專(zhuān)利名稱(chēng)：6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯代 喹啉類(lèi)化合物的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物及其制備方法和用途，以及其中間 體。更具體而言，涉及結(jié)構(gòu)式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物及 其制備方法和其用于制備3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物(式A所示化合物) 和3-取代-4-氯代喹啉類(lèi)化合物(式A，所示化合物)的用途。
背景技術(shù)：
A A，
3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物(式A)以及3-取代-4-氯代喹啉類(lèi)化合 物(式A，)是重要的醫(yī)藥中間體，是制備3，4-二取代*啉類(lèi)化合物的重要 中間體。例如，3，4-二取代喹啉類(lèi)化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制 劑(Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63 ),具有抗癌活性，其中的 部分化合物如EKB-569和HKI-272( Journal of Medicinal Chemistry, 48 (4): 1107-1131 )等對(duì)治療大腸癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌有效，已經(jīng)進(jìn)入臨 床研究階段，很有可能會(huì)成為具有較好市場(chǎng)前景的抗腫瘤新藥。還有 Bosutinib(SKI606) ( Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(23)，3965-3977 )，也是臨床上很有希望的抗腫瘤新藥。HKI-272 Bosutinib (SK舊06)
當(dāng)式A中的X為酯基時(shí)，不同的3，4-二取代喹啉類(lèi)化合物在抗疾、抗 球蟲(chóng)病(US3542781 )或治療II型糖尿病(WO2005073229 )方面也具有 廣泛應(yīng)用。因此，優(yōu)化3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯代喹啉 類(lèi)化合物的合成工藝，就具有重要的實(shí)用價(jià)值。
該類(lèi)化合物的關(guān)鍵合成步驟在于喹啉母環(huán)的形成，而喹啉母環(huán)的合成 多需用到高溫條件。例如當(dāng)X為氰基時(shí)，式A化合物的制備方法為，將 式C化合物于高沸點(diǎn)溶劑中加熱到240。C-260。C反應(yīng)10-20小時(shí)(反應(yīng)式 I) ( WO03093241, WO2005065181 ， CN101012225 )。所用反應(yīng)條件較為 苛刻，且收率低，僅為40~50%,而且高沸點(diǎn)溶劑如道生油(Dowtherm) 在高溫下不可避免的揮發(fā)對(duì)工作環(huán)境與操作人員的健康有不利影響，對(duì)環(huán) 境有污染，不適合用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。因此，尋找條件溫和、收率高、 成本低、對(duì)環(huán)境污染小的、適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法就變得尤為迫切。
OH
C A
反應(yīng)式I

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人致力于尋找條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低、安全環(huán)
保、適合大規(guī)^莫商業(yè)化生產(chǎn)的3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯代 喹啉類(lèi)化合物的制備方法。由此發(fā)明了結(jié)構(gòu)式如下文式I所示的6-硝基苯 乙酮類(lèi)化合物，并采用式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物簡(jiǎn)便、高收率地合成了 3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯代會(huì)啉類(lèi)化合物。 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物。 本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供上述6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的制備方法。 本發(fā)明的還一 目的是提供上述6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的用途。 本發(fā)明的又一目的是提供上述制備方法涉及的中間體。 本發(fā)明提供如下式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物
X為氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -NK:HR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地為氫、C1 C10烷基、 C1 C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基；
Z為-NH-、 -O-或-N-;
R,及IV彼此相同或不同地為甲?；?、C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳?；?、芳基取代的 C1 C10烷?；?、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2為C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2個(gè)0或N的雜環(huán)基(例如吡咯烷基、哌啶 基、嗎啉基、哌溱基、高哌嗪基)取代，其中所述雜環(huán)基不必須地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取代；
且當(dāng)Z為-O-、 R!為曱基時(shí)，R2不為甲基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I中，
X為氰基、三氟甲基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1~C10
式I中，烷氧羰基或羧基； Z為-NH-或-O-;
R,為C1 C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、芐基、 卡氧羰基或三苯曱基；
—j a u " ^ "fCH2i~N N—Alkyl
R2為曱基、乙基、丙基、芐基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、 ln ^
l葉CH2"K N—Alkyl a匕 ，"， ， ，、u
或 2|nVv ,其中n-l 5的整數(shù)，Alkyl為C1 C5烷基。
在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I中，
X為氰基(-CN)、乙氧羰基(-COOC2H5)、曱氧羰基(-COOCH3);
Z為-NH-或-O-;
R,為乙酰基、苯曱酰基、卡基或曱基；
， a i"CH2t;N N_CH3 L,
R2為乙基、-(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、 1 '3 U 或
在本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I為 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-苯甲酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮 3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌溱基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮。 本發(fā)明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的制備方法，其特征在 于，該方法包4舌
(1 )當(dāng)X為氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3'、
15-N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地為氫、C1 C10烷基、 C1 C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基時(shí)，由化合物V經(jīng)脫羧 反應(yīng)得到化合物I，其反應(yīng)式為
<formula>formula see original document page 16</formula>
其中，
R，'
Z為-NH-、 -O-或-"-;
R^及IV彼此相同或不同地為曱酰基、C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷?；?、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷?；1~C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2為C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2個(gè)0或N雜環(huán)基(例如吡咯烷基、哌咬基、 嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基)取代，其中所述雜環(huán)基不必須地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取4戈；
R4為氫、C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 C10 烷基；
且當(dāng)Z為-O-、 R,為甲基時(shí)，R2不為曱基。
其中，化合物V可由市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)；或以3，4-二取代-6-硝基苯曱酸為原 料參照實(shí)施例十五或?qū)嵤├姆椒ㄖ苽涞玫健?，4-二取代-6-硝基苯 曱酸可由市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)或由3，4-二取代苯曱酸曱酯經(jīng)硝化、水解酯基后制備得 到，也可用3-氨基-4-取代-6-硝基苯曱酸經(jīng)氨基化得到，或以3-取代-4-羥 基-6-硝基-苯甲酸甲酯經(jīng)醚化得到。
或者(2)當(dāng)X-氰基時(shí)，由化合物B硝化得到化合物D,化合物D溴代得 到化合物II，化合物II經(jīng)氰基取代反應(yīng)得到化合物I，其反應(yīng)式為
<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 Rp R2的定義同上； 或者
(3)當(dāng)X-氰基時(shí)，由化合物B溴化得到化合物III，化合物III硝化 得到化合物II，化合物II經(jīng)氰基取代反應(yīng)得到化合物I，其反應(yīng)式為
<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 R。 R2的定義同上； 或者
(4 )當(dāng)X-氰基時(shí)，由化合物B溴代得到化合物III,化合物III經(jīng)氰 基取代反應(yīng)得到化合物IV，化合物IV硝化得到化合物I所示化合物，其 反應(yīng)式為<image>image see original document page 17</image>
其中Z、 R，、 R2的定義同上；
在上述反應(yīng)中，式I化合物的制備中，所述脫羧、溴代、碎化、氰基 取代等反應(yīng)都是本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)反應(yīng)?；衔顱可由市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)，或以 對(duì)羥基苯乙酮為原料參照實(shí)施例一的方法合成，或者以3-曱氧基-4-羥基苯 乙酮為原料參照實(shí)施例三十五的方法合成。本發(fā)明還涉及式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的用途，其特征在于, 式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物可按如下方法制備式A所示化合物
X為氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -N=CHR3、或C02R3,其中R3和R3，彼此相同或不同地為氫、C1~C10 烷基、C1 C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基；
Z為-NH-、 -O-或-n-;
Ri及Rr彼此相同或不同地為曱?；?、Cl C10烷基、Cl C10鏈烯基、 芳基、芳基取代的C1~C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；
R2為C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須地被面 素、烷氧基、芳基或者含1 2個(gè)0或N的雜環(huán)基取代，例如吡咯烷、哌 啶、嗎啉、哌溱、高哌嗪，其中所述雜環(huán)可不必須地被C1-C10烷基或 C1 C10烷氧基取代；
(1)化合物I與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示化合物，
<formula>formula see original document page 18</formula>
其中，Y為-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地選自C1 C10 烷基、C1 C10鏈烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中?；衔颲I在 還原條件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物環(huán)合得到式A所示
其中,化合物，并且化合物VII可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，其反應(yīng)式為:
;或者
(2 )化合物I在還原條件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成 鹽，化合物VIII (或其酸加成鹽)與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物VII 和/或化合物IX，化合物VII和/或化合物IX環(huán)合得到式A所示化合物，并 且化合物VII和化合物IX可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，其反應(yīng)式為
Ri'—YY v ——還原,r,
R20' v 、N。2 R, v 、NH2
或
R廣Y丫 、^X還原，RfZ R20"^^^N02 R2CT v 、NH2
I VIII
;或者
(3 )化合物I在還原條件下得到化合物VIII，化合物VIII的芳氨基與 酸酐((R )20)或卣代物(例如RgCl、 RgBr)反應(yīng)，得到化合物X,化合 物X與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物XI，化合物XI經(jīng)環(huán)合得到化合 物XII，化合物XII脫Rs保護(hù)基得到化合物A,其反應(yīng)式為
19其中Rs可以為一般的氨基保護(hù)基，即甲?；?、C1 C10烷酰基、芳酰基、 芳基取代的C1-C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1-C10烷 氧基羰基。由化合物X制備化合物A的反應(yīng)可以用一鍋法完成，中間體
xi和xn可以不經(jīng)分離。
上述制備化合物A的方法中，所述的與E進(jìn)行縮合反應(yīng)的條件可以是 在不加催化劑的情況下直接將底物與E混合，在常溫或加熱條件下進(jìn)行反 應(yīng)。還原條件可以是在氫化催化劑存在條件下，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，氫 化催化劑可以為鈀碳、活性鎳或Pt02;也可以是加入還原劑，例如加入 鐵粉、鋅粉或氯化亞錫。由化合物VI制備化合物A可以是在還原劑存在 的條件下還原和環(huán)合反應(yīng)一步完成，無(wú)需分離中間體VII;由化合物VIII 制備化合物A可以是將化合物VIII與E混合，在常溫或加熱條件下縮合和
環(huán)合反應(yīng)一步完成，無(wú)需分離中間體vn和/或ix?；衔飜是由化合物
VIII與含Rs取代基的酸肝或卣代物進(jìn)行常規(guī)的?；蜇沾磻?yīng)得到?；?物E優(yōu)選N,N-二甲酰胺二曱縮醛(DMF-DMA)、原曱酸三曱酯或原曱酸三 乙酯。
本發(fā)明還涉及式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的另一用途，其特征 在于，式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物可按如下方法制備式A，所示化合 物A'
其中，R,、 R2、 X和Z的定義同式A化合物。 (1 )化合物I與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示化合物，
Y' 、0R7
E
其中，Y為-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地選自C1~C10 烷基、C1 C10鏈烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中?；衔颲I經(jīng) 還原、環(huán)合、氯代得到式A'化合物，其中中間體化合物VII、化合物A可 不經(jīng)分離。其反應(yīng)式為
;或者
(2)化合物I在還原條件下得到化合物VIII，化合物VIII與化合物E進(jìn)行 縮合反應(yīng)得到化合物VII和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX經(jīng)環(huán) 合、氯代得到式A，所示化合物，并且中間體化合物VII/化合物IX和化合物 A不經(jīng)分離直接制備式A，所示化合物，其反應(yīng)式為
或
還原.
21上述制備化合物A，的方法中，所述還原、環(huán)合、與E進(jìn)行縮合反應(yīng)的 條件同上述式A的制備方法。所述氯代反應(yīng)可采用氯代試劑進(jìn)行反應(yīng)，例 如采用三氯氧磷、五氯化磷等氯代試劑進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明還提供下式n xi的化合物
o o
OR4
V
VI
R，O
VII
IX
XII
其中，X為氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3，、 -N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地為氫、C1~C10烷 基、C1-C10鏈烯基、芳基或芳基取代的Cl C10烷基；Z為-NH-、 -O-
或-N-; !^及R,，彼此相同或不同地為曱?；?、Cl C10烷基、CK10鏈
22烯基、芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷?；⒎减；?、芳基 取代的C1 C10烷?；?、C1-C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧 基羰基；R2為C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須地 被卣素、烷氧基、芳基或者含1 2個(gè)0或N的雜環(huán)基取代，例如吡咯烷 基、哌啶基、嗎啉基、哌溱基、高哌。秦基，其中所述雜環(huán)基可不必須地被 C1 C10烷基或C1《10烷氧基取代；且當(dāng)Z為-O-、 R,為曱基時(shí)，112不 為曱基；；Y為-N(R5)2或-ORs, Rs選自C1 C10烷基、C1 C10鏈烯基、 芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；Rg可以為一般的氨基保護(hù)基，即曱酰 基、C1-C10烷酰基、芳?；?、芳基取代的C1-C10烷酰基、C1 C10烷 氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基。
以上化合物中，Ri優(yōu)選為C1 C5烷基、乙?；⒈；⒈綍貂；?、 叔丁氧羰基、千基、千氧羰基或三苯曱基；R2優(yōu)選為曱基、乙基、丙基、
一 a l、 ~i"CH2j"N N-Alkyl ~fCH2H N-Alkyl
芐基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br或 'n ^ ，、 2'。\^ y，
其中n=l~5, Alkyl為C1 C5烷基；X優(yōu)選為氰基、三氟曱基、-NHCOOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1 C10烷氧羰基或羧基；Z優(yōu)選為-NH-或-O-; Y 優(yōu)選-N(CH3)2、 -OCH3、 OC2H5; Rg優(yōu)選乙?；?、叔丁氧羰基、爺氧羰基。
以上化合物進(jìn)一步優(yōu)選為 式II化合物優(yōu)選
3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌噪基)丙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮； 式III化合物優(yōu)選
3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮；
3，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌。秦基)丙氧基-2-溴苯乙酮；
式IV化合物優(yōu)選
3 ，-乙酰胺基-4 ，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-甲基-1 -哌嗪基)丙氧基-2-氰基苯乙酮；
式V化合物優(yōu)選
3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙酯； 2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯曱酰塞)丙二酸二乙酯；
式VI化合物優(yōu)選
N-(5-(2-氰基-3-(二曱基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺； N-(5-(2-氰基-3-(曱氧基)丙烯?；?-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺； N-(5-(2-乙氧基錟基-3-(二甲基胺基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)
乙酰胺；
式VIII化合物優(yōu)選
3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-千胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮；
3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌嗪基)丙氧基-6 ，-氨基-2-氰基苯乙酮。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)效果如下
(1)在本發(fā)明中，用化合物I制備化合物A及A，的方法，相對(duì)于已 有的喹啉環(huán)的制備的文獻(xiàn)方法，可以避免使用高溫條件，避免使用高沸點(diǎn)溶劑，環(huán)保而且安全。特別的，X-氰基或酯基時(shí)收率達(dá)到80%以上，明 顯優(yōu)于現(xiàn)有的方法。
(2) 化合物I可由工業(yè)原料很方便、高產(chǎn)率地得到。
(3) 反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率高，操作簡(jiǎn)便，且反應(yīng)條件溫和。多步中間體不 需分離純化，可直接用于下步反應(yīng)，極大地提高了收率，簡(jiǎn)化了操作?？?以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
(4) 在用化合物I制備化合物A或A，的方法中，優(yōu)選方法(2)，其 反應(yīng)條件溫和，中間體穩(wěn)定，更易純化，收率較高，且成本大大降低。制 備目標(biāo)物A或A，的反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)少，產(chǎn)物容易純化，操作簡(jiǎn)便，總收 率較高，更易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
總之，通過(guò)本發(fā)明，實(shí)現(xiàn)了 3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯喹啉類(lèi)化合物的全新的合成路線， 條件溫和，操作簡(jiǎn)易，安全有效。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，以下實(shí)施例僅用于更具體說(shuō)明本 發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，不用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行限定。上述本發(fā)明 的技術(shù)方案均為可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案。即以下實(shí)施例所采用溫度 和試劑，均可用上文所述相應(yīng)溫度和試劑替代以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
下述制備例中，核i茲共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核 磁共振儀測(cè)定，TMS為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移單位為ppm;質(zhì)譜由MAT-711型 和MAT-95型質(zhì)語(yǔ)儀測(cè)定；柱層析用硅膠200-300目，青島海洋化工廠生 產(chǎn)；TLC硅膠板為煙臺(tái)化工廠生產(chǎn)的HSGF-254型薄層層析預(yù)制板；石油 醚沸程為60-90°C;采用紫外燈，碘缸顯色。制備例中若未特別指出操 作方法，所述濃縮指用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將制備化合物溶液中的溶劑蒸出；所述 干燥指用DHG-9240A恒溫干燥箱在6(TC將制備化合物烘干。 實(shí)施例一 3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B， R產(chǎn)乙?；琑產(chǎn)乙基，Z--NH-)的合成
(1 ) 3-硝基-4-羥基苯乙酮的制備
冰浴中，將對(duì)羥基苯乙酮(136.2g， l.Omol)加入到濃硫酸(1000ml) 中，攪拌10min，加入硝酸鉀(96.0g， 0.95mol),攪拌2h，再補(bǔ)加硝酸鉀
(7.1g,0.07mo1),攪拌lh,反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入3000ml碎水中，析 出大量固體，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末的3-硝基-4-羥基苯乙酮 171.2g，收率94.5%。
(2) 3-氨基-4-羥基苯乙酮的制備
常溫下，將3-硝基-4-羥基苯乙酮(171.2g， 0.945mol)溶于THF (1500ml)中，加入RaneyNi20g，常壓氫化反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾， 濃縮，干燥，得黃褐色固體的3-氨基-4-羥基苯乙酮132.8g，收率93.0%。
(3) 3-乙酰胺基-4-羥基苯乙酮的制備
將3 -氨基-4-羥基苯乙酮(121.0g， 0.8mol)溶于冰乙酸(1000ml)中， 60。C攪拌，滴加乙酸酐(115.0ml， 1.2mol)， lh加完,再攪拌30min，反 應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入2000ml水水中，析出大量固體，攪拌放置2h,抽 濾，水洗，干燥，得黃褐色粉末的3-乙酰胺基-4-羥基苯乙酮134.8g,收 率87.2%。
(4) 3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮的制備
將3-乙酰胺基-4-羥基苯乙酮(96.6g， 0.5mol)和碳酸鉀(138.2g， l.Omol)溶于DMF (500ml)中，60。C攪拌10min,滴加溴乙烷(60ml， 0.75mol), lh加完，再攪拌30min,反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入2000ml冰 水中，用乙酸乙酯提取(600mlx4),水洗有機(jī)層，干燥，濃縮得灰褐色 粉末的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯乙酮(化合物B， R!-乙酰基，Rf乙基， Z=-NH-) 100.9g，收率91.2%。 'HNMR (300MHz, CDC13)S1.49 (t， 3H)， 2.22 (s, 3H), 2.56 (s， 3H)， 4.19 (q， 2H)， 6.90 (d， 1H), 7.74 (m， 2H)， 8.96 (s, 1H)。ESI-MS (m/z) 222 (M+l), 244(M+23), 260,39)。
實(shí)施例二 3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合物D， R產(chǎn)乙?；?， R尸乙基，Z=-NH-)的合成
將化合物B (R產(chǎn)乙?；?，R產(chǎn)乙基，Z=-NH-) ( 88.5g, 0.4mol)溶 于硝基曱烷(1000ml)中，加入發(fā)煙硝酸(17.7ml, 0.4mol),于40 。C攪 拌12h,補(bǔ)加發(fā)煙硝酸(15.5ml, 0.35mol),攪拌10h，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng) 液倒入飽和碳酸氳鈉溶液(1000ml)中，攪拌，分液，水洗有機(jī)層，干燥， 過(guò)濾，濾液中加入10g活性炭，回流20min，熱濾，濃縮得紅色油狀物， 40。C常壓干燥得淡紅色固體的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯乙酮(化合 物D, R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，Z=-NH- )86.5g，收率81.2%。 'HNMR (300MHz， CDC13)S1.52 (t， 3H)， 2.24 (s， 3H)， 2.52 (s， 3H), 4.22 (q， 2H)， 7.53 (s, 1H)， 7.98 (s, 1H)， 8.52 (s, 1H)。 ESI陽(yáng)MS (m/z) 265 (M誦l)。
實(shí)施例三3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II, R產(chǎn)乙 ?；琑產(chǎn)乙基，Z=-NH-)的合成
將化合物D (R產(chǎn)乙?；琑f乙基，Z=-NH-) ( 79.9g， 0.3mol)溶于 二氯曱烷(1000ml)中，加入液溴(14.6ml, 0.285mol )，常溫?cái)嚢?2h, 反應(yīng)液由淡紅色變?yōu)榈S色，補(bǔ)加液溴(1.1ml, 0.021mol),攪拌2h,反 應(yīng)結(jié)束。濃縮得淡紅色油狀物的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙 酮(化合物II， R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，Z=-NH-) UO.Og，可直接用于下一 步反應(yīng)。'HNMR (300MHz, CDC13)S1.55 (t， 3H)， 2.24 (s， 3H), 4.27 (q， 2H), 4.30 (s, 2H)， 7.64 (s， 1H), 8.01 (s， 1H)， 8.58 (s, 1H)。 ESI國(guó)MS (m/z) 346 (M+l)， 368(M+23)。實(shí)施例四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R產(chǎn) 乙?；琑2-乙基，XHIL基，Z=-NH-)的合成
將化合物II ( R產(chǎn)乙?；琑f乙基，Z=-NH-) ( 110.0g， 0.3mol)溶于 乙醇(600ml )和DMSO( 200ml )中，冰浴冷卻，滴加氰化鈉(29.4g, 0.6mol) 的水(300ml)溶液，lh加完，反應(yīng)液呈黑褐色，常溫反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束。 將反應(yīng)液倒入2000ml水中，用1M鹽酸調(diào)溶液pH值為5，析出大量固體， 抽濾，水洗，干燥，得灰黃色粉末的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰 基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)乙?；琑f乙基，X-氰基，Z--NH國(guó))68.3g， 收率78.2%。 'HNMR (300MHz, CDC13)S1.56 (t, 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.85 (s， 2H)， 4.28 (q, 2H), 7.64 (s, 1H)， 8.02 (s, 1H), 8.58 (s， 1H)。 ESI國(guó)MS (m/z) 290(M-l)。
實(shí)施例五N-(S-P-氰基-3-(二甲基胺基)丙烯?；?-2-乙氧基4-硝基苯基) 乙酰胺(化合物VI, R產(chǎn)乙酰基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH-) 的合成
將化合物I(R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)(58.3g,0.2mol) 溶于乙二醇二曱醚(600ml)中，加入N,N-二曱酰胺二曱縮醛(DMF-DMA) (29.2ml， 0.22mol )，室溫?cái)嚢?，反?yīng)液中逐漸析出淡黃色粉末，lh后反 應(yīng)結(jié)束。抽濾，洗滌，干燥，得淡黃色粉末的>1-(5-(2-氰基-3-(二曱基胺 基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI, R產(chǎn)乙?；?，R2= 乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH- )93.0g，收率91.0%。 )HNMR (300MHz, DMSO)31.43 (t, 3H), 2.17 (s， 3H)， 3.27 (s, 3H)， 3.31 (s, 3H), 4.28 (q, 2H)， 7.73 (s， 1H), 8.26 (s， 1H)， 9.52 (s, 1H)。 ESI誦MS (m/z) 345 (M-l)。
實(shí)施例六6-乙酰胺基-7畫(huà)乙氧基-3-絲-4-幾基會(huì)啉(化合物A， R產(chǎn)乙?；?，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
將化合物VI(R產(chǎn)乙?；琑f乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2, Z=-NH-) (34.6g， 0.1 mol)溶于DMF ( 300ml )，加入Raney Ni 6g，常壓氫化反應(yīng) 3h，反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，濾液濃縮至一半體積，再用水(600ml)稀釋?zhuān)?出固體，室溫放置過(guò)夜，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末的6-乙酰胺 基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A, R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X= 氰基，Z=-NH-) 16.6g，收率61%。 'HNMR(300MHz，DMSO)S1.45(t,3H), 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
實(shí)施例七6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基會(huì)啉(化合物A, R產(chǎn)乙酰 基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
將化合物VI(R嚴(yán)乙酰基，Rf乙基，X-氰基，Y=-N(CH3)2， Z=-NH-) (5.0g, 0.0144mol)溶于DMF ( 60ml)和乙醇(10ml )，加入氯化4丐(7.2 g， 0.0648mol)的水(10ml)溶液，加入還原鐵粉(3.6g， 0.0648mol), 75°C 反應(yīng)，6h后反應(yīng)結(jié)束，加入活性炭(0.5g)，于75。C脫色20min。抽濾， 濾液濃縮至一半體積，濾液倒入碎冰(100g)中，放置lh，析出土黃色 固體，抽濾，水洗，干燥得土黃色固體6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥 基會(huì)啉(化合物A， R產(chǎn)乙?；?，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-) 3.1g,收 率79%。 'HNMR (300MHz， DMSO)S1.45 (t， 3H), 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s, 1H)， 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s, 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270(M-l)。
實(shí)施例八N-(S-(2-氰基-3-(甲氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基-4-硝基苯基)乙酰 胺(化合物VI， R產(chǎn)乙?；?，R產(chǎn)乙基，X-氛基，Y=-OCH3， Z=-NH-)
29的合成
將化合物I( R產(chǎn)乙酰基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH- )( 58.3g, 0.2mol) 溶于乙二醇二曱醚(600ml)中，加入原甲酸三曱酯(化合物E， Y=OCH3) (63.6g， 0.6mol),通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流，5-6h反應(yīng)結(jié)束。蒸出溶劑得 棕黃色固體，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得淡黃色粉末的N-(5-(2-氰基 -3-(曱氧基)丙烯酰基)-2-乙氧基4-硝基苯基)乙酰胺(化合物VI， R產(chǎn)乙酰 基，R尸乙基，X-氰基，Y=-OCH3， Z-國(guó)NH-) 50.2g,收率81%。 'HNMR (300MHz， DMSO)S1.46 (t, 3H), 2.18 (s， 3H), 4.12 (s， 3H)， 4.31 (q， 2H), 7.81 (s， 1H)， 8.13 (s, 1H), 8.30 (s， 1H)， 9.64 (s， 1H)。 ESI掘(m/z) 334 (M+l)。
實(shí)施例九6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-|1^-4-羥基*啉(化合物A， R產(chǎn)乙酰 基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
將化合物VI (R尸乙酰基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Y=-OCH3， Z=-NH-) (30.5g, O.lmol)溶于DMF ( 300ml )，加入Raney Ni 6g，常壓氫化反應(yīng) 4h，反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，濾液濃縮至一半體積，再用水(600ml)稀釋?zhuān)?出白色固體，室溫放置過(guò)夜，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末的6-乙 酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基會(huì)啉(化合物A， R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基， X:氰基，Z=-NH- )20.5g，收率76%。 ！HNMR (300MHz, DMSO)5L45 (t, 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s， IH)， 12.58 (s， 1H)。 ESI畫(huà)Ms (m/z) 270 (M-l)。
實(shí)施例十3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮(化合物III， R尸乙酰基， R尸乙基，Z=-NH-)的合成
將化合物B (R嚴(yán)乙?；?，Rf乙基，Z--NH-) (66,4g, 0.3mol)溶于 二氯曱烷(1000ml)中，加入液溴(14.6ml， 0.285mol )，常溫?cái)嚢?h,反應(yīng)液中析出灰色固體，補(bǔ)加液溴(1.1ml,0.021mo1), 4覺(jué)4半lh，反應(yīng)結(jié)束。 濃縮反應(yīng)液至300mL，抽濾、洗滌、干燥，得灰色固體的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-溴苯乙酮 (化合物III, R產(chǎn)乙?；琑f乙基，Z--NH-) 98.0g， 產(chǎn)率80%。 tHNMR (300MHz， CDC13)81.56 (t， 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.85 (s, 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。 EI-MS (m/z) 300(M")， 299 (M-l )。
實(shí)施例十一 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II， R產(chǎn) 乙酰基，R產(chǎn)乙基，Z=-NH-)的合成
將化合物III(R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) (98.0g, 0.3mol)溶于 硝基甲烷(1000ml)中，加入發(fā)煙硝酸(15.1ml， 0.36mol)，于40。C攪拌 5h，補(bǔ)加發(fā)煙硝酸(13.3ml, 0.3mol),攪拌2h,反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入 飽和碳酸氫鈉溶液(1000ml)中，攪拌，水洗有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，濾液 中加入10g活性炭，回流20min，熱濾，濃縮得褐色油狀物，40。C常壓干 燥得褐色固體的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-溴苯乙酮(化合物II， R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，Z--NH-) 86.1g，收率83.2%。 'HNMR (300MHz， CDC13)S1.55 (t, 3H)， 2.24 (s, 3H)， 4.27 (q, 2H), 4.30 (s, 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.58 (s， 1H)。 ESI畫(huà)MS (m/z) 346 (M+l), 368(M+23)。
實(shí)施例十二 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物1， R產(chǎn) 乙酰基，Rf乙基，XHH基，Z=-NH-)的合成
將化合物II (R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，Z=-NH- ) ( llO.Og， 0.3mol)溶于 乙醇(600ml)和DMSO (200ml)中，固體未全溶，冰浴冷卻，滴加氰 化鈉(29.4g， 0.6mol)的水(300ml)溶液，lh加完，常溫反應(yīng)6h，反應(yīng) 結(jié)束。將反應(yīng)液倒入2000ml水中，用1M鹽酸調(diào)溶液pH值為5，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)乙酰基，R2-乙基，乂=氰基，Z=-NH-) 68.3g，收率80%。 'HNMR (300MHz, CDC13)51.56 (t, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s, 1H)， 8.58 (s， 1H)。
實(shí)施例十三3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV， R產(chǎn)乙酰 基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
將化合物III (R產(chǎn)乙?；?，R2-乙基，Z=-NH-) ( 98.0g, 0.3mol)溶于 乙醇(500ml)和DMSO (300ml)中，固體未全溶，冰浴冷卻，滴加氰 化鈉(29.4g， 0.6mol)的水(300ml)溶液，lh加完，反應(yīng)液中的固體逐 漸溶解，常溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入2000ml水中，用1M鹽 酸調(diào)溶液pH值為5，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末 的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-2-氰基苯乙酮(化合物IV， R^乙酰基，Rf乙 基，X-氰基，Z=-NH-)57.0g,收率77.2%。 1HNMR (300MHz， DMSO)S1.38 (t, 3H)， 2.11 (s, 3H)， 4.22 (q， 2H), 4.67 (s， 2H), 7.18 (d, 1H)， 7.70 (m， 1H)， 8.54 (s, 1H)， 9.17 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 246 (W)。
實(shí)施例十四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物1， R產(chǎn) 乙?；?，R尸乙基，X-ll基，Z=-NH-)的合成
將化合物IV( R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-)( 73.8g， 0.3mol) 溶于硝基曱烷(1000ml)中，加入發(fā)煙硝酸(15.1ml，0.36mo1)，攪拌2h, 補(bǔ)加發(fā)煙硝酸(13.3ml, 0.3mol),攪拌5h，反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入飽和 碳酸氫鈉溶液(1000ml)中，攪拌，水洗有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，濾液中 加入10g活性炭，回流20min,熱濾，濃縮，干燥，得到褐色固體的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R產(chǎn)乙酰基，R2=
32乙基，乂=氰基，Z=-NH-)71g，產(chǎn)率81%。 iHNMR(300MHz,CDCl3)31.56 (t， 3H)， 2.28 (s， 3H)， 3.85 (s， 2H), 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s, 1H)， 8.02 (s， 1H), 8.58 (s, 1H)。
實(shí)施例十五3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰基-丙酸乙 酯(化合物V， R產(chǎn)乙?；琑產(chǎn)乙基，R^乙基，X-ll基，Z=-NH-)的 合成
將3-胺基-4-羥基苯曱酸曱酯(133.7 g, 0.8 mol )溶于冰乙酸(1000 mL ) 中，60。C攪拌，未全溶，滴加乙酸酐(115.0 mL， 1.2 mol), lh力口完，反 應(yīng)結(jié)束，析出大量固體。將反應(yīng)液倒入2000mL水水中，析出大量固體， 攪拌放置lh,抽濾，水洗，干燥，得乳白色固體的3-乙酰胺基-4-羥基苯 曱酸曱酯154.3 g，收率92.2%。
將3-乙酰胺基-4-羥基苯曱酸曱酯(104.6 g, 0.5 mol)和碳酸鉀(138.2 g, 1.0 mol)溶于DMF ( 500 mL )中，60 。C攪拌10 min,未全溶，滴加溴 乙烷(60.0 mL, 0.75 mol )， lh力。完，反應(yīng)結(jié)束，析出大量固體。將反應(yīng) 液倒入2000 mL水水中，析出大量固體，抽濾，水洗，干燥，得淡粉色 固體的3-乙酰胺基-4-乙氧基苯曱酸曱酯112.0 g,收率94.5%。 'H-NMR (300MHz， CDC13)S1.47 (t， 3H), 2.21 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H), 4.15 (q， 2H), 6.87 (d, 1H), 7.70 (s， 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.97(d, 1H)。 ESI-MS (m/z) 238 (M+l)， 260(M+23)。
常溫下將3-乙酰胺基-4-乙氧基苯曱酸曱酯(95.0g， 0.4mol)溶于硝基 曱烷(1500 mL)中，加入發(fā)煙硝酸(50.0 mL, 1.2 mol),于30 。C攪拌3 h， 反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入碳酸鈉(80.0 g, 0.75 mol)水溶液(1200 mL ) 中，攪拌，分液，水洗有機(jī)層，干燥，蒸出溶劑得淡紅棕色固體的3-乙 酰胺基4-乙氧基-6-硝基苯曱酸曱酯104.0 g，收率92.0%。 'H-NMR(300MHz， CDC13)S1.52 (t, 3H), 2.25 (s， 3H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (q， 2H), 7.44 (s, 1H)， 7.90 (s, 1H), 8.74(s， 1H)。 ESI國(guó)MS (m/z) 283 (M+l)， 305(M+23)。 將3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸曱酯(85.0 g， 0.3 mol )溶于THF
(500 mL )和10%氬氧化鈉水溶液(500 mL， 1.3 mol )，回流反應(yīng)4 h, 反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫，反應(yīng)液分層，上層為淡黃色，下層為黑褐色，分 液，下層用冰乙酸調(diào)pH值為4-5,乙酸乙酯提取(200 mLx5次)，水洗 有機(jī)層，干燥，蒸出溶劑得褐色塊狀固體的3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱 酸甲酯63.8g,收率94%。直接用于下一步反應(yīng)。^-NMR (300MHz， DMSO)S1.37 (t, 3H)， 4.13 (q, 2H), 6.40 (s, 1H)， 6.68 (s， 1H), 7.44(s, 1H), 13.20(bs， 1H)。 ESI-MS(m/z)227(M+l)。
將3-胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酸曱酯(63.8g, 0.282 mol)溶于冰乙酸
(600mL)中，60。C攪拌，滴加乙酸酐(29.0 mL， 0.3 mol )， lh力口完， 反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入水水(1000mL)中，析出大量灰色粉末，放置 lh，抽濾，水洗，千燥，得灰黃色固體的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯 甲酸63.0g，，收率83%。 'H-NMR (300MHz， DMSO)Sl.40 (t, 3H)， 2.17(s, 3H)， 4.26 (q， 2H)， 7.60 (s, 1H)， 8.56 (s， 1H), 9.46(s, 1H)， 13.50(bs， 1H)。 。 ESI-MS (m/z) 267 (M-l)。
將3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸(54.0g， 0.2mol)溶于二氯甲烷 (300ml)中，未全溶，加入氯化亞砜(58.0ml， 0.8mol),回流反應(yīng)，冷 凝管上端放置無(wú)水氯化鈣干燥管，2h后反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液澄清。濃縮得 到褐色固體的3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酰氯。
將金屬鈉(9.2g， 0.4mol)溶于乙醇(150ml),待鈉全溶后再回流反 應(yīng)10min,待反應(yīng)液冷卻至50°C-60°C，滴加氰基乙酸乙酯(47.0ml， 0.44mol)， 10min加完，反應(yīng)液中生成大量白色粉末，再回流反應(yīng)30min, 而后水鹽浴冷卻至-8。C。向反應(yīng)液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的無(wú)水THF溶液(150ml )， lh加完，保持反應(yīng)溫度0°C以下，滴 加完畢反應(yīng)即結(jié)束。向反應(yīng)液中滴加水水(100ml),保持反應(yīng)液溫度在 l(TC以下，再向反應(yīng)液中加入濃硫酸(10ml, 0.15mol)的冰水(1000ml) 溶液，調(diào)反應(yīng)液pH值為1-2,析出大量固體，攪拌放置lh，抽濾，洗滌， 千燥得黃褐色固體的3-(5-乙酰胺基-4-乙氧基-2-硝基苯基)-2-氰基-3-羰 基-丙酸乙S旨(化合物V, R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，&=乙基，X-氰基，Z--NH-) 68.0g,收率93.5%。 1HNMR (300MHz, DMSO)S0.96 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.20 (s， 3H), 3.86 (q, 2H), 4.28 (q, 2H), 7,79 (s， 1H)， 8.14 (s, 1H)， 9.51 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 362 (M-l)。
實(shí)施例十六3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氛基苯乙酮(化合物1， R產(chǎn) 乙?；?，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z="NH-)的合成
將化合物V( R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，&=乙基，X-氰基，Z--NH- X 36.3g, O.lmol)溶于90% DMSO/水(160ml)，于110。C反應(yīng)30 min。反應(yīng)液冷 卻后用水(800ml)稀釋?zhuān)龀鳇S色粉末，用1N硫酸調(diào)溶液pH為1-2, 抽濾，水洗，干燥，得到淡黃色固體的3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-) 25.8g， 收率88.6%。 、HNMR (300MHz, CDC13)S1.56 (t， 3H), 2.28 (s， 3H), 3.85 (s, 2H)， 4.28 (q， 2H)， 7.64 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.58 (s, 1H)。
實(shí)施例十七3，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I, R產(chǎn)苯甲?；?，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以3-氨基-4-羥基苯乙酮為原料，按照實(shí)施例一的步驟3、 4以及實(shí)施 例二至四的操作，經(jīng)苯曱酰化、乙基化、硝化、溴代、氰基化制備標(biāo)題化 合物，得黃色粉末的標(biāo)題化合物3，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基
35苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)苯曱酰基，R2-乙基，X-氰基，Z=-NH-)，總收率 56 % 。 ESI國(guó)MS (m/z) 352(M國(guó)l)。
實(shí)施例十八3，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn) 爺基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以3-卡胺基-4-乙氧基苯乙酮為原料，按照實(shí)施例二至四的操作，同 法制備標(biāo)題化合物，得黃色粉末的標(biāo)題化合物3，-節(jié)胺基-4，-乙氧基-6，-硝 基-2-氰基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)千基，Rf乙基，X-氰基，Z--NH- )。 ESI-MS (m/z)338(M國(guó)l)。
實(shí)施例十九3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-M-2-氰基苯乙酮(化合物VIII, R產(chǎn)乙?；?，R尸乙基，X-ll基，Z=-NH-)的合成
化合物I(R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)(29.1g,0.1mol)、 鐵粉(28g， 0.5mol)與400ml四氫呋喃、50ml乙醇、20ml水混合，加稀 鹽酸調(diào)pH-4-5，回流2h,反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，蒸干溶劑得褐色固體，用四 氫呋喃/乙酸乙酯(各200ml)重結(jié)晶得土黃色固體的化合物VIII (R產(chǎn)乙 ?；琑產(chǎn)乙基，X-氰基，Z--NH-) 21.5g,收率81%。 'HNMR (300MHz, DMSO)S1,36 (t， 3H)， 1.99 (s, 3H), 3.27 (s， 2H)， 4.00 (q， 2H), 6.33 (s, 1H)， 7.28 (s, 1H), 7.76 (s， 1H), 8.88 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 261 (M+)。
實(shí)施例二十6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-H^-4-羥基會(huì)啉(化合物A， R產(chǎn)乙 ?；琑f乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物VIII( R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z=-NH-)( 26.1g， O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250 mL)，加入N,N-二曱酰胺二曱縮醛 (DMF-DMA) ( 16.0ml, (U2mo1)，反應(yīng)4h，反應(yīng)液中析出土黃色粉末，抽濾，洗滌，干燥得土黃色固體6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化 合物A, R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-) 22.5g，收率83.0%。 'HNMR (300MHz， DMSO)51.45 (t, 3H), 2.14 (s， 3H), 4.20 (q, 2H)， 7.05 (s, 1H), 8.60 (s， 1H), 8.70 (s， 1H)， 9.21 (s， 1H), 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M-l)。
實(shí)施例二十一 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn) 乙?；琑尸乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物VIII'HC1 (即VIII的鹽酸鹽，R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基， X-氰基，Z=-NH- )( 29.7g， O.lmol )與乙二醇二曱醚混合，水浴，滴加N，N-二曱酰胺二曱縮醛(DMF-DMA) (13.3ml, O.lmol),反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束。 將反應(yīng)液濃縮至一半體積，濾液倒入碎冰(100g)中，放置lh，析出土 黃色固體，抽濾，水洗，干燥得土黃色固體6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基 -4-羥基喹啉(化合物A， R尸乙?；琑產(chǎn)乙基，乂=氰基，Z=-NH-) 23.5g， 收率80%。 1HNMR (300MHz， DMSO)S1,45 (t， 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s， 1H), 8.60 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H), 9.21 (s, 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI-Ms (m/z)270 (M-l)。
實(shí)施例二十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-H^-4-羥基全啉(化合物A， R產(chǎn) 乙?；?，R尸乙基，X=H^, Z=-NH-)的合成
化合物VIII( R產(chǎn)乙?；琑f乙基，X-氰基，Z--NH-)( 26.1g， O.lmol) 溶于乙二醇二甲醚(250 ml)，加入原曱酸三乙酯(20.0ml, 0.12mol)，回
流反應(yīng)3h,反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液中析出土黃色粉末，抽濾，洗滌，干燥得 土黃色固體的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A, R產(chǎn) 乙酰基，R尸乙基，X-氰基，Z=-NH-)20.5g,收率76%。 'HNMR (300MHz，DMSO)S1.45 (t, 3H)， 2.14 (s, 3H)， 4.20 (q， 2H)， 7.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)， 8.70 (s， 1H), 9.21 (s， 1H)， 12.58 (s， 1H)。 ESI國(guó)Ms (m/z) 270 (M誦l)。
實(shí)施例二十三2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯曱?；?丙二酸二乙酯(化 合物V， R產(chǎn)乙基，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基，Rj-乙基，Z=-NH-)的合 成
常溫下，將3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯曱酸(5.3g, 0.02mol)溶于 二氯甲烷(60ml)中，未全溶，加入氯化亞石風(fēng)(7.2ml, O.lmol)，回流反 應(yīng)，lh后反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液澄清。蒸干溶劑得褐色固體，加入無(wú)水THF 溶液(30ml)，蒸千，得3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯，可直接用 于下一步反應(yīng)。
常溫下，將金屬鈉(1.0g，0.043mo1)溶于乙醇(30ml)，待鈉全溶后 再回流反應(yīng)10min,待反應(yīng)液冷卻至50°C- 60°C ，滴加丙二酸二乙S旨(7.0ml, 0.046mol)， 3min加完，再回流反應(yīng)30min，溶液澄清，而后冷卻至-l(TC。 向反應(yīng)液中滴加3-乙酰胺基-4-乙氧基-6-硝基苯甲酰氯的無(wú)水THF溶液 (30ml)， 20min加完，保持反應(yīng)溫度0。C以下，滴加完畢反應(yīng)即結(jié)束。 向反應(yīng)液中滴加冰水(20ml),保持反應(yīng)液溫度在O'C以下，再用稀硫酸 調(diào)反應(yīng)液pH值為1-2，攪拌放置，析出固體，抽濾，洗滌，干燥得黃褐 色固體的2-(5-乙酰氨基-4-乙氧基-2-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯(化合物 V, R產(chǎn)乙基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Itr乙基，Z--NH-) 6.4g,收率 78.0%。 'H-NMR (300MHz, CDC13)S 0.98 (t， 3H), 1.36 (t, 3H), 1.53 (t， 3H), 2.23 (s， 3H), 3.94 (q, 2H), 4.24 (q, 2H)， 4,37 (q, 2H)， 7.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)， 8.53 (s， 1H)， 14.1 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 410 (M^。
實(shí)施例二十四3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮(化合物I， R產(chǎn)乙耽基，R尸乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)的合成
將化合物V(R產(chǎn)乙基，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基，Rr乙基，Z--NH-) (3.1g， 0.0076mol)溶于90% DMSO/水(20ml )，于110。C反應(yīng)30min。 反應(yīng)液冷卻后用水(150ml)稀釋?zhuān)龀鳇S色粉末，用稀碌u酸調(diào)反應(yīng)液pH 值為2-3，攪拌放置，析出固體，抽濾，洗滌，干燥得淡黃色固體的化合 物I(Rl-乙?；?，R2-乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)2.3g，收率91.0%。 'H國(guó)NMR (300MHz, CDC13)S 1.25 (t， 3H), 1.53 (t， 3H), 2.25 (s， 3H)， 3.83 (s， 2H), 4.17 (q， 2H)， 4.24 (q， 2H)， 7.59 (s， 1H)， 7,95 (s, 1H)， 8.59 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 338 (M+)。
實(shí)施例二十五N-(5-(2-乙氧基絲-3-(二甲基胺基)丙烯絲)-2-乙氧基-4-硝基笨基)乙酰胺(化合物VI， R產(chǎn)乙酖基，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基， Y=^N(CH3)2, Z=-NH-)的合成
將化合物I(R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) ( 0.8g， 0.00236mol)溶于乙二醇二曱醚(20ml),加入N，N-二曱酰胺二曱縮醛 (DMF-DMA) (0.93ml， 0.007mol),回流反應(yīng)6-8h,反應(yīng)結(jié)束。蒸干溶劑 得淡黃色固體化合物VI (R產(chǎn)乙酰基，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基， Y=-N(CH3)2, Z=-NH-) 0.95g，可直接用于下一步反應(yīng)。'H-NMR (300MHz, CDC13)S 0.91 (t， 3H)， 1.45 (t， 3H), 2.17 (s， 3H), 3,04 (s, 3H)， 3.32 (s， 3H), 3.87 (q, 2H)， 4.16 (q, 2H), 7.53 (s， 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。 EI-MS (m/z) 393 (M+)。
實(shí)施例二十六化合物VIH(R產(chǎn)乙?；琑產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基， Z--NH-)的合成
將化合物I (R產(chǎn)乙?；?，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) (0.8g，0.00236mol)溶于THF ( 20ml),加入Raney Ni ( 0.2g )，室溫氫化反應(yīng)12h, 反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，蒸干濾液得黃褐色固體的化合物VIII (R產(chǎn)乙?；?，R2= 乙基，X-乙氧羰基，Z=-NH-) 0.67g，收率91.5%。 'H-NMR (300MHz, CDC13)S 1.22 (t， 3H), 1.48 (t, 3H)， 2.20 (s， 3H), 3.95 (s, 2H)， 4.18 (q, 2H), 4.24 (q， 2H)， 6.05 (s， 1H), 6.31 (s， 1H), 7.45 (s, IH)， 8.63 (s, 1H)。 ESI-MS (m/z)331 (M+23)。
實(shí)施例二十七6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-M羰基-4-羥基喹啉(化合物A, R產(chǎn)乙?；?，R2-乙基，X-乙猛羰基，Z=-NH-)的合成
將化合物VI (R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Y=-N(CH3)2, Z=-NH- ) ( 0.4g， lmmol)溶于DMF ( 3mL )，加入Raney Ni O.lg，常壓氬 化反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，濾液濃縮至一半體積，再用水(4mL)稀 釋,析出白色固體，抽濾，水洗，干燥，得淡黃色粉末的6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A, R產(chǎn)乙酰基，Rf乙基，X-乙氧基 羰基，Z=-NH- ) 0.20g,收率62%。 'H畫(huà)NMR (300MHz, DMSO)S 1.26 (t, 3H), 1.47 (t， 3H), 2.18 (s， 3H), 4.20 (q, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.36 (s, IH)， 8.68 (s, 1H), 9.13 (s， IH)， 12.04 (s， 1H)。 EI-MS (m/z) 318 (M+)。
實(shí)施例二十八6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-M羰基-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn)乙跣基，R產(chǎn)乙基，X-乙氧基絲，Z=-NH-)的合成
常溫，化合物VIII (R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-)
(0,31g, lmmol)溶于乙二醇二曱醚(4mL)，加入N,N-二曱酰胺二甲縮 醛(DMF-DMA) (0.16mL, 1.2mol),反應(yīng)2h，反應(yīng)液中析出土黃色粉末， 抽濾，洗滌，干燥得土黃色固體6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉
(化合物A, R產(chǎn)乙?；琑2-乙基，X-乙氧基羰基，Z=-NH-) 0.22g,收率69%。
實(shí)施例二十九6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-^J^-4-氯喹啉(化合物A，， R產(chǎn)乙 酰基，R2-乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
將化合物VI (Rf乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Y=N(CH3)2， Z=-NH-) (15.5g， 0.045mol)溶于DMF ( 130ml )，加入Raney Ni 6g,常壓氬化反 應(yīng)5 6h， TLC4企測(cè)反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，濾液濃縮至干，所得產(chǎn)物再用二乙 二醇二曱醚(120ml)溶解，加入三氯氧磷(9.3ml， 0.099mol )，于80°C (外 溫)下反應(yīng)。4hr至4.5hr反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液緩'隄倒入2體積冰水中并 攪拌lh，析出黃色粉末，抽濾，水洗，再用少量乙二醇二曱醚洗滌，40°C 下干燥，得黃色粉末的化合物A，(R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-乙氧基羰基， Z=-NH-)9.12g,收率70.6%。1 HNMR (300MHz, DMSO)S1.49 (t， 3H)， 2.25 (s, 3H)， 4.38 (q， 2H), 7.58 (s， 1H)， 8.98 (s, 1H)， 9.09 (s， 1H)， 9.51 (s， 1H)。 ESI腸Ms (m/z) 289 (M-l)。
實(shí)施例三十6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-氯壹啉(化合物A，， R產(chǎn)乙酰 基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z工NH-)的合成
化合物VIII(R產(chǎn)乙?；?，Rf乙基，X-氰基，Z--NH-)( 11.75g, 0.045mol) 溶于乙二醇二曱瞇(250 ml)，加入原曱酸三乙酯(20.0ml， 0.12mol)，回 流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束。冷至室溫，再加入三氯氧磷(llml)，于80。C (外 溫)下反應(yīng)。4hr至4.5hr反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液緩慢倒入2體積冰水中并 攪拌lh，析出黃色粉末，抽濾，水洗，再用少量乙二醇二曱醚洗滌，40°C 下干燥，得黃色粉末的化合物A，(R產(chǎn)乙?；琑產(chǎn)乙基，X-乙氧基羰基， Z=-NH-)8.9g,收率68.5%。 'HNMR(300MHz， DMSO)31.49 (t, 3H), 2.25 (s， 3H)， 4.38 (q, 2H), 7.58 (s， 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)， 9,51 (s, 1H)。ESI-Ms (m/z)289 (M國(guó)l)。
實(shí)施例三十一 3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-氨基-2-氰基苯乙酮(化合物 X, R產(chǎn)乙酖基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Rs-叔丁氧羰基，Z=>NH-)的合成
將實(shí)施例十九的標(biāo)題化合物(lg，0.0038mo1)溶于12mL吡咬，室溫 下加入(BoC)20 (0.83mL， 0.0046mol，)。室溫反應(yīng)12hr，反應(yīng)液加20mL 水，用二氯曱烷萃取3次(10mL/次)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸 鈉干燥，后蒸干溶劑，得淡黃色固體1.10g,收率80%。
實(shí)施例三十二 6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-絲-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn) 乙跣基，R產(chǎn)乙基，XH^&， Z=-NH-)的合成
冰浴下，化合物X(R產(chǎn)乙酰基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Rf叔丁氧羰基， Z=-NH-) (O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250 mL)，加入N,N-二曱酰胺二 曱縮醛(DMF-DMA)( 16.0ml, 0.12mol ),反應(yīng)5h，加入對(duì)曱苯磺酸(O.lmol )， 反應(yīng)液中析出土黃色粉末，抽濾，洗滌，干燥得土黃色固體6-乙酰胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn)乙?；?，R尸乙基，X-氰基， Z=-NH-) 22.5g，收率83.0%。 1HNMR (300MHz, DMSO)S1.45 (t, 3H)， 2.14 (s， 3H), 4.20 (q， 2H), 7.05 (s， 1H), 8.60 (s, IH)， 8.70 (s, IH)， 9.21 (s， 1H), 12.58 (s, IH)。 ESI-Ms (m/z) 270 (M腸l)。
實(shí)施例三十三6-苯甲酖胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn)苯甲?；?，R產(chǎn)乙基，X-氛基，Z=-NH-)的合成
以實(shí)施例十七的標(biāo)題化合物為原料，按照實(shí)施例19~20的操作，同 法制備實(shí)施例三十三的標(biāo)題化合物，總收率71 % 。ESI-MS (m/z) 332(M-1)。實(shí)施例三十四6-節(jié)胺基-7-乙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A， R產(chǎn)節(jié) 基，R產(chǎn)乙基，X-氰基，Z=-NH-)的合成
以實(shí)施例十八的標(biāo)題化合物為原料，按照實(shí)施例19~20的操作，同 法制備實(shí)施例三十四的標(biāo)題化合物，得黃色固體，總收率69%。 ESI-MS Cm7z)318(M-l)。
實(shí)施例三十五3-甲氧基-4-(4-甲基-l-咪溱基)丙氧基苯乙酮(化合物B， R產(chǎn)甲基，R尸(4-甲基-l-哌溱基)丙基，Z=-0-)的合成
將3-曱氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮(化合物B, R產(chǎn)曱基，R產(chǎn)3-氯丙 基，Z=-0-)(以3-曱氧基-4-羥基苯乙酮為原料按照文獻(xiàn)制備(Journal of Medicinal Chemistry, 1989,32(1): 105-118))與DMF、碳酸鉀混合，60°C 反應(yīng)5小時(shí)，后處理同實(shí)施例一的步驟4，得實(shí)施例三十五的標(biāo)題化合物。 EI-MS (m/z) 306(M+)。
實(shí)施例三十六3，-甲氧基-4，-(4-甲基-l-派喚基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯 乙酮(化合物I， R產(chǎn)甲基，R產(chǎn)(4-甲基-l-旅喚基)丙基，X-絲，Z=-0-) 的合成
參照實(shí)施例2到實(shí)施例4的合成操作，以實(shí)施例三十六的標(biāo)題化合 物為原料，同法制備實(shí)施例三十六的標(biāo)題化合物，三步總收率69 % 。 EI-MS (m/z) 376(M+)。
實(shí)施例三十七3，-甲氧基-4，-(4-曱基-l-哌嗪基)丙氧基-6，-氨基-2-氰 基苯乙酮(化合物VIII， R尸曱基，R2-(4-曱基-l-艱溱基)丙基，X-絲，
z=-o-)的合成
化合物I(R產(chǎn)曱基，R2-(4-曱基-l-哌溱基)丙基，X-氰基，Z--O-)
43采用鐵粉還原，參照實(shí)施例十九的制備方法，得黃色固體的化合物VIII (Rf曱基，R尸(4-曱基-l-哌嗪基)丙基，X-氰基，Z=-0-)，收率85%。 EI國(guó)MS (m/z) 346(M+)。
實(shí)施例三十八6-甲氧基-7-(4-曱基-l-哌嗪基)丙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉 (化合物A, R產(chǎn)甲基，R產(chǎn)(4-甲基-l-旅溱基)丙基，X-氰基，&-0-)的 合成
水浴下，化合物VIII(R產(chǎn)曱基，Rf(4-曱基-l-派。秦基)丙基，X-氰基， Z=-0-) ( 34.6g, O.lmol)溶于乙二醇二曱醚(250mL),加入N,N-二曱酰 胺二曱縮醛(DMF-DMA) ( 16.0ml, 0.12mol),反應(yīng)4h,反應(yīng)液中析出土黃 色粉末，抽濾，洗滌，干燥得土黃色固體6-曱氧基-7-(4-曱基-l-哌嗪基) 丙氧基-3-氰基-4-羥基喹啉(化合物A, R產(chǎn)曱基，R產(chǎn)(4-曱基-l-哌嗪基) 丙基，X-氰基，Z=-0-)29.5g，收率82.8%。 ESI-MS (m/z) 357(M+l)。
實(shí)施例三十九6-曱氧基-7-(4-甲基-l-哌喚基)丙氧基-3-絲-4-氯全啉(化 合物A，， R產(chǎn)甲基，R2-(4-甲基-l-艱噢基)丙基，X-氰基,Z=-0-)的合 成
化合物Vm(R尸甲基，112=(4-甲基-1-哌。秦基)丙基，x-氰基，z--o-) (15.6g， 0.045mol)溶于乙二醇二曱醚(250 ml )，加入原甲酸三乙酯 (20.0ml， 0.12mol)，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束。冷至室溫，再加入三氯氧 磷(llml)，于8(TC (外溫)下反應(yīng)。4hr至4.5hr反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液緩 慢倒入2體積冰水中并攪拌lh，析出黃色粉末，抽濾，水洗，再用少量 乙二醇二曱醚洗滌，4(TC下干燥，得黃色粉末的化合物A，(R產(chǎn)曱基，R2=(4-甲基-l-哌。秦基)丙基，X-氰基，Z=-0-)11.5g,收率68%。 EI-MS (m/z) 376(M+)。
權(quán)利要求
1、如下式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物其中，X為氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3’、-N＝CHR3或-CO2R3，其中R3和R3’彼此相同或不同地為氫、C1～C10烷基、C1～C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；Z為-NH-、-O-或 id="icf0002" file="A2008100389640002C2.tif" wi="8" he="9" top= "108" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R1及R1’彼此相同或不同地為甲?；?、C1～C10烷基、C1～C10鏈烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷?；?、芳?；?、芳基取代的C1～C10烷?；?、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；R2為C1～C10烷基、C1～C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須地被鹵素、烷氧基、芳基或者含1～2個(gè)O或N的雜環(huán)基取代，其中所述雜環(huán)基不必須地被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；且當(dāng)Z為-O-、R1為甲基時(shí)，R2不為甲基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物，其中， X為氰基、三氟曱基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1 C10 烷氧羰基或羧基； Z為-NH-或-O-;A為C1 C5烷基、乙?；⒈；⒈綍貂；?、叔丁氧羰基、節(jié)基、 芐氧羰基或三苯曱基；R2為曱基、乙基、丙基、芐基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、<formula>formula see original document page 2</formula>,其中n為1~5的整數(shù)，Alkyl為C1 C5烷基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物，其中，X為氰基、乙氧羰基或曱氧羰基；Z為-NH-或-O-;R,為乙?；?、苯曱?；?、芐基或曱基;
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物，其中， 所述化合物為3，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3 ，-苯曱酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3，-爺胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮、3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮、或3，-甲氧基-4，-(4-曱基-l-派嚷基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮。
5、 權(quán)利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于，X為氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3 、 -NHCOOR3 、 -CONR3R3，、 -N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地為氫、C1 C10烷基、 C1 C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基時(shí)，由化合物V經(jīng)脫羧 反應(yīng)得到化合物I，其反應(yīng)式為R2為乙基、-(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、其中R,、 R2、 Z的定義同權(quán)利要求l; R4為氫、Cl《10烷基、C1~C10 鏈烯基、芳基或芳基取代的C1 ~C 10烷基。
6、權(quán)利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的制備方法， 其特征在于，當(dāng)X為氰基時(shí)，其制備方法為(1)化合物B硝化得到化合物D,化合物D溴代得到化合物II，化 合物II氰基取代反應(yīng)得到化合物I,其反應(yīng)式為D II其中R" R2、 Z的定義同權(quán)利要求l;或者 (2 )化合物B溴化得到化合物III,化合物III硝化得到化合物II，化 合物II經(jīng)氰基取代反應(yīng)得到化合物I,其反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 4</formula>R,Zy^Y^溴代，^ZY^Y^Br硝化^Z^y^Br慨基取代，Rl,ZY^Y^XB III II ,其中Rp R2、 Z的定義同權(quán)利要求l;或者 (3 )化合物B溴代得到化合物III,化合物III經(jīng)氰基取代反應(yīng)得到化 合物IV，化合物IV硝化得到化合物I所示化合物，其反應(yīng)式為B III IV I其中Ri、 R2、 Z的定義同權(quán)利要求l。
7、權(quán)利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物在制備式A所 示化合物中的用途，其中，按如下方法制備式A所示化合物<formula>formula see original document page 5</formula>A其中R。 R2、 Z和X的定義與權(quán)利要求1相同； (1 )化合物I與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>E其中，Y為-N(Rs)2或-OR5， R5、 &和117相同或不同地選自C1~C10 烷基、C1 C10鏈烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；化合物VI在還原條件下得到式VII所示化合物，式VII所示化合物環(huán) 合得到式A所示化合物，并且化合物VII可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)， 其反應(yīng)式為;或者(2 )化合物I在還原條件下得到化合物VIII或化合物VIII的酸加成 鹽，化合物VIII或其酸的加成鹽與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物VII 和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX環(huán)合得到式A所示化合物，并 且化合物VII和化合物IX可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，其反應(yīng)式為 <formula>formula see original document page 5</formula>或;或者(3 )化合物I在還原條件下得到化合物VIII,化合物VIII的芳氨基與 酸酐(118)20或閨代物R8C1、 RgBr反應(yīng)，得到化合物X，化合物X與化合物 E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物XI，化合物XI經(jīng)環(huán)合得到化合物XII,化合物 XII脫Rg保護(hù)基得到化合物A，其反應(yīng)式為其中Rs為曱?；?、C1 C10垸?；?、芳酰基、芳基取代的C1 C10烷酰 基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；由化合物X 制備化合物A的反應(yīng)可以一鍋完成，中間體XI和XII可以不經(jīng)分離。
8、權(quán)利要求1所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物在制備式A， 所示化合物中的用途，其中，按如下方法制備式A，所示化合物其中R,、 R2、 Z和X的定義與權(quán)利要求1相同； (1 )化合物I與化合物E進(jìn)行縮合反應(yīng)得到式VI所示化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>其中，Y為-N(Rs)2或-OR5， R5、 R6和R7相同或不同地選自C1 C10 烷基、C1 C10鏈烯基、芳基和芳基取代的C1 C10烷基中；化合物VI經(jīng)還原、環(huán)合、氯代得到式A，化合物，其中中間體化合物 VII、化合物A可不經(jīng)分離，其反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 7</formula> (2 )化合物I在還原條件下得到化合物VIII，化合物VIII與化合物E 進(jìn)行縮合反應(yīng)得到化合物VII和/或化合物IX,化合物VII和/或化合物IX 經(jīng)環(huán)合、氯代得到式A，所示化合物，并且中間體化合物VII/化合物IX和化 合物A不經(jīng)分離直接制備式A，所示化合物，其反應(yīng)式為或
9、根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的用 途，其特征在于，還原條件為在氫化催化劑存在條件下，通入氫氣進(jìn)行反應(yīng)，氫化催化劑為把碳、活性鎳、Pt02;或者還原條件為加入還原劑， 還原劑可以是鐵粉、鋅粉或氯化亞錫。
10、根據(jù)權(quán)利要求7所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物在制備 式A所示化合物中的用途，其特征在于，X為氰基的式A所示化合物，按 如下方法制備或者(2)其中，其中R,、 R2的定義與權(quán)利要求l相同；Y的定義與權(quán)利要求7相同。
11、 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的 用途，其特征在于，其制備方法中所述的化合物E為N,N-二曱酰胺二曱縮 醛、原曱酸三曱酯或原甲酸三乙酯，與E的反應(yīng)條件是在常溫或加熱條件 下直接將底物與E混合進(jìn)行反應(yīng)。
12、 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物的 用途，其特征在于，其制備方法中的還原條件是采用鐵粉作為還原劑。
13、 如下式II所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R2、 Z的定義與權(quán)利要求卜3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的R R2、 Z定義相同。
14、如下式III所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中，R!、 R2、 Z的定義與權(quán)利要求l-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的R R2、 Z定義相同。
15、如下式IV所示化合物IV其中，R，、 R2、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的R" R2、 Z定義相同。
16、 如下式V所示化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中R。 R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定義相同；R4的定義與權(quán)利要求5中定義相同。
17、 如下式VI所示化合物其中R,、 R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 Ri、 R2、 X、 Z定義相同；Y的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
18、如下式VII所示化合物:其中R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 R2、 X、 Z定義相同；Y的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
19、如下式VIII所示化合物o其中R。 R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定義相同。
20、如下式IX所示化合物IX其中R!、 R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 Ri、 R2、 X、 Z定義相同；Y的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
21、如下式X所示化合物0X &其中R卜R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 R" R2、 X、 Z定義相同。R8的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
22、如下式XI所示化合物XI其中R卜R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 R,、 R2、 X、 Z定義相同；Y、 Rg的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
23、如下式XII所示化合物oXII其中R,、 R2、 X、 Z的定義與權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求中的 Rp R2、 X、 Z定義相同；Rg的定義與權(quán)利要求7中定義相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示的6-硝基苯乙酮類(lèi)化合物及其制備方法，及其用于制備3-取代-4-羥基喹啉類(lèi)化合物和3-取代-4-氯代喹啉類(lèi)化合物的用途，及式I化合物的中間體。式I中，X為氰基、三氟甲基、硝基、-NHCOR₃、-NHCOOR₃、-CONR₃R₃’、-N＝CHR₃或-CO₂R₃，其中R₃和R₃’相同或不同地為氫、C1～C10烷基、C1～C10鏈烯基、芳基或芳基取代的C1～C10烷基；Z為-NH-或-O-或式Ⅱ；R₁及R₁’相同或不同地為甲?；1～C10烷基、C1～C10鏈烯基、芳基、芳基取代的C1～C10烷基、C1～C10烷?；?、芳酰基、芳基取代的C1～C10烷?；?、C1～C10烷氧基羰基或芳基取代的C1～C10烷氧基羰基；R₂為C1～C10烷基、C1～C10鏈烯基或芳基，所述烷基不必須被鹵素、烷氧基、芳基或者含1～2個(gè)O或N的雜環(huán)基取代，其中所述雜環(huán)基不必須被C1～C10烷基或C1～C10烷氧基取代；且當(dāng)Z為-O-、R₁為甲基時(shí)，R₂不為甲基。
文檔編號(hào)C07C255/00GK101602687SQ20081003896
公開(kāi)日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2008年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者張容霞, 李劍峰, 李海泓, 段宏亮, 沈敬山, 茆勇軍, 凱 謝, 郭洪利 申請(qǐng)人:上海特化醫(yī)藥科技有限公司;中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所