專利名稱：雙膦酸及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙膦酸及其鹽的制備方法。

背景技術(shù)：
被稱為雙膦酸鹽的雙膦酸化合物是一類用于治療骨病和鈣代謝機(jī)能障礙的藥物活性物質(zhì)。此類疾病包括但不僅限于骨質(zhì)疏松、佩吉特病、以及溶骨性轉(zhuǎn)移(osteolytic metastasis)。
雙膦酸鹽是被稱為焦磷酸的內(nèi)源性物質(zhì)(其是骨吸收的天然抑制劑)的類似物。焦磷酸的特征是其P-O-P鍵。然而，焦磷酸不能用作治療劑，因?yàn)槠銹-O-P鍵發(fā)生快速酶解從而使焦磷酸具有短的生物半衰期。因此，需要較不易水解的焦磷酸的合成的類似物。雙膦酸是焦磷酸的合成的類似物，其中中間的氧原子被碳原子取代——形成P-C-P鍵——如式I所示。此修飾使得雙膦酸鹽更加耐受酶解，從而導(dǎo)致更高的生物半衰期(t50)，足以影響骨代謝。因此，雙膦酸鹽是有用的藥物活性物質(zhì)。
雙膦酸鹽具有總體結(jié)構(gòu)
式I 其中R1可具有下表1所示的結(jié)構(gòu)，但不僅限于這些結(jié)構(gòu) 表I
通常用于合成雙膦酸鹽的方法包括羧酸或其鹽在亞磷酸(H3PO3)和三氯化磷(PCl3)的存在下反應(yīng)。

已知的用于制備雙膦酸鹽化合物的方法具有若干不足，包括反應(yīng)混合物的固化，其會(huì)在該方法工業(yè)化以及產(chǎn)率的重現(xiàn)性方面造成困難。
歐洲專利EP 0 186 405描述了合成雙膦酸鹽的方法，其包括羧酸與H3PO3和PCl3在惰性極性溶劑氯苯中，在約為100℃的溫度下反應(yīng)。該專利描述的步驟中沒有提供進(jìn)一步的技術(shù)信息，但是從其呈現(xiàn)的簡(jiǎn)要概述中可推斷為了將該方法放大到工業(yè)化步驟需要克服嚴(yán)重的技術(shù)問題。
專利EP 0186405教導(dǎo)的方法具有若干不足。這些不足包括需要在高于試劑的沸點(diǎn)的溫度下將PCl3試劑添加到反應(yīng)混合物中。這使得必須在不安全的絕熱(adiabatic)溫度下添加試劑，特別是在較大的反應(yīng)體積下，具有降低的冷卻能力。此外，發(fā)生反應(yīng)混合物的固化，形成玻璃狀固體。反應(yīng)完成后，通過添加水(水解劑)而發(fā)生水解反應(yīng)；然而，反應(yīng)溶劑與水不能混溶，因此需要在添加水之前通過傾析去除反應(yīng)溶劑。這引入了額外的步驟。此外，由于可能在固化反應(yīng)物料中出現(xiàn)PCl3袋(pocket)的破壞，水解劑的添加可能引起不可控的放熱反應(yīng)。進(jìn)一步的不足是該過程的產(chǎn)率易變。
歐洲專利EP 1 243 592公開了合成雙膦酸鹽的另一可選方法。該方法不同于EP 0 186 405中所述的方法，其采用氟苯作為反應(yīng)溶劑，且為了在單獨(dú)的反應(yīng)步驟中分離雙膦酸鹽化合物而在加工(work-up)步驟中進(jìn)行了微小的改變。然而，這些改變未能消除反應(yīng)混合物的固化問題。
已知其他采用作為替代方案的反應(yīng)溶劑制備雙膦酸鹽的方法。
已知使用甲磺酸作為反應(yīng)溶劑(J.Org.Chem.1995，60；8310-8312)。甲磺酸的使用使反應(yīng)混合物的固化反應(yīng)最小化，但是報(bào)導(dǎo)的產(chǎn)率非常低。此外，甲磺酸具有毒性和環(huán)境問題，且在工業(yè)方法中應(yīng)當(dāng)避免將其用作溶劑。
歐洲專利EP 1 656 386描述了采用環(huán)丁砜作為反應(yīng)溶劑的制備雙膦酸鹽的合成方法。環(huán)丁砜是II類溶劑，雖然該專利提及到反應(yīng)混合物是均一的混合物，但是由于必需在減壓下蒸餾亞磷酸，因此發(fā)現(xiàn)該方法在工業(yè)規(guī)模下難以重現(xiàn)。
歐洲專利EP 1 252 169公開了不用溶劑來制備雙膦酸鹽的方法，其使用較高的H3PO3∶PCl3的摩爾當(dāng)量(5∶2到10∶4)，其中H3PO3用作試劑和溶劑，且在堿的存在下制備，所述堿優(yōu)選為嗎啉(morfoline)。反應(yīng)混合物僅在高溫下才為粘稠油形式的可攪拌的均一系統(tǒng)，這是不合需要的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備雙膦酸化合物的方法，所述方法包括使羧酸化合物或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，提供了制備通式I的雙膦酸化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
式I 該方法包括使式II的羧酸化合物或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)，
式II 其中R1為烷基、芳基烷基、芳香或雜芳香基團(tuán)，任選地包括添加水解劑。通常，水解劑的添加在主反應(yīng)完成后進(jìn)行。優(yōu)選地，添加水解劑。雖然水是優(yōu)選的水解劑，但可使用任何適合的水解劑。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了制備通式I的雙膦酸化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法
式I 該方法包括使式II的羧酸化合物或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)，隨后加入水
式II 其中R1為烷基、芳基烷基、芳香或雜芳香基團(tuán)。
出人意料的是，我們發(fā)現(xiàn)在質(zhì)子惰性極性溶劑的存在下，使用羧酸、H3PO3和PCl3的混合物，在例如約20℃或更高的溫度下導(dǎo)致可攪拌的均一的分散體形式的反應(yīng)混合物，消除了在低溫下反應(yīng)混合物固化的問題。
我們還發(fā)現(xiàn)在質(zhì)子惰性極性溶劑的存在下，使用羧酸、H3PO3和PCl3的混合物具有一些另外的優(yōu)點(diǎn)。這些另外的優(yōu)點(diǎn)包括由于混合物形成可攪拌的均一的分散液而使得安全性提高。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)率提高該產(chǎn)率高于現(xiàn)有技術(shù)的方法所公開的那些產(chǎn)率。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法減少了循環(huán)時(shí)間且加工簡(jiǎn)單，并且可容易地放大到工業(yè)規(guī)模方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是方法涉及綠色化學(xué)，因?yàn)閮H使用II類溶劑和化學(xué)計(jì)量量的試劑。
我們發(fā)現(xiàn)該方法可在一步反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)雙膦酸及其藥學(xué)可接受的鹽的高純度分離，且具有更高且可重現(xiàn)的產(chǎn)率。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括使式II的羧酸或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)
式II 其中R1為烷基、芳基烷基、芳香或雜芳香基團(tuán)。
其中“烷基”是指直鏈或支鏈的脂肪族烴基。烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、庚基等。支鏈烷基是指被較低級(jí)烷基取代的直鏈烷基(即被鏈上的碳原子少于直鏈烷基的烷基基團(tuán)取代)。甲基為優(yōu)選的烷基基團(tuán)。任選地，烷基可以是取代烷基。取代烷基包括其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被官能團(tuán)例如羧基或氨基(-NH2)代替的烷基。優(yōu)選的取代烷基包括(CH2)3NH2和(CH2)4NH2。任選地，烷基為雜烷基。術(shù)語“雜烷基”包括其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子例如氮、硫或氧替代的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，雜原子為氮原子。優(yōu)選的雜烷基為例如(CH2)3NCH3(CH2)4CH3。
“芳基烷基”是指被直鏈或支鏈烷基(如上述定義)取代的芳基?！胺蓟笔侵阜辑h(huán)烴例如苯基或萘基。
“芳香”基團(tuán)的含義包括包含具有離域電子的共軛平面環(huán)體系的基團(tuán)。芳香基團(tuán)可包含例如5-或6-元環(huán)。芳香基團(tuán)包括單環(huán)或多環(huán)芳香基團(tuán)。例如，芳香基團(tuán)包括苯基、萘基等。任選地，芳香基團(tuán)可被例如烷基取代。
“雜芳香基團(tuán)”是指包含一個(gè)或多個(gè)非碳的環(huán)原子例如氧、氮或硫的上述定義的芳香基團(tuán)。例如，雜芳香基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、吡唑基等。任選地，雜芳香基團(tuán)可被取代。
優(yōu)選地，R1選自下列基團(tuán)
反應(yīng)在質(zhì)子惰性極性溶劑中進(jìn)行。可使用任何合適的質(zhì)子惰性極性溶劑。優(yōu)選的溶劑包括N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)、N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、和其兩種或更多種的混合物。DMEU為特別優(yōu)選的極性質(zhì)子惰性溶劑。優(yōu)選的溶劑混合物為DMEU和乙腈的混合物。DMEU和乙腈可采用任何合適的體積比。但是，DMEU和乙腈的優(yōu)選體積比為75∶25。
任選地，本方法進(jìn)一步包括添加水解劑，優(yōu)選水。優(yōu)選地，本方法進(jìn)一步包括添加水解劑。如果使用水解劑，可有利地選擇可與水解劑混溶的極性質(zhì)子惰性溶劑，這樣可簡(jiǎn)化加工步驟。水是優(yōu)選的水解劑，因此質(zhì)子惰性極性溶劑最好可與水混溶。例如，DMEU與水混溶，因此DMEU為優(yōu)選的極性質(zhì)子惰性溶劑。
羧酸、亞磷酸和三氯化磷的反應(yīng)可在任何合適的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選20℃至100℃的反應(yīng)溫度。更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為30℃至85℃。最優(yōu)選40℃至70℃的反應(yīng)溫度。
優(yōu)選地，將式I的雙膦酸化合物或其鹽直接從反應(yīng)混合物中分離而無需去除反應(yīng)溶劑。
優(yōu)選地，在添加水后從反應(yīng)混合物中獲得雙膦酸(I)。更優(yōu)選地，通過包括添加水、調(diào)節(jié)pH值和添加醇、優(yōu)選C1至C5醇的方法將雙膦酸鹽從反應(yīng)混合物中分離。
下述實(shí)施例旨在說明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1 利塞膦酸鈉鹽的制備 將3-吡啶乙酸(7.5g；0.0432mol)和H3PO3(5.31g；0.0648mol)在N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)(30ml)中的混合物加熱至40℃到50℃的溫度。將PCl3(7.5ml；0.0852mol)緩慢添加到生成的懸浮液中。將生成的混合物加熱到50℃到60℃的溫度，攪拌直到反應(yīng)完全。通過HPLC來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將水緩慢添加到反應(yīng)混合物中，將生成的溶液在攪拌下在80℃至100℃的溫度下加熱，直到反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)到約pH 8至9。過濾生成的溶液，將溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.5至5.0。添加乙醇，出現(xiàn)固體沉淀。將固體過濾、洗滌、并在45℃至55℃的溫度下真空干燥至衡重。得到8.9g的利塞膦酸鈉鹽二倍半水合物(摩爾產(chǎn)率60％)，HPLC面積純度高于99.5％。[產(chǎn)率折干計(jì)算]。
產(chǎn)物表征如下 1H NMR(D2O)δ＝3.40(t.，2H，CH2)；7.70(dd.，1H，CH)；8.20(dm.，1H，CH)；8.40(d.，1H，CH)；8.64(s.，1H，CH) 31P NMR(D2O)δ＝18.26 X-射線2θ/°＝8.9，12.2，12.9，24.6，其它峰2θ/°＝13.5，19.8，27.8，31.3 實(shí)施例2 利塞膦酸游離酸的制備 將3-吡啶乙酸(25g；0.142mol)和H3PO3(17.7g；0.216mol)在N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)(100ml)中的混合物加熱至40℃至50℃的溫度。將PCl3(25.2ml；0.284mol)緩慢添加到生成的懸浮液中。將生成的混合物加熱到50℃到60℃的溫度，攪拌直到反應(yīng)完全。通過HPLC來監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。將水緩慢添加到反應(yīng)混合物中，將生成的溶液在攪拌下在80℃到100℃的溫度下加熱，直到反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)到約pH 8至9。過濾生成的溶液，將溶液的pH值調(diào)節(jié)至1.5至2.0，添加乙醇，出現(xiàn)固體沉淀。將固體過濾、洗滌、并在45℃至55℃的溫度下真空干燥至衡重。
產(chǎn)物表征如下 1H NMR(D2O)δ＝3.35(t.，2H，CH2)；7.71(dd.，1H，CH)；8.36(d.，1H，CH)；8.44(d.，1H，CH)；8.62(s.，1) 實(shí)施例3 利塞膦酸游離酸粗產(chǎn)物的制備 將3-吡啶乙酸(7.5g；0.0432mol))和H3PO3(5.3lg；0.0648mol)在N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)(30ml)中的混合物加熱至40℃至50℃的溫度。將PCl3(7.5ml；0.0852mol)緩慢添加到生成的懸浮液中。將生成的混合物加熱到50℃至60℃的溫度，攪拌直到反應(yīng)完全(通過HPLC)。將水緩慢添加到反應(yīng)混合物中，將生成的溶液在攪拌下加熱到80℃至100℃的溫度，直到反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將固體過濾、洗滌、并在45℃至55℃的溫度下真空干燥至衡重。得到12.9g的利塞膦酸粗產(chǎn)物。
實(shí)施例4 唑來膦酸游離酸的制備 將3-咪唑乙酸(25g；0.1538mol)和H3PO3(18.9g；0.2306mol)在N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)(150ml)中的混合物加熱至40℃至50℃的溫度。將PCl3(26ml；0.3076mol)緩慢添加到生成的懸浮液中。將生成的混合物加熱到50℃至60℃的溫度，攪拌直到反應(yīng)完全(通過HPLC)。將水緩慢添加到反應(yīng)混合物中，將生成的溶液在攪拌下加熱到80℃至100℃的溫度，直到反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)至pH 8.0至9.0。過濾生成的溶液，將溶液pH值調(diào)節(jié)至1.5至2.0。添加乙醇，出現(xiàn)固體沉淀。將固體過濾、洗滌、并在45℃至55℃的溫度下真空干燥至衡重。得到25.7g的唑來膦酸(摩爾產(chǎn)率85.6％)，HPLC面積純度高于99.5％。[產(chǎn)率折干計(jì)算] 產(chǎn)物表征如下 1H NMR(D2O)δ＝4.71(t.，2H，CH2)；7.28(dd.，1H，CH)；7.44(dd.，1H，CH)；8.62(s.，1H，CH) 31P NMR(D2O)δ＝16.0權(quán)利要求
1、制備雙膦酸化合物的方法，所述方法包括使羧酸化合物或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)。
2、如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述雙膦酸化合物為通式I的雙膦酸化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
式I
所述方法包括使式II的羧酸化合物或其鹽與亞磷酸和三氯化磷在質(zhì)子惰性極性溶劑中反應(yīng)
式II
其中R1為烷基、芳基烷基、芳香或雜芳香基團(tuán)。
3、如權(quán)利要求1或2所述的方法，其進(jìn)一步包括添加水解劑。
4、如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述水解劑為水。
5、如權(quán)利要求2至4之一所述的方法，其中R1為下述基團(tuán)之一
6、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述羧酸為3-吡啶乙酸或其鹽。
7、如權(quán)利要求1至5之一所述的方法，其中所述羧酸為1-咪唑乙酸或其鹽。
8、如權(quán)利要求3至7之一所述的方法，其中所述質(zhì)子惰性極性溶劑是可與水解劑混溶的。
9、如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述質(zhì)子惰性極性溶劑是可與水混溶的。
10、如權(quán)利要求1至7之一所述的方法，其中所述質(zhì)子惰性極性溶劑為N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)、N，N’-二甲基丙烯脲(DMPU)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈、或其兩種或更多種的混合物。
11、如權(quán)利要求1至10之一所述的方法，其中所述溶劑為N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)。
12、如權(quán)利要求1至10之一所述的方法，其中N，N’-二甲基乙烯脲(DMEU)和乙腈以75∶25的體積比用作溶劑。
13、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述羧酸、亞磷酸和三氯化磷的反應(yīng)在20℃至100℃的溫度下進(jìn)行。
14、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述羧酸、亞磷酸和三氯化磷的反應(yīng)在40℃至70℃的溫度下進(jìn)行。
15、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中式I的化合物以雙膦酸或其藥學(xué)可接受的鹽的形式直接從反應(yīng)混合物中分離而無需去除反應(yīng)溶劑。
16、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中在添加水后從所述反應(yīng)混合物中獲得所述雙膦酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙膦酸及其藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，包括使羧酸與三氯化磷和亞磷酸在質(zhì)子惰性極性溶劑的存在下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK101605802SQ200780045169
公開日2009年12月16日 申請(qǐng)日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日
發(fā)明者J·巴普蒂斯塔, Z·門德斯 申請(qǐng)人:霍維奧恩聯(lián)合有限公司