專利名稱：芳香類酰氰化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種用于藥物中間體的芳香 類氰基化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
芳香類酰氰化合物是一重要的精細(xì)化工中間體，由它衍生得到苯 乙酮酸及其酯是合成某些農(nóng)藥和醫(yī)藥如除草劑苯嗪草酮、苯嗪凈、醫(yī) 藥產(chǎn)品胃長(zhǎng)寧等的重要中間體。該類化合物的合成有很多報(bào)道。經(jīng)典 的方法是由苯甲酰氯類化合物與氰化亞銅高溫反應(yīng)來(lái)制取，但反應(yīng)溫度高(210°C)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率為60% (樊能廷編著，有機(jī)合成 事典[M]北京北京理工大學(xué)出版社，1992， 223 224)。德國(guó)專利DE2614240報(bào)道的方法是使用苯甲酸酐和苯甲酰氯的 混合物與氰化鈉反應(yīng)來(lái)制備產(chǎn)品，但存在著產(chǎn)品與苯甲酸酐分離困難 的問(wèn)題，因此不適合規(guī)模化生產(chǎn)。德國(guó)專利DE2717075報(bào)道了使用氫氰酸在叔胺如二甲芐胺催化 下制備芳香類酰氰。此法由于使用氫氰酸，因而對(duì)設(shè)備要求嚴(yán)格，操 作危險(xiǎn)性大。潘忠穩(wěn)等發(fā)表的文章"苯甲酰氰的合成研究"(《湖南化工》，2000 年8月第30巻第4期)介紹了使用固體氰化鈉在芳烴溶劑中與苯甲酰氯反應(yīng)來(lái)制備苯甲酰氰，體系中加入相轉(zhuǎn)移催化劑如聚乙二醇和少 量極性物質(zhì)，其優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和且無(wú)重金屬污染物排出，缺點(diǎn) 在于反應(yīng)收率低，生產(chǎn)成本高，從而阻礙工業(yè)化生產(chǎn)。DE4311722公開(kāi)了 2—鹵代甲基苯甲酰氯II可以通過(guò)與堿金屬或 過(guò)渡金屬的氰化物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2—鹵代甲基苯甲酰氯I，且 催化劑的加入可以促進(jìn)此反應(yīng)的進(jìn)行。所述合成工藝中的催化劑是鹵 化物、氰化物、氫氧化物、硫酸氫鹽、硫酸C1一C4一烷基酯和季銨 化合物的四氟硼酸鹽以及芳基和烷基鹵化膦。該方法收率較低，生產(chǎn) 成本高，不適合商業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種成本低、操作簡(jiǎn)便、收率高的芳香類酰氰化合 物的合成方法。一種合成芳香類酰氰化合物的方法，包括在有機(jī)溶劑中，在催化 劑作用下式(II )所示的化合物與氰化試劑反應(yīng)得到式(I )所示的 芳香類酰氰化合物，所述的催化劑為吡啶、取代吡啶類化合物、唑類 化合物或叔胺類化合物；其中式(I )為式(I )中，Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs各自獨(dú)立的為氫、甲基、乙基、芐基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基、氯甲基-硝基、叔氨基、磺酸基或羥基； 其中式(II)為式(II)中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs與式(I )中的含義相同，ZR， O為氯、溴、羥基或^s中R!、 R2、 R3、 R4、 R5與式(II)中的含義相同，Z為<了、5時(shí)，式(II)所示的化合物R4^ 8O R， R2、 A A —l J2所述的氰化試劑為氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅，優(yōu)選為氰化鈉。 氰化試劑的用量為化學(xué)計(jì)量或適當(dāng)過(guò)量，就每摩爾式(II )所示的化合物而言為1 1.3摩爾。所述的反應(yīng)在足夠量的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該溶劑的用量，就每摩 爾式(II)所示的化合物而言為5 35L。可以使用在反應(yīng)條件下不 與式(II)所示的化合物、氰化試劑和催化劑反應(yīng)的任何溶劑。 作為適用于本反應(yīng)的溶劑，下述的溶劑有更好的效果 如芳烴類有機(jī)溶劑或卣代烴類有機(jī)溶劑，芳烴類有機(jī)溶劑優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯或硝基苯；鹵代烴類有機(jī)溶劑優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1， 1, 2， 2-四氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳。 所述的催化劑為吡啶、取代吡啶類化合物、唑類化合物或叔胺類 化合物，因?yàn)榇巳惔呋瘎┡c酰氯、羧酸或酸酐反應(yīng)都能生成相同活 性的絡(luò)合物，加快反應(yīng)的速率，從而提高收率。陶為O"R，所述的取代吡啶類化合物結(jié)構(gòu)為^ 7、其中R為N (R6) 2、N芐基、d—C6的烷基(可以是直鏈或支鏈的垸基)；R為N (Re) 2 時(shí)，其中的R6為Q—C6的烷基(可以是直鏈或支鏈的烷基)或環(huán)烷所述的唑類化合物結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 7</formula>N ，各結(jié)構(gòu)式中R7為Q—C6的直 H、一 、 H鏈或支鏈的垸基。所述的叔胺類化合物為三乙胺、二異丙基乙基胺或&--NTR2其中R、和R'2各自獨(dú)立為d—Q的垸基(可以是直鏈或支鏈的烷基) 或芐基，R'3為氫、C「C6的垸基(可以是直鏈或支鏈的垸基)、硝基 或鹵素。所述的催化劑的用量，就每摩爾式(II)所示的化合物而言為 0.001 0.01摩爾，優(yōu)選0.005摩爾。反應(yīng)時(shí)，將所述的氰化試劑、有機(jī)溶劑和催化劑混合均勻，升溫 至25 15(TC，滴加式(II)所示的化合物溶液，滴加完畢，升溫至 回流，反應(yīng)5 20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。為便于氰化試劑、催化劑及式(II )所示的化合物的添加和分散， 一般在添加前可將氰化試劑、催化劑或式(II )所示的化合物分散在 有機(jī)溶劑中，便于加入。反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行后處理，首先降溫至20 30°C，抽濾除去不溶 物，將抽濾得到濾液濃縮，加入弱極性溶劑析晶，析晶后減壓抽濾， 將抽濾后得到的濾餅烘干，得到式(I )所示的芳香類酰氰化合物， 收率為85% 95%。后處理時(shí)所用的弱極性溶劑為正己烷、石油醚、正庚烷、異丙醚 或甲基叔丁基醚。本發(fā)明方法生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)便、環(huán)保壓力小、收率高，特別 適合工業(yè)化大生產(chǎn)合成芳香類酰氰化合物。
具體實(shí)施方式
按照苯甲酰氯氰化鈉三乙胺的摩爾比為1: 1: 0.001，每摩 爾苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的甲苯的用量為5L，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化鈉、甲苯、三乙胺，攪拌均勻，升溫至80士5。C，滴加含有14g苯甲酰氯的甲苯溶液，滴加完畢后升 溫回流反應(yīng)15-18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至20-3(TC，抽濾除去無(wú)機(jī) 鹽氛化鈉，濾液減壓濃縮得到油狀物，加入石油醚攪拌析晶1小時(shí)， 抽濾，濾餅在30-40'C干燥6-8小時(shí)，得到苯甲酰氰12g，經(jīng)HPLC 檢測(cè)含量》99%，收率為92%。實(shí)施例2按照3， 5-二甲基苯甲酰氯氰化亞銅4-二甲氨基吡啶的摩爾 比為l: 1.1: 0.005，每摩爾3， 5-二甲基苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的二甲苯的用 量為8L，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化亞銅、二甲苯、4-二甲氨基吡 啶，攪拌均勻，升溫至100士5。C，滴加含有16.8g3， 5-二甲基苯甲 酰氯的二甲苯溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)10-15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束， 降溫至20-30。C，抽濾除去無(wú)機(jī)鹽氯化亞銅及過(guò)量的氰化亞銅，濾液 減壓濃縮得到油狀物，加入正己垸攪拌析晶1.5小時(shí)，抽濾，濾餅在 35-4(TC干燥6-8小時(shí)，得到3， 5-二甲基苯甲酰氰14.3g，經(jīng)HPLC 檢測(cè)含量>99%，收率為卯％。實(shí)施例3按照2， 4-二氯苯甲酸酐氰化鉀4-二甲氨基吡啶的摩爾比為 1: 1.2: 0.01，每摩爾2， 4-二氯苯甲酸酐對(duì)應(yīng)的硝基苯的用量為12L，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化鉀、硝基苯、4-二甲氨基吡啶， 攪拌均勻，升溫至90±5°。，滴加含有36.4g2， 4-二氯苯甲酸酐的硝 基苯溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)15-18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至 20-30°C，抽濾除去2， 4-二氯苯甲酸鈉及過(guò)量的氰化鉀，濾液減壓濃 縮得到油狀物，加入甲基叔丁基醚攪拌析晶2小時(shí)，抽濾，濾餅在40-60。C干燥6-8小時(shí)，得到2， 4-二氯苯甲酰氰18.6g，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量》99%，收率為93%。實(shí)施例4按照3-氟-5-二甲基苯甲酰氯氰化亞銅二異丙基乙基胺的摩 爾比為1: 1.3: 0.004，每摩爾3-氟-5-二甲基苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的氯苯的 用量為IOL，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化亞銅、氯苯、二異丙基乙基胺， 攪拌均勻，升溫至110土5'C，滴加含有17.2g3-氟-5-二甲基苯甲酰氯 的氯苯溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)12-17小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫 至20-3(TC，抽濾除去無(wú)機(jī)鹽氯化亞銅及過(guò)量的氰化亞銅，濾液減壓 濃縮得到油狀物，加入正庚垸攪拌析晶1.5小時(shí)，抽濾，濾餅在30-35"C 干燥5-8小時(shí)，得到3-氟-5-二甲基苯甲酰氰14.8g，經(jīng)HPLC檢測(cè)含 量》99%，收率為91%。實(shí)施例5按照3-三氯甲基苯甲酰氯氰化鈉二異丙基乙基胺的摩爾比為 1: 1.15: 0.006，每摩爾3-三氯甲基苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的二氯甲烷的用量 為12L，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化鈉、二氯甲垸、二異丙基乙基胺，攪拌均勻，升溫至40士3。C，滴加含有25.6g 3-三氯甲基苯甲酰 氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)15-18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至20-3(TC，抽濾除去無(wú)機(jī)鹽氯化鈉及過(guò)量的氰化鈉，濾液減壓 濃縮得到油狀物，加入正己烷攪拌析晶2小時(shí)，抽濾，濾餅在50-70°C 干燥5-8小時(shí)，得到3-氟-5-二甲基苯甲酰氰23.2g，經(jīng)HPLC檢測(cè)含 量>99%，收率為94%。實(shí)施例6按照2-乙基苯甲酰氯氰化亞銅4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1: 1.1: 0.005，每摩爾2-乙基苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的二氯仿的用量為IOL，進(jìn) 行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化亞銅、氯仿、4-二甲氨基吡啶， 攪拌均勻，升溫至40士5。C，滴加含有16.8g 2-乙基苯甲酰氯的氯仿 溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)13-17小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至 20-30°C，抽濾除去無(wú)機(jī)鹽氯化亞銅及過(guò)量的氰化亞銅，濾液減壓濃 縮得到油狀物，加入甲基叔丁基醚攪拌析晶2小時(shí)，抽濾，濾餅在 30-35"C干燥6-8小時(shí)，得到3， 5-二甲基苯甲酰氰14.6g，經(jīng)HPLC 檢測(cè)含量》99%，收率為92%。實(shí)施例7按照3-硝基苯甲酰氯氰化鈉三乙胺的摩爾比為1: 1.2: 0.01， 每摩爾3-硝基苯甲酰氯對(duì)應(yīng)的氯苯的用量為13L，進(jìn)行如下反應(yīng)在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入氰化鈉、氯苯、三乙胺，攪拌均勻， 升溫至100土5。C，滴加含有18.6g3-硝基苯甲酰氯的氯苯溶液，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)12-15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，降溫至20-30'C，抽濾 除去無(wú)機(jī)鹽氯化鈉及過(guò)量的氰化鈉，濾液減壓濃縮得到油狀物，加入 正己垸攪拌析晶2.5小時(shí)，抽濾，濾餅在40-45X:干燥5-8小時(shí)，得 到3-硝基苯甲酰氰15.8g，經(jīng)HPLC檢測(cè)含量》99。/。，收率為90%。
權(quán)利要求
1、一種芳香類酰氰化合物的合成方法，包括在有機(jī)溶劑中，在催化劑作用下式(II)所示的化合物與氰化試劑反應(yīng)得到式(I)所示的芳香類酰氰化合物，其特征在于所述的催化劑為吡啶、取代吡啶類化合物、唑類化合物或叔胺類化合物；其中式(I)為式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立的為氫、氯、溴、碘、氟、甲基、乙基、芐基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、氯甲基、硝基、叔氨基、磺酸基或羥基；其中式(II)為式(II)中R1、R2、R3、R4、R5與式(I)中的含義相同，Z為氯、溴、羥基或 id="icf0003" file="A2008100633240002C3.tif" wi="23" he="21" top= "171" left = "49" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中所述的 id="icf0004" file="A2008100633240002C4.tif" wi="22" he="21" top= "171" left = "103" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>中R1、R2、R3、R4、R5與式(II)中的含義相同。
2、 如權(quán)利要求1所述的芳香類?；衔锏暮铣煞椒ǎ龅那杌?劑為氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅。
3、 如權(quán)利要求1所述的芳香類?；衔锏暮铣煞椒?，其特征在于所述的取代吡啶類化合物結(jié)構(gòu)為IL ^R，其中R為N (R6) 2、芐基或d —C6的垸基；R為N (Re) 2時(shí)R6為C,一C6的烷基或環(huán)烷基。
4、如權(quán)利要求1所述的芳香類酰氰化合物的合成方法，其特征在于所述的唑類化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 3</formula>各結(jié)構(gòu)式中R7為d—C6的垸基。
5、如權(quán)利要求1所述的芳香類酰氰化合物的合成方法，其特征在于所述的叔胺類化合物為三乙胺、二異丙基乙基胺或<formula>formula see original document page 3</formula>，其中所述的<formula>formula see original document page 3</formula>、中，R、和R'2各自獨(dú)立為Q—C6的烷基或芐基；R'3為氫、C「Q的烷基、硝基或鹵素。
6、 如1 5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯、硝基苯、氯仿、二氯甲烷、1， 1，2， 2-四氯乙烷、二氯乙烷、四氯化碳或二硫化碳。
7、 如1 5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的合成方法，其特征在于式(II) 所示的化合物、氰化試劑及催化劑的摩爾比為1: 1.0 1.3: 0.001 0.01。
8、 如1 5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的合成方法，其特征在于式(II)所示的化合物用量以1摩爾計(jì)，有機(jī)溶劑的用量為5 35L。
9、 如1 5任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的合成方法，其特征在于式(II) 所示的化合物與氰化試劑反應(yīng)的時(shí)間為5 20小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種芳香類酰氰化合物的合成方法，其中式(II)所示的化合物在有機(jī)溶劑中，在催化劑的存在下，和氰化試劑反應(yīng)得到式(I)所示的芳香類酰氰化合物。該方法具有生產(chǎn)成本低，操作簡(jiǎn)便，環(huán)保壓力小，收率高等特點(diǎn)，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C253/00GK101328137SQ20081006332
公開(kāi)日2008年12月24日 申請(qǐng)日期2008年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月4日
發(fā)明者葉素斌, 吳朝剛, 章中華, 陳志勇 申請(qǐng)人:浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司;橫店集團(tuán)家園化工有限公司