專利名稱：一種合成3,4-二-氧-［3-苯烯丙酰］奎尼酸類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及一種合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙 酰]奎尼酸類化合物的方法。
背景技術(shù)：
3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物是一類常見(jiàn)的具有多種生理活 性的天然產(chǎn)物的總稱，其中最為著名的是二咖啡?？崴犷惢衔?(Dicaffeoyl quinic acid， DCQ)，該類天然產(chǎn)物普遍存在于保肝利膽中草藥 中，其中以菜薊素(Cynarin，即l,3-二-氧-咖啡?？崴?的研究最為廣泛。 這類化合物大多具有保肝利膽作用，對(duì)巨噬細(xì)胞及四氯化碳引起的肝損傷 具有保護(hù)作用。1,5-二-氧-咖啡?？崴?Dicaffeoyl quinic acid IBE5)為中 藥旋覆花的有效成分，國(guó)內(nèi)對(duì)其藥理活性進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究，也取得 了一定的成果。二咖啡酰奎尼酸類化合物廣泛存在于金銀花、梔子等植物 中，而菜薊素則主要存在于林蔭千里光中。
二咖啡?？崴犷惢衔锞哂兄T多藥理活性，如抗氧化、抗炎、抗纖 維化、抑制平滑肌收縮、降血脂等，尤其是其抗病毒活性研究見(jiàn)于許多研 究報(bào)告。DCQ對(duì)整合酶的抑制作用是不可逆的，相關(guān)研究者業(yè)已合成了數(shù) 十種DCQ類似物并對(duì)其細(xì)胞毒性，抗病毒活性及對(duì)HIV-1整合酶的抑制作 用進(jìn)行了測(cè)試。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)人工合成的DCQ類似物對(duì)培養(yǎng)組織中 的HIV-1復(fù)制有明顯抑制作用，抑制濃度范圍在0.66-35 mmol/L。鑒于DCQ 對(duì)HIV-1整合酶較強(qiáng)的選擇性抑制作用，可以預(yù)見(jiàn)DCQ有可能成為開(kāi)發(fā)抗 HIV藥物重要的先導(dǎo)化合物(Mcdougall， Brenda; King, Peter J.; Wu， Bor Wen; Hostomsky, Zdenek; Reinecke， Manfred G.; Robinson, Edward W. Jr. (1998) v4w"m/cra6/。/am/C7 e附o^^ra/ 乂 42(1)， 140-146),因此對(duì)該類化合 物進(jìn)行合成和結(jié)構(gòu)改造是一個(gè)重要的課題。
目前關(guān)于二咖啡酰奎尼酸類化合物的合成方法報(bào)道不多， 一般常用酰 氯法制備，大多產(chǎn)率很低，不利于制備大量的衍生物來(lái)研究其構(gòu)效關(guān)系。 因此，尋找一條簡(jiǎn)便高效合成二咖啡?？崴犷惢衔锏姆椒ㄊ鞘直匾?br> 4的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一種合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化 合物的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，步驟短，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn) 率從中等到良好。本發(fā)明所述之3,4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物(I) 具有以下結(jié)構(gòu)通式
式(I)
其中R,是氫，含1 8個(gè)碳的垸基，芐基，堿金屬或堿土金屬；X是
一種或多種給電子和/或吸電子取代基。
本發(fā)明提供的新型合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物(I)通
過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn) 反應(yīng)式
<formula>formula see original document page 5</formula>(in)<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri是氫，含1 8個(gè)碳的烷基，芐基，堿金屬或堿土金屬；X是一
種或多種給電子和/或吸電子取代基。
本發(fā)明中所述之3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物合成步驟如下:
步驟(1)-縮合反應(yīng)是將式(II)所示之3-苯烯丙酸化合物與式(III) 所示之奎尼酸內(nèi)酯化合物反應(yīng)，生成化合物(IV)。
本發(fā)明所述化合物(II)中的取代基X是指給電子基團(tuán)為羥基、垸基、 垸氧基或胺基；吸電子基團(tuán)為直接與芳環(huán)相連的氟、氯、溴、碘、氰基、 醛基、三氟甲基或羧基。
反應(yīng)在有機(jī)溶劑中攪拌下進(jìn)行，在縮合劑和有機(jī)堿的催化下，反應(yīng)溫 度0~100°C,反應(yīng)時(shí)間1~72小時(shí)。其中式(III)化合物與式(II)化合物
的摩爾比為1: 1至1: 50;式(II)化合物與二環(huán)己基碳二亞胺及其類似 物的摩爾比為l: l至l: 50;有機(jī)堿的摩爾用量為二環(huán)己基碳二亞胺及其 類似物的1°%~50%。
其中所用縮合劑是二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其類似物，所述類似 物是甲基異丁基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或環(huán)己基異丁基碳二亞胺；
所用有機(jī)堿選自吡啶、醇鈉、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二 氮雜雙環(huán)[5， 4， 0] 11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯垸中的一種 或多種；
所用有機(jī)溶劑選自吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲 垸、苯、甲苯、四氫呋喃或乙腈中的一種或多種。
步驟(2)-水解反應(yīng)將步驟(1)中所得的式(IV)化合物進(jìn)行水解 得到目的化合物(I)。式(IV)化合物可在稀釋的酸溶液如甲酸、乙酸、 鹽酸、硝酸或硫酸存在下，于溫度0-100'C及反應(yīng)時(shí)間1~72小時(shí)條件下進(jìn) 行水解；式(IV)化合物也可以在堿性溶液如甲醇鈉或乙醇鈉存在下進(jìn)行水解，反應(yīng)溫度-50~20°C，反應(yīng)時(shí)間1 24小時(shí)。
本發(fā)明所述之新型合成3,4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物方法具 有如下優(yōu)點(diǎn)
1. 與傳統(tǒng)的酰氯法制備相比，本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，只需兩個(gè)步驟且可直接由 取代3-苯烯丙酸為原料，省去制備酰氯的步驟。
2. 比起使用價(jià)格昂貴的N，N'-羰基雙咪唑(CDI)為縮合劑直接縮合法，其 成本大大下降，且產(chǎn)率較高、較利于工業(yè)化生產(chǎn)。
3. 反應(yīng)條件溫和，在室溫下即可反應(yīng)，且后處理簡(jiǎn)單，反應(yīng)由縮合劑二環(huán) 己基碳二亞胺及其類似物活化，在反應(yīng)中會(huì)生成尿素，反應(yīng)后可直接過(guò) 濾除去。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性化合物(1) 及化合物(2)的合成；其中化合物(1)為3，4-二-氧-[3-(3,4-二羥基苯)烯 丙酰]奎尼酸，化合物(2)為3，4-二-氧-[3-(3，4-二輕基苯)烯丙酰]奎尼酸甲 酯。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根 據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例l: 二環(huán)己基碳二亞胺催化縮合條件下化合物(1)的合成向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3，4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲烷20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混 濁后，加入l毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，蒸去溶劑，脫溶得到白 色固體，后加入15毫升四氫呋喃，再滴加5毫升1N鹽酸，在室溫下反應(yīng) 48小時(shí)，由薄層層析法(TLC)檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應(yīng)體 系中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗， 飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。用反相硅膠柱RP-C^柱層析分離(60% 甲醇-水洗脫)得到白色固體化合物(1)，產(chǎn)率為58.7%。
3，4-二-氧-咖啡?？崴?1) : i /(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.32; & NMR(400MHz，氖代二甲亞砜DMSO-^j):3 2.00~2.20 (4 H,多重峰m，H曙2， H-6)， 3.86 (1 H,三重雙峰ddd, H國(guó)5)， 5.14 (1 H,雙雙峰dd, H-4)， 5.22 (1 H, 多重峰m, H-3), 6.18 (1 H，雙峰d， H國(guó)2')， 6.27 (1 H，雙峰d, H-2")， 6.80-7.07 (6 H,多重峰m, Ar-H)， 7.48 (1 H，雙峰d, H國(guó)3'), 7.50 (1 H，雙峰d, H畫(huà)3")。
實(shí)施例2:甲基異丁基碳二亞胺催化縮合條件下化合物(1)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾對(duì)3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾甲基 異丁基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲烷20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白 色混濁后，加入1毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸， 在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，由TLC檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應(yīng)體系 中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。用反相硅膠柱RP-Cw柱層析分離(60% 甲醇-水洗脫)得到白色固體化合物(1)，產(chǎn)率為43.6%。
Rf(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.32;核磁共振氫譜HNMR(400MHz， 氖代二甲亞砜)數(shù)據(jù)同實(shí)施例1中^NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例3: 4-吡咯垸基吡啶為有機(jī)堿條件下化合物(1)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲垸20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混 濁后，加入l毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-吡咯烷基吡啶(PPY)，整 個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸，在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，由TLC檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應(yīng)體系 中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4),合并氯仿層用大量水洗，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。用反相硅膠柱RP-ds柱層析分離(60% 甲醇-水洗脫)得到白色固體化合物式(1)，產(chǎn)率為53.6%。 /^及核磁共振 氫譜&NMR (400 MHz,気代二甲亞砜)之?dāng)?shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例4:無(wú)水四氫呋喃作為溶劑條件下化合物(1)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3，4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無(wú)水四氫呋喃20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混 濁后，加入l毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-吡咯烷基吡啶(PPY)，整 個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸， 在室溫下反應(yīng)48小時(shí)，由TLC檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應(yīng)體系 中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。用反相硅膠柱RP-C^柱層析分離(60% 甲醇-水洗脫)得到白色固體化合物式(1)，產(chǎn)率為48.3%。及/及核磁共振 氫譜iHNMR(400MHz,氖代二甲亞砜)之?dāng)?shù)據(jù)同實(shí)施例1 。
實(shí)施例5: 二環(huán)己基碳二亞胺催化縮合條件下化合物(2)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3，4-二乙酰氧基苯烯丙酸，3毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲烷20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混 濁后，加入l毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，蒸去溶劑，脫溶得到白 色固體。在二頸瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小鈉塊，再加入以上 白色固體的甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)58小時(shí)，由TLC檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比 不再變化，向反應(yīng)體系中加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH值到中性，蒸去甲醇，用氯仿 萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥。用反相硅膠柱RP-Cw柱層析(70%甲醇-水洗脫)得到白色固體化 合物(2)，產(chǎn)率為48.7%。
3,4-二-氧-咖啡?？峒柞?2):及/(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; 核磁共振氫譜& NMR (400 MHz，氘代二甲亞砜)(5 2.08-2.36 (4 H，多重峰 m， H-2, 6)， 3.68 (3 H,單峰s)， 3.82 (1 H,三重雙峰ddd， H-5)， 5.06 (1 H，雙雙 峰dd,H-4)，5.16(lH,多重峰m, H-3), 6.12 (1 H，雙峰d， H曙2')， 6.25 (1 H，雙峰d， H-2〃)， 6.76 7.05 (6 H,多重峰m, Ar畫(huà)H), 7.44 (1 H，雙峰d， H-3'), 7.48 (1 H，雙峰d，H-3")。
實(shí)施例6:甲基異丁基碳二亞胺催化縮合條件下化合物式(2)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾甲基異 丁基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲烷20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色 混濁后，加入1毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-二甲氨基吡瞎(DMAP)， 整個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，蒸去溶劑，脫溶得到白 色固體。在二頸瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小鈉塊，再加入以上 白色固體的甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)58小時(shí)，由薄層層析法(TLC)檢測(cè) 到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應(yīng)體系中加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH值到中性，蒸 去甲醇，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和食鹽水 洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。用反相硅膠柱RP-C!8柱層析(70%甲醇-水洗脫) 得到白色固體化合物(2)，產(chǎn)率為43.5%。 i /(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; ifiNMR (400 MHz,氖代二甲亞砜)數(shù)據(jù)同實(shí)施例5中^NMR數(shù)據(jù)。
實(shí)施例7: 4-吡咯烷基吡啶為有機(jī)堿條件下化合物式(2)的合成
向反應(yīng)瓶中加入2.5毫摩爾3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無(wú)水二氯甲垸20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混 濁后，加入l毫摩爾奎尼酸內(nèi)酯，0.3毫摩爾4-吡咯烷基吡啶(PPY),整 個(gè)溶液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，抽濾除去不溶物，蒸去溶劑，脫溶得到白色 固體。在二頸瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小鈉塊，再加入以上白 色固體的甲醇溶液，在室溫下反應(yīng)58小時(shí)，由TLC檢測(cè)到產(chǎn)物和原料比不 再變化，向反應(yīng)體系中加入冰醋酸調(diào)節(jié)pH值到中性，蒸去甲醇，用氯仿萃 取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉 干燥。反相硅膠柱RP-d8柱層析(70%甲醇-水洗脫)得到白色固體化合物 (2),產(chǎn)率為44.6%。 & (氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; iHNMR(400 MHz,氘代二甲亞砜)數(shù)據(jù)同實(shí)施例5中^NMR數(shù)據(jù)。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)兩步驟合成具有式(I)所示結(jié)構(gòu)之3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物的方法，其特征為步驟(1)是指式(II)化合物與式(III)化合物在縮合劑和有機(jī)堿的催化下反應(yīng)生成式(IV)化合物；步驟(2)為式(IV)化合物經(jīng)水解得到式(I)化合物其中R1是氫，含1～8個(gè)碳的烷基，芐基，堿金屬或堿土金屬；X是一種或多種給電子和/或吸電子取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述苯烯丙酸類化合物(II)中的取代基X是指給電子 基團(tuán)，選自羥基、烷基、烷氧基或胺基。
3.權(quán)利要求1中所述苯烯丙酸類化合物(II)中的取代基X是指吸電子基 團(tuán)，選自直接與芳環(huán)相連的氟、氯、溴、碘、氰基、醛基、三氟甲基或羧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)中的反應(yīng)是在攪拌下，在縮合 劑和有機(jī)堿的催化下，在有機(jī)溶劑中，于溫度0-10(TC及反應(yīng)時(shí)間1~72小時(shí)進(jìn)行的；其中式(III)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1: 1至1: 50;式(II)化合物與縮合劑的摩爾比為1: 1至1: 50;有機(jī)堿的摩爾用 量為縮合劑的1%~50%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l、 4所述的方法，其中步驟(1)中的縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、甲基異丁基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、二乙基碳二亞胺、 環(huán)己基異丁基碳二亞胺中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l、 4所述的方法，其中步驟(1)中的有機(jī)堿選自吡啶、 醇鈉、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0] 11垸-7-烯、 4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯垸中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自吡啶、 三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲垸、苯、甲苯、四氫呋喃或乙 腈中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)的水解是在稀釋的酸溶液中， 于溫度0-10(TC及反應(yīng)時(shí)間1~72小時(shí)進(jìn)行的。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中步驟(2)中的酸選自有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸； 其中有機(jī)酸是指甲酸或乙酸；無(wú)機(jī)酸是指鹽酸、硝酸或硫酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)的水解是在堿性條件下，于溫 度-50 2(TC及反應(yīng)時(shí)間1~24小時(shí)條件下進(jìn)行；所述的堿選自甲醇鈉和/或乙 醇鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物的方法，其特征是由取代的3-苯烯丙酸(II)與奎尼酸內(nèi)酯(III)在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其類似物和有機(jī)堿的催化下反應(yīng)得到化合物(IV)，再經(jīng)水解得到式(I)化合物，即3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸類化合物。其中，縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，水解可在稀釋的酸溶液或者在甲醇鈉、乙醇鈉等堿性條件下進(jìn)行。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，步驟短，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率從中等到良好。
文檔編號(hào)C07C69/00GK101293835SQ20081006245
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2008年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者葉發(fā)青, 巫秀美, 李校堃, 佳 瞿, 胡利紅, 董建勇, 昱 趙, 黃可新 申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院