重結(jié)晶，得到白色晶體16.4g，收率86%，即(2'S，3R)—3，4—二氨一8—(2,3—環(huán)氧丙氧基)一3—硝基氧基_211—1一苯并吡喃。[(1]。=+24.6。(C-3,氯仿)。NMR(CDC13)S:2.672.94(m,2H)，2.993.41(m,3H),3.87~4.48(m,4H)，5.245.50(m,1H),6.516.88(m,3H)。'在反應(yīng)瓶中加入80ml異丙胺、150ml無水乙醇，攪拌混合，然后加入7.8g(2'S，3R)—3，4一二氫一8—(2,3—環(huán)氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—l一苯并吡喃，升溫至70"反應(yīng)lh，減壓蒸干。殘余物用80ml氯仿溶解，用150mll.8^冰醋酸水溶液提取。提取液用40ml苯洗滌，用2N氫氧化鈉調(diào)PH成堿性，200ml氯仿提取，水洗，無水硫酸鎂干燥后濃縮至干。過氧化鋁柱，氯仿洗脫，收集所需組分，蒸干。苯一正己烷重結(jié)晶，得白色固體8.1g，收率86%，g卩(2'S，3R)—尼普洛爾。[a]D=+16.0°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.05(d，6H)，2.173.42(m，7H)，3.844.10(m，3H)，4.114.46(m，2H),5.26~5.48(m，1H),6.55~6.92(m，3H)。實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法，以(3S)—3,4—二氫一8—羥基一3—硝基氧基一2H—l—苯并吡喃代替(3R)_3，4—二氫一8—羥基一3—'硝基氧基一2H—1一苯并吡喃，制備得到(2'S，3S)—尼普洛爾粗品。乙酸乙酯重結(jié)晶，收率78%。[a]D=-15.6。(C=2,氯仿)。NMR(CDC13)S:1.06(d，6H)，2.19~3.45(m，7H)，3.90~4.16(m,3H)，4.17~4.52(m，2H),5.27~5.51(m，1H),6.576.87(m，3H)。實(shí)施例3按照實(shí)施例1的方法，以S—縮水甘油代替R—縮水甘油，制備得到(2'R，3R)—尼普洛爾，乙酸乙酯重結(jié)晶，收率74%。[a]D=+15.9°(C-2,氯仿)。NMR(CDC13)S:1.08(d，6H)，2.213.44(m，7H)，3.904.16(m,3H)，4.184.57(m，2H)，5.275.51(m，1H)，6.636.97(m，3H)。實(shí)施例4按照實(shí)施例1的方法，以(3S)—3,4—二氫一8—羥基一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃代替(3R)—3，4—二氫一8—羥基一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃，以S—縮水甘油代替R—縮水甘油，制備得到(2'R,3S)_尼普洛爾，收率83%。[a]。=-16.4°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.11(d，6H)，2.253.48(m，7H),3.934.18(m，3H)，4.21~4.54(m，2H)，5.305.51(m,1H),6.50~6.85(m，3H)。實(shí)施例5在反應(yīng)瓶中加入(3R)—3，4一二氫一8—羥基一3—硝基氧基一2H—l一苯并吡喃7g、R一環(huán)氧氯丙烷9.2g和叔丁基氯化銨0.7g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h。冰鹽浴冷卻到-5(TC，滴加2.5g氫氧化鈉一100ml甲醇溶液，滴畢后升溫至室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)液用冰醋酸中和，減壓濃縮至干。殘余物用氯仿溶解，水洗，無水硫酸鎂干燥后濃縮至干，得到粗品。過硅膠柱，氯仿洗脫，收集所需組分，蒸干。丙酮一正己烷重結(jié)晶，得(2'S,3R)—3,4_二氫一8—(2,3—環(huán)氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—l—蘋并吡喃7.2g，收率81%。[a]D=+24.9°(C=3，氯仿)。NMR(CDC13)S:2.622.90(邁，2H)，2.973.43(m,3H)，3.93~4.52(m，4H),5.245.50(m，1H),6.616.98(m,3H)。在反應(yīng)瓶中加入60ml異丙胺、120ml無水乙醇，攪拌混合，然后加入5.7g(2'S，3R)—3,4—二氫一8—(2，3—環(huán)氧丙氧基)一3—硝基氧基一2H—1—苯并吡喃，升溫至7fTC反應(yīng)lh，減壓蒸干。殘余物用60ml氯仿溶解，用120nill.8X冰醋酸水溶液提取。提取液用30ml苯洗漆，用2N氫氧化鈉調(diào)PH成堿性，150ml氯仿提取，水洗，無水硫酸鎂干燥后濃縮至干。過氧化鋁柱，氯仿洗脫，收集所需組分，蒸干。苯一正己烷重結(jié)晶，得白色固體5.9g，收率83%，即(2'S，3R)—尼普洛爾。[a]D=+16.4°(C=2，氯仿)。NMR(CDC13)S:1.04(d，6H),2.193.40(m，7H)，3.844.10(m，3H),4,124.55(m,2H)，5.355.56(m，1H)，6.626.98(m,3H)。實(shí)施例6鹽酸(2'S,3R)—尼普洛爾滴fe液(美帕洛爾)處方鹽酸(2'S，3R)_尼普洛爾2.5g，磷酸氫二鈉17.8g，磷酸二氫鉀7.6g.氯化鈉5.5g.苯扎氯銨0.5g.鹽酸0.3g,注射用水加至1000ml。制備方法取熱注射用水約800m1.加入苯扎氯銨.攪拌溶解，加入(2'S，3R)—尼普洛爾及處方中各成分，攪拌溶解.調(diào)節(jié)pH6.57.5,濾過，自濾器濾器上添加注射用水至全量，攪勻.分裝即得.(理論容量5mL)。按相同方法可制備尼普洛爾另外三各異構(gòu)體(2'S,3S)、(2'R,3R)、(2'R,3R)的滴眼液。實(shí)施例7藥理實(shí)驗(yàn)1.高眼壓模型建立及分組給藥健康、成年雄性sD大鼠90只，體重200二300g。4%水合氯醛(1mL/100g)腹腔麻醉，1%利多卡因滴眼，將連接生理鹽水瓶輸液管的5號(hào)頭皮針刺入前房，保持輸液瓶與大鼠垂直高度150cm，此時(shí)眼內(nèi)壓為14.63kPa。眼底鏡觀察可見視網(wǎng)膜缺血蒼白、水腫，眼頭皮針底血流阻斷，1530min后球結(jié)膜水腫蒼白，眼球變得不透明14J。實(shí)驗(yàn)過程中，動(dòng)物體溫保持在3637^C，隨時(shí)滴加生理鹽水保持角膜濕潤(rùn)。模型建立完成拔掉頭皮針，滴加1%氯霉素防止感染。將造模后的大鼠隨機(jī)分為六組模型組、(2'S，3R)組、(2'S,3S)組、(2'R，3R)組、(2'R，3R)組及消旋體組，此外另取15只正常大鼠作為空白對(duì)照組。各給藥組均一天給藥2次，每次一滴。2.標(biāo)本采集按預(yù)先分組在第3、5、7天分批斷頭處死大鼠，迅速摘除眼球，亞甲蘭標(biāo)記角膜上極及視神經(jīng)短端。角膜上扎一小孔，浸潤(rùn)于4%中型甲醛中固定24h，將固定好的眼球通過角膜上極和視神經(jīng)斷端對(duì)稱剖開眼球，梯度酒精脫水，浸蠟。常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4m切片，常規(guī)蘇木精一伊紅染色。采用攝像顯微鏡觀察，計(jì)數(shù)高倍視野內(nèi)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞數(shù)目并測(cè)量視乳頭周圍lmm處視網(wǎng)膜各層厚度。3.結(jié)果3.1.視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的觀察單位視野內(nèi)節(jié)細(xì)胞數(shù)見表l。表l視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞數(shù)目比較(T土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>!.視網(wǎng)膜各層厚度的觀察各層厚度見表2、3、4。表2.IPL厚度比較(um，T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3INL厚度比較(um,T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4ONL厚度比較(ixm,T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種尼普洛爾的光學(xué)異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式如下，id="icf0001"file="S200810106514XC00011.gif"wi="36"he="30"top="37"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權(quán)利要求1所述光學(xué)異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的藥用鹽或溶劑化物、水合物。3.含有權(quán)利要求1所述光學(xué)異構(gòu)體的藥用組合物，其特征在于，是以所述的光學(xué)異構(gòu)體作為主要活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體混合形成的組合物。4.權(quán)利要求1所述光學(xué)異構(gòu)體的制備方法以(3R)—3，4一二氫一8—羥基—3—硝基氧基—2H—1一苯并吡喃或其在8位羥基的衍生物為起始原料，先與R-縮水甘油或其衍生物縮合，最后用異丙基胺處理。5.權(quán)利要求1所述光學(xué)異構(gòu)體可用于治療高眼壓癥、青光眼。全文摘要一種尼普洛爾的光學(xué)異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式如右，所述光學(xué)異構(gòu)體的制備方法以(3R)-3，4-二氫-8-羥基-3-硝基氧基-2H-1-苯并吡喃或其在8位羥基的衍生物為起始原料，先與R-縮水甘油或其衍生物縮合，最后用異丙基胺處理。該光學(xué)異構(gòu)體能降低眼內(nèi)壓，可用于治療高眼壓癥、青光眼。文檔編號(hào)C07D311/58GK101279966SQ20081010651公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日發(fā)明者姚勇敢申請(qǐng)人:北京潤(rùn)德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司