專利名稱：一種合成單苯甲?；崴犷惢衔锏姆椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域，具體而言涉及一種合成單取代苯甲?？崴犷?化合物的方法。
背景技術：
單取代苯甲?？崴犷惢衔锸且活愒谧匀唤缰袕V泛存在的具有重要生 物活性的奎尼酸衍生物，它們具有抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等多種生物活性，
其中關于其典型代表沒食子?？崴岬膱蟮雷疃?。1995年，臺灣學者對沒食子 酰、咖啡酰奎尼酸類化合物的抗病毒機制研究進行了報道，研究發(fā)現(xiàn)，此兩類 化合物對fflV逆轉錄酶均有較強的抑制作用[Chang， C.W.; Lin, M.T.; Lee, S.S.; Liu, K.C.S.C.; Hsu， RL.; Lin, J.Y. (1995)顛Wra/ 27， 367~374]。 1992
年，Yoshiki等人報道了沒食子酰奎尼酸類化合物的抗腫瘤活性[Yoshiki, Kashiwada(1992)Jow"a/o/A^wra/尸ra^cfe， 55 (8), 1033-1043]。關于這類化合 物的研究目前仍主要集中在藥理活性和植物化學成分研究上，對其合成方法的 報道則很少。迄今為止，單取代苯甲?？崴犷惢衔锏膩碓催€主要靠植物中 提取，而其在植物中的含量較低。另外也有報道單取代苯甲?？崴犷惢衔?的化學合成方法，多見的是酰氯法，但該方法合成產(chǎn)率較低。同時，自然界中 存在的單取代苯甲?？崴犷惢衔锓N類比較少，除了常見的沒食子酸與奎尼 酸縮合的衍生物外，其它苯甲酰取代的奎尼酸酯類化合物則較為罕見，為了方 便制備該類化合物的衍生物，探求結構與活性之間的關系，尋找簡便、環(huán)境友 好的制備單取代苯甲?？崴犷惢衔锏姆椒ㄊ鞘直匾?。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆椒?，所 述單取代苯甲?？崴犷惢衔?I)具有以下結構通式-其中X是一種或多種給電子和/或吸電子取代基；Ri是氫，含1 8個碳的
烷基，芐基，堿金屬或堿土金屬。
本發(fā)明提供的新型合成單取代苯甲?？崴犷惢衔?I)通過以下步驟
實現(xiàn)
反應式
<formula>formula see original document page 5</formula>步驟(1),
縮合劑 有機堿
<formula>formula see original document page 5</formula>其中X是一種或多種給電子和/或吸電子取代基；R,是氫，含1~8個碳的 烷基，節(jié)基，堿金屬或堿土金屬；R卩和R2'可相同或不同，選自氫、含1 8個 碳的烷基、含6 10個碳的芳基或R卩和R2'與相鄰的碳原子一起代表含3 7個 碳原子的飽和或不飽和環(huán)。
合成步驟
(1)縮合反應是將化合物(II)所示之苯甲酸化合物與化合物(III)所
示之偕二氧叉保護奎尼酸類化合物反應，生成化合物(IV)。
本發(fā)明所述苯甲酸化合物中的取代基X是指給電子基團為羥基、垸基、烷
氧基或胺基；吸電子基團為直接與芳環(huán)相連的氟、氯、溴、碘、氰基、醛基、 三氟甲基或羧基。反應在有機溶劑中攪拌下進行，在縮合劑及其類似物和有機堿的催化下，
反應溫度0 10(TC，反應時間1~72小時。其中化合物(III)與化合物(II)的
摩爾比為l: l至l: 10;化合物(II)與二環(huán)己基碳二亞胺及其類似物的摩爾 比為l: l至h 50;有機堿的摩爾用量為二環(huán)己基碳二亞胺及其類似物的1 %
~50%。
其中所用縮合劑是二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其類似物，所述類似物是 甲基異丁基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或環(huán)己基異丁基碳二亞胺。
所用有機堿選自吡啶、醇鈉、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1， 8-二氮 雜雙環(huán)[5， 4， 0] 11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯烷中的一種或多種。
所用有機溶劑選自吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、 苯、甲苯、四氫呋喃或乙腈。
(2)步驟水解反應將步驟(1)中所得的化合物(IV)進行水解得到目 的化合物(I)?；衔?IV)可在稀釋的酸溶液如甲酸、乙酸、鹽酸、硝酸 或硫酸存在下進行水解，反應溫度0 10(TC，反應時間1 96小時。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點
1、 與傳統(tǒng)的酰氯法制備相比，本發(fā)明操作簡單，步驟短，可直接由取代 苯甲酸為原料，省去制備酰氯的步驟。
2、 本發(fā)明比起使用價格昂貴的N,N'-羰基雙咪唑(CDI)為縮合劑直接縮 合法，其成本大大下降，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、 后處理簡單，反應由縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺活化，在反應中會生 成尿素，反應后可直接過濾除去。
4、 反應條件溫和，在室溫下即可反應。
5、 產(chǎn)率較好。
具體實施例方式
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了代表性化合物(1)， 即具有式(1)所示結構的5-氧-沒食子?？崴岬暮铣?。必須說明，下述實施 例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質對本發(fā)明進行 的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。<formula>formula see original document page 7</formula>實施例1: 化合物(1)的合成
向反應瓶中加入1.2毫摩爾3， 4， 5-三乙酰氧基苯甲酸，2毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無水二氯甲垸20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混濁后， 加入1毫摩爾3， 4-二-氧-丙酮叉奎尼酸，0.2毫摩爾4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整個溶液在室溫下反應12小時，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸，在 室溫下反應3天，由薄層層析法TLC檢測到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應 體系中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。用反相柱RP-C18 (60%甲醇-水)分離得到白 色固體化合物(1)，產(chǎn)率為58.7%。 Rf(氯仿/甲醇/甲酸=50:2:1): 0.10;核 磁共振氫譜iHNMR(400MHz,氘代甲醇)<5 2.16 2.36 (4 H，多重峰，H-2，6), 3.78 (1 H, ddd三重雙峰，H-3), 4.06 (1 H,雙雙峰，H-4), 4.98 (1 H, ddd三重雙峰, H隱5), 6.87 (1 H,雙峰，H-2'), 6.89 (1 H，雙峰，H畫6')。
實施例2: 化合物(1)的合成
向反應瓶中加入1.2毫摩爾3， 4， 5-三乙酰氧基苯甲酸，2毫摩爾甲基異 丁基碳二亞胺，無水二氯甲垸20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混濁 后，加入1毫摩爾3， 4-二-氧-丙酮叉奎尼酸，0.2毫摩爾4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，整個溶液在室溫下反應24小時，抽濾除去不溶物，再滴加5毫 升1N鹽酸，在室溫下反應62小時，由薄層層析法TLC檢測到產(chǎn)物和原料比 不再變化，向反應體系中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層 用大量水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。用反相柱RP-Q8 (60%甲醇 -水)分離得到白色固體化合物(1)，產(chǎn)率為43.6%。 Rf (氯仿/甲醇/甲酸= 50:2:1): 0.10;核磁共振氫譜&NMR (400 MHz，氘代甲醇)數(shù)據(jù)同實施例1 中化合物(1)的&NMR數(shù)據(jù)。實施例3: 化合物(1)的合成
向反應瓶中加入1.2毫摩爾3， 4， 5-三乙酰氧基苯甲酸，2毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無水二氯甲烷20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混濁后， 加入1毫摩爾3， 4-二-氧-丙酮叉奎尼酸，0.2毫摩爾4-吡咯垸基吡啶(PPY)， 整個溶液在室溫下反應18小時，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸，在 室溫下反應3天，由薄層層析法TLC檢測到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應 體系中加入食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。用反相柱RP-C18 (60%甲醇-水)分離得到白 色固體化合物(1)，產(chǎn)率為53.6%。 &(氯仿/甲醇/甲酸=50:2:1): 0.10;核磁 共振氫譜&NMR(400MHz，氘代甲醇)數(shù)據(jù)同實施例1中化合物(1)的& NMR數(shù)據(jù)。
實施例4: 化合物(1)的合成
向反應瓶中加入1.2毫摩爾3， 4， 5-三乙酰氧基苯甲酸，2毫摩爾二環(huán)己 基碳二亞胺，無水四氫呋喃20毫升，在室溫下攪拌20分鐘，出現(xiàn)白色混濁后， 加入1毫摩爾3， 4-二-氧-丙酮叉奎尼酸，0.2毫摩爾4-吡咯垸基吡啶(PPY)， 整個溶液在室溫下反應22小時，抽濾除去不溶物，再滴加5毫升1N鹽酸，在 室溫下反應3天，由TLC檢測到產(chǎn)物和原料比不再變化，向反應體系中加入 食鹽飽和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿層用大量水洗，飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥。用反相柱RP-C18 (60%甲醇-水)分離得到白色固體化合物 (1)，產(chǎn)率為48.3%。 Rf (氯仿/甲醇/甲酸=50:2:1): 0.10;核磁共振氫譜^NMR (400MHz,気代甲醇)數(shù)據(jù)同實施例1中化合物(1)的&NMR數(shù)據(jù)。
權利要求
1. 一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆椒ǎ鰡稳〈郊柞？崴犷惢衔?I)具有以下結構通式id="icf0001" file="S2008100617330C00011.gif" wi="53" he="33" top= "68" left = "80" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X是一種或多種給電子和/或吸電子取代基，R1是氫，含1～8個碳的烷基，芐基，堿金屬或堿土金屬；其特征是通過以下步驟實現(xiàn)反應式id="icf0002" file="S2008100617330C00012.gif" wi="129" he="77" top= "132" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1′和R2′相同或不同，選自氫、含1～8個碳的烷基、含6～10個碳的芳基或R1′和R2′與相鄰的碳原子一起代表含3～7個碳原子的飽和或不飽和環(huán)；(1)縮合反應是將化合物(II)所示之苯甲酸化合物與化合物(III)所示之偕二氧叉保護奎尼酸類化合物反應，生成化合物(IV)，反應在有機溶劑中攪拌下、在縮合劑及其類似物和有機堿的催化下進行；(2)水解反應將步驟(1)中所得的化合物(IV)進行水解得到目的化合物(I)，化合物(IV)在稀釋的酸溶液存在下進行水解，反應溫度0～100℃，反應時間1～96小時。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲酰基奎尼酸類化合物的方法，其特征是化合物(I)所述苯甲酸化合物中的取代基X是指給電子基團 為羥基、垸基、垸氧基或胺基；吸電子基團為直接與芳環(huán)相連的氟、氯、溴、 碘、氰基、醛基、三氟甲基或羧基。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆?法，其特征是步驟(1)是在有機溶劑中攪拌下、在縮合劑及其類似物和有機堿的催化下進行，反應溫度0 10(TC，反應時間1~72小時；其中化合物(m)與化合物(II)的摩爾比為1: 1至1: 10;化合物(II)與二環(huán)己基碳二亞胺 及其類似物的摩爾比為1: 1至1: 50;有機堿的摩爾用量為二環(huán)己基碳二亞胺 及其類似物的1%~50%。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆?法，其特征是步驟(1)中所用縮合劑選用二環(huán)己基碳二亞胺及其類似物， 所述類似物選用甲基異丁基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或環(huán)己基異丁基碳二 亞胺中的一種。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆?法，其特征是步驟(1)所用有機堿選自吡啶、醇鈉、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1， 8-二氮雜雙環(huán)[5， 4， 0] 11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲 基吡咯垸中的一種或多種。
6. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲酰基奎尼酸類化合物的方法，其特征是步驟(1)所用有機溶劑選自吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃或乙腈。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種合成單取代苯甲酰基奎尼酸類化合物的方 法，其特征是步驟(2)所用酸溶液選用甲酸、乙酸、鹽酸、硝酸或硫酸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種合成單取代苯甲?；崴犷惢衔锏姆椒ǎ哂幸韵陆Y構通式其中X是一種或多種給電子和/或吸電子取代基；R₁是氫，含1～8個碳的烷基，芐基，堿金屬或堿土金屬。合成方法是先通過縮合反應，將苯甲酸類化合物與偕二氧叉保護奎尼酸類化合物反應，生成化合物(IV)；再將化合物(IV)進行水解得到目的化合物(I)。本發(fā)明方法設計合理，與傳統(tǒng)的酰氯法制備相比，操作簡單，步驟短，后處理簡單，可直接由取代苯甲酸為原料，省去制備酰氯的步驟；反應條件溫和，在室溫下即可反應；產(chǎn)率較好。
文檔編號C07C67/00GK101302159SQ20081006173
公開日2008年11月12日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權日2008年5月16日
發(fā)明者琪 周, 約阿施·史托克希特, 胡利紅, 昱 趙, 鄒宏斌 申請人:浙江大學