專利名稱：一種新型異喹啉類抗腫瘤化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一類具有抗腫瘤活性的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物及其藥用鹽，以及生產(chǎn)該類化合物的方法。

背景技術(shù)：
腫瘤嚴(yán)重威脅人類生命健康，是僅次于心腦血管疾病的第二大殺手。近年來，由于不良的生活習(xí)慣以及環(huán)境污染等原因，腫瘤特別是惡性腫瘤的發(fā)病已逐年上升并且呈年輕化的趨勢，因此腫瘤的防治形勢已越來越來嚴(yán)峻。
發(fā)明人合成了一類1-取代3，4-二氫異喹啉類化合物，具有體外抑制多種腫瘤細(xì)胞株活性，具有開發(fā)抗腫瘤藥物潛力。


發(fā)明內(nèi)容
化合物的結(jié)構(gòu)通式為
其中，波浪鍵為單鍵或雙鍵，當(dāng)為單鍵時(shí)，R1＝H。
R為苯環(huán)上的取代基，R在苯環(huán)上的取代位置可以為2位、3位和4位。取代基可以是單取代、多取代(包括雙取代、三取代或者四取代)。R取代基包括 (1)H、鹵素 (2)低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基 (3)低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基 (4)氫鍵受體或者供體基團(tuán)，如羥基、硝基、氨基、氰基 當(dāng)化合物為鹽時(shí)，X可以是Cl和Br。
本發(fā)明化合物的合成路線分為三步敘述 一、不同取代的1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉類化合物(V)的制備
1.3，4，5-三甲氧基苯甲醛(I)與硝基甲烷反應(yīng)生成1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)； 2.1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)經(jīng)LiAlH4還原生成3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)； 3.3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)與各種取代的酰氯制成N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)； 4.N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)用POCl3脫水環(huán)合制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉(V)； 二.異喹啉類目標(biāo)化合物的合成
具體操作過程為 5.不同取代的(V)用靶碳脫氫得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基異喹啉(VI)； 三.四氫異喹啉類目標(biāo)化合物的合成
具體操作過程為 6.不同取代的(V)經(jīng)NaBH4還原制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(VII)；
具體實(shí)施例方式 一.不同取代的1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉類化合物(V)的制備 a1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)的制備 66.7g(0.34mol)3，4，5-三甲氧基苯甲醛(I)，54ml硝基甲烷，25g醋酸銨和150ml冰醋酸一起加熱回流攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)液傾入冰水中，充分?jǐn)嚢韬蟪闉V，濾餅用水洗滌3次，得60克黃色固體，收率73.8％，m.p.＝120～123℃(文獻(xiàn)值125.5-126.5℃[1])。
b3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)的制備 5g 1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)的干燥THF溶液在冰浴條件下滴入10gLiAlH4的THF混懸液中，然后加熱回流5小時(shí)，冷卻至室溫后冰浴，10％NaOH溶液小心滴入反應(yīng)體系至LiAlH4分解完全，抽濾，濾餅用THF洗3次，濾液減壓蒸干溶劑，所得油狀物溶于乙醚中，通入干燥HCl氣體，過濾，得3.8g灰白色固體，收率78％，m.p.＝183～184℃(文獻(xiàn)值182℃[2])。
cN-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(IV)的制備 2.9g(0.012mol)3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)，5ml三乙胺加入25ml CH2Cl2中攪拌30分鐘，1.86g新鮮制備的4-氟苯甲酰氯的CH2Cl2溶液在冰浴下滴入反應(yīng)體系，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液傾入冷水中，充分?jǐn)嚢韬蠓秩ニ畬?，有機(jī)相用水洗3次，無水Na2SO4干燥過夜。濾去干燥劑后濾液減壓蒸干得淺黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶得3.2g近白色晶體，收率80％，m.p.＝128～129℃。
d1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉(V)的制備 2.81g(8.43mmol)N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-4-氟苯甲酰胺(IV)溶于50ml干燥乙腈，10ml POCl3滴入，加熱回流4小時(shí)后減壓蒸去溶劑，所得油狀物用CH2Cl2溶解，飽合Na2CO3溶液洗滌3次，水洗3次，無水Na2SO4干燥過夜。濾除干燥劑后蒸去溶劑，所得油狀物用石油醚+乙酸乙酯結(jié)晶得1.75g淺黃色針晶，收率65.8％，m.p.＝126～127℃。
R基分別為H、2-F、2，4-F、4-Cl、2，6-Cl、3，4-Cl、3-CH3、4-CH3、4-NO2、4-NH2、4-OCH3、3，4-OCH3、3-OH-4-OCH3、3-NO2-4-OCH3、3-NH2-4-OCH3、3，5-NO2的制備方法同例1。
二.制備不同取代的異喹啉類目標(biāo)化合物 實(shí)施實(shí)例21-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-異喹啉(VI)的制備 1g(0.0032mol)1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉(V)溶于20ml四氫萘中，加入催化劑量的Pd/C，加熱回流6小時(shí)后減壓蒸去溶劑，殘余物用柱層析純化，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯8∶2，得0.86g淺黃色柱狀結(jié)晶，收率87.4％，m.p.＝127～129℃。
R基分別為4-F、4-NO2的異喹啉類目標(biāo)化合物制備方法同例2。
三.制備不同取代的四氫異喹啉類目標(biāo)化合物 實(shí)施實(shí)例31-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(VII)的制備 0.67g(2.1mmol)1-(4-氟苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉(V)懸浮于5ml無水甲醇中，冰浴條件下緩慢加入0.24g(6.4mmol)NaBH4，加畢撒冰浴，加熱回流2h后減壓蒸干溶劑，加入5ml水，乙醚提取10ml×3次，合并醚層，無水Na2SO4干燥，通入干燥HCl氣體制成鹽酸鹽，得0.69g白色粉末，收率92.3％，m.p.＝171～173℃。
R基分別為4-F、3，4-OCH3的四氫異喹啉類目標(biāo)化合物制備方法同例3。
表1一些代表性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)和光譜數(shù)據(jù)




標(biāo)*號(hào)的化合物為鹽酸鹽。


標(biāo)*號(hào)的化合物為鹽酸鹽。



標(biāo)*號(hào)的化合物為鹽酸鹽。
二.抑制腫瘤細(xì)胞生長實(shí)驗(yàn) 對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行了腫瘤細(xì)胞增值抑制實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)方法采用常規(guī)的MTT法。
細(xì)胞株選用A549(人肺癌細(xì)胞)，LOVO(人結(jié)腸癌細(xì)胞)，CEM(人白血病細(xì)胞)，QGY7703(人肝癌細(xì)胞)，以RPMI1640+15％NBS+雙抗進(jìn)行培養(yǎng)。
樣品配制 用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均勻的混懸液，然后用含DMSO的PBS(-)稀釋。最終濃度分別為100μg/mL 10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL、0.001μg/mL。
將上市抗腫瘤藥物的阿霉素(DOX)以同樣的條件配成對(duì)照品溶液。
細(xì)胞增殖抑制的測試方法 96孔板每孔加入濃度為4～5×104個(gè)/ml的細(xì)胞懸液100μl，置37℃，5％CO2培養(yǎng)箱內(nèi)。24小時(shí)后，分別加入樣品液和對(duì)照品液，10μl/孔，設(shè)雙復(fù)孔，37℃，5％CO2作用72小時(shí)。每孔加入5mg/ml的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物)溶液20μl，作用4小時(shí)后加入溶解液DMSO，100μl/孔，置培養(yǎng)箱內(nèi)，溶解后用MK-2全自動(dòng)酶標(biāo)儀測570nm OD值，計(jì)算本數(shù)抑制濃度IC50。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2 表2部分樣品對(duì)人體腫瘤細(xì)胞的體外抑制活性IC50值(單位μmol/ml)

以上數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的異喹啉類化合物具有一定的抗腫瘤活性，因而為深入研究和開發(fā)新的抗腫瘤藥物開辟了新的途徑。
權(quán)利要求
1.一種1-取代異喹啉類化合物及其藥用鹽，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)為
其中，波浪鍵為單鍵或雙鍵，當(dāng)為單鍵時(shí)，R1＝H；
R為苯環(huán)上的取代基，R在苯環(huán)上的取代位置可以為2位、3位和4位。取代基可以是單取代、多取代(包括雙取代、三取代或者四取代)；R取代基包括
(1)H、鹵素
(2)低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基
(3)低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基
(4)氫鍵受體或者供體基團(tuán)，如羥基、硝基、氨基、氰基
當(dāng)化合物為鹽是，X可以是Cl和Br。
2.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法分為三步敘述
(1)不同取代的1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉類化合物(V)的制備
具體操作過程為
1.3，4，5-三甲氧基苯甲醛(I)與硝基甲烷反應(yīng)生成1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)；
2.1-硝基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯(II)經(jīng)LiAlH4還原生成3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)；
3.3，4，5-三甲氧基苯乙胺鹽酸鹽(III)與各種取代的酰氯制成N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)；
4.N-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)-取代的苯甲酰胺(IV)用POCl3脫水環(huán)合制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-3，4-二氫異喹啉(V)；
(2)異喹啉類目標(biāo)化合物的合成
具體操作過程為
不同取代的(V)用靶碳脫氫得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基異喹啉(VI)；
(3)四氫異喹啉類目標(biāo)化合物的合成
具體操作過程為
不同取代的(V)經(jīng)NaBH4還原制得1-(取代苯基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(VII)。
3.權(quán)利要求1所述化合物用于抗腫瘤的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一類具有抑制腫瘤細(xì)胞生長的化合物。該類化合物的結(jié)構(gòu)通式為右式，本發(fā)明化合物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長，可以用來制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D217/18GK101607938SQ20081003903
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2008年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月17日
發(fā)明者周有駿, 駒 朱, 軍 陳, 朱雯雯, 李耀武, 鄭燦輝, 輝 唐, 呂加國, 栗亞男 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)