專利名稱：：1,6-雙[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基-氧基)-苯基]乙烷的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(特別是其二羧酸形式)的新型晶形和/或多晶形物，其制備方法，其用途和包含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞粘著分子介導(dǎo)功能是復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)(complexcascade)的一部分，其導(dǎo)致循環(huán)的白細(xì)胞(白血球)從血流遷移到周?chē)M織(外滲(extravasation))。生理上，白細(xì)胞外滲對(duì)于包括人在內(nèi)的生物體的穩(wěn)自身態(tài)和免疫監(jiān)視極為重要。例如淋巴細(xì)胞構(gòu)成性地離開(kāi)血流進(jìn)入淋巴組織以偵察有害抗原。然而，在病理?xiàng)l件下，如脈管系統(tǒng)的局部或全身性感染和/或損傷的條件下，這種基礎(chǔ)過(guò)程是調(diào)節(jié)異常的，至少部分是由于E-和P-選擇素(selectin)的表面表達(dá)增加導(dǎo)致的。結(jié)果，過(guò)度白細(xì)胞外滲導(dǎo)致病理性細(xì)胞浸潤(rùn)，隨后導(dǎo)致在若干臨床相關(guān)環(huán)境下的組織損害。疾病狀況如急性肺損傷(AcuteLungInjury,ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(AcuteRespiratoryDistressSyndrome，ARDS)、支氣管譯喘(Asthmabronchiale，嗜喘)、慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructivePulmonaryDisease,COPD)、牛皮癬(Psoriasis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和膿毒癥(Sepsis)都與浸潤(rùn)各組織的病理活化的白細(xì)胞所誘導(dǎo)并遷延不愈(perpetuate)的組織炎性疾病有關(guān)。另外，過(guò)度(exaggerated)白細(xì)胞浸潤(rùn)造成與器官移植、心肺分流手術(shù)(cardiopulmonarybypass)或月空間血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty)有關(guān)的缺血-再灌注損傷(Ischemic-ReperfUsionInjury，IRI)的發(fā)病。為了外滲，白細(xì)胞必須結(jié)合血管內(nèi)皮以便最終遷移(transmigrate)到周?chē)M織中。因此，白細(xì)胞必須粘著和滾動(dòng)到內(nèi)皮上("栓系(tethering)"和滾動(dòng))。外滲中的這一主要事件是由細(xì)胞粘著分子的選擇素家族介導(dǎo)的。除了直接結(jié)合內(nèi)皮，白細(xì)胞也可以粘著其它已經(jīng)附著到內(nèi)皮上的白細(xì)胞、白細(xì)胞顆粒、血小板或血小板衍生的顆粒。除了白細(xì)胞和選擇素的相互作用介導(dǎo)的滾動(dòng)和粘著之外，結(jié)合選擇素還可能導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)換[E.Crockett-Torabi，J.LeukocyteBiol.，1998，63,1-14]。已經(jīng)顯示結(jié)合選擇素的小分子也可以誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)換[B.Brenneretal.,PNAS1996,93,15376-15381]。另外，選擇素也與肺中白細(xì)胞的保持力有關(guān)[D.Bocketal.，Curr.Respir.Med.Rev"2006，2，339-354]。粘著分子的選擇素家族包括三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的鈣依賴性的結(jié)合糖的細(xì)胞表面蛋白E-、P-和L-選擇素。E-選擇素在發(fā)炎的內(nèi)皮上表達(dá)，P-選擇素在發(fā)炎的內(nèi)皮和血小板上表達(dá)，而L-選擇素在白細(xì)胞上表達(dá)。選擇素由氨基末端凝集素結(jié)構(gòu)域、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)-樣結(jié)構(gòu)域、數(shù)量不定的補(bǔ)體受體相關(guān)的重復(fù)序列、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域和C-末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成。導(dǎo)致白細(xì)胞粘著的結(jié)合相互作用設(shè)想是通過(guò)在白細(xì)胞表面上選擇素的凝集素結(jié)構(gòu)域和多種糖配體的接觸來(lái)介導(dǎo)。所有三種選擇素均能以低親和力結(jié)合糖唾液酸化的Lewisx(sialylLewisx,sLex),它是在大多數(shù)白細(xì)胞表面上存在的糖基部分(glycosylmoiety)。與結(jié)構(gòu)相關(guān)的糖基部分，唾液酸化的Lewisa(sLea),主要發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞表面[K.Okazakietal.,/L，1998,78(1).78-84;R.P.McEveretal.,G/_ycoco">ga/eJow加/,1997，14(5)，585-591]。針對(duì)P-選擇素，已經(jīng)描述了獨(dú)特的高親和力糖蛋白配體[R.P.McEver,R.D.Cummings，/C7/"./"veW.，1997，100,485-492,即，所謂的P-選擇素糖蛋白配體-l(PSGL-l),其sLeX部分以及其部分肽組分，特別是硫酸化的酪氨酸殘基，使得其能與選擇素以高親和力結(jié)合[R.RAfcEv^^tWSc/zen'"gWas.Fo"^/.2004，44,137-147]。PSGL-1是最重要的選擇素配體之一，它與P-選擇素結(jié)合的親和力最高，但也結(jié)合E-和L-選擇素[G.Constantin;Z>wgA^ws戶eMpe";2004;17(9);579-586]。它是主要表達(dá)在白細(xì)胞上的同型二聚體唾液粘蛋白(sialomucin)。在炎性疾病中，調(diào)控異常的外滲至少部分是由于E-和P-選擇素的細(xì)胞表面表達(dá)增加而介導(dǎo)的。與它們的低基礎(chǔ)表達(dá)相比，E-和P-選擇素表達(dá)在炎性疾病時(shí)被上調(diào)，致使白細(xì)胞大量補(bǔ)充到發(fā)炎組織。盡管選擇素-介導(dǎo)的細(xì)胞粘著是抗感染所需的，但是存在細(xì)胞粘著不理想或過(guò)度的各種情況，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷而不是修復(fù)。對(duì)于很多急性以及慢性炎性疾病(如。孝喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬等等)而言，已經(jīng)證明了活化的白細(xì)胞12同時(shí)浸潤(rùn)到組織與相應(yīng)的粘著分子，特別是E-和P-選擇素的組織表達(dá)顯著上升有聯(lián)系[Mulleretal"J尸W/zo/"2002，198(2),270-275;DiStefanoetal.,」m./CWY.C.M<1994，149(3)803-810;Terajimaetal.，Z)簡(jiǎn)ato/.1998,290，246-252]。白細(xì)胞浸潤(rùn)也可能會(huì)在移植物排斥和嫁接物(graft)排斥病程的炎性癥狀中起作用。凝血過(guò)程也會(huì)被白細(xì)胞-白細(xì)胞和白細(xì)胞-血小板結(jié)合進(jìn)一步地促進(jìn)，其出現(xiàn)是因?yàn)榘准?xì)胞具有L-選擇素及其對(duì)應(yīng)配體P-選"f奪素糖蛋白配體-l(PSGL-l)，并能通過(guò)PSGL-1與它們自身相互作用，并且它們也能結(jié)合攜帶P-選擇素的血小板。此外，選擇素參與引起皮膚老化的微小炎性(micro-inflammatory)過(guò)程[P.U.Giacomonietal.,Micron2004，35,179-184]。由內(nèi)在因素和外在因素對(duì)皮膚的作用引起的皮膚老化的征兆是通過(guò)以下情況定義的出現(xiàn)皺紋和細(xì)紋；皮膚發(fā)黃，其逐步呈現(xiàn)(develop)萎縮的外表和出現(xiàn)色素沉著斑點(diǎn)；皮膚厚度改變，通常導(dǎo)致角質(zhì)層和表皮增厚及真皮變薄；彈性蛋白和膠原纖維的結(jié)構(gòu)破壞，這引起失去彈性、柔軟性和牢固性；以及出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)(telnagiectasia)。這些征兆中的一些更具體地涉及內(nèi)在或生理學(xué)老化，更確切地說(shuō)，與年齡有關(guān)的"正常"老化，而其他征兆更具體地涉及外在的老化，即通常由環(huán)境引起的老化，該老化更具體地為因暴露于陽(yáng)光、光線或任何其他輻射引起的光老化。引起皮膚老化的其他因素是大氣污染、傷口、感染、創(chuàng)傷、缺氧、吸煙、荷爾蒙狀況、神經(jīng)肽、電磁場(chǎng)、重力、生活方式(例如，過(guò)度飲酒)、重復(fù)的面部表情、睡覺(jué)位置和心理刺激。皮膚老化的內(nèi)在和外在因素具有共同的機(jī)理[P.U.Giacomonietal.,Biogerontology2004,2，219-229]。這些因素觸發(fā)涉及選擇素的微小炎性循環(huán)。醫(yī)學(xué)、美容(包括皮膚護(hù)理)和皮膚病學(xué)上很需要新型的強(qiáng)有力的抗炎性和抗微小炎性的化合物用于治療、預(yù)防和/或診斷其中炎性或微小炎性狀況起作用的各種跡象和狀況。大多數(shù)現(xiàn)在市面上可得到的可用抗炎藥物療法，包含有多種嚴(yán)重缺點(diǎn)/副作用的皮質(zhì)類固醇或NSAID(非甾體抗炎藥物)，并且靶向炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的不同步驟。已知各種特別旨在防止或治療皮膚老化的美容用組合物和皮膚病用組合物(包括皮膚護(hù)理)。然而，這些化合物也有副作用，包括令使用者不愉快的刺激和發(fā)紅。因此，仍需要至少與已知的化合物一樣有效但又不表現(xiàn)出它們的缺點(diǎn)的抗老化劑。不同于已確定的治療、預(yù)防或診斷炎性或微小炎性跡象或狀況的對(duì)策，調(diào)控選擇素功能是在非常早期介入微小炎性/炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一種新構(gòu)思，本發(fā)明的治療、預(yù)防和/或診斷炎性或微小炎性跡象或狀況代表了一種沒(méi)有其他對(duì)策的已知缺點(diǎn)的方案。在US5919768;I.Scott等的CarbohydrateResearch317(1-4),1999，210-216;T.Kogan等的J.MedicinalChemistry41(7),1998，1099-1111;US5712387和EP-AO840606中描述了化合物1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)，這些文獻(xiàn)并入本文作為參考。式I化合物具有幾種有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。它充當(dāng)全-選擇素拮抗劑并抑制白細(xì)胞外滲。由于白細(xì)胞外滲在大多數(shù)炎性疾病或狀況的發(fā)病中是關(guān)鍵步驟，因此式(I)化合物提供了在各種炎性和微小炎性征兆和狀況中逐步呈現(xiàn)作用的機(jī)會(huì)。式(I)化合物可用于預(yù)防、治療和診斷炎性疾病及用于治療和預(yù)防其中涉及微小炎性狀況的美容和皮膚病學(xué)狀況。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>也可以施用式(I)化合物來(lái)治療與細(xì)胞-細(xì)胞粘著相關(guān)的其他疾病。當(dāng)式(I)化合物調(diào)控E-選擇素或P-選擇素或L-選擇素的結(jié)合時(shí)，與此相互作用有關(guān)的任何疾病均可以潛在地通過(guò)調(diào)控此結(jié)合相互作用來(lái)治療。式(I)化合物還可用于治療、診斷和預(yù)防一些形式的癌癥，例如包括肺癌和結(jié)腸癌。另外，式(I)化合物可用于治療、診斷和預(yù)防其中涉及選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞保留(retention)的疾病或狀況，例如肺病[D.Bocketal.，Curr.Respir.Med.Rev.,2006，2,339-354]。式(I)化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽適合作為預(yù)防、治療和診斷各種炎性或微小炎性疾病或狀況的活性藥物成分(API)。為此優(yōu)選使用藥物制劑形式的式(I)化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)藥物制劑的組成和劑型調(diào)整藥物制劑以適應(yīng)特定病例中期望的藥學(xué)效果。例如，可以使用如下形式的制劑(1)固體制劑，如片劑(例如，壓制的，層合的，糖衣、膜或腸衣包覆的，可咀嚼的，延遲或延長(zhǎng)釋放的，舌下的，含服的或泡騰齊O或膠嚢(例如硬填充的或軟明膠的)，或者(2)液體制劑，如口月艮液、乳液和懸浮液，腸胃外用溶液(例如，用于注射和輸液，包括凍干粉和備用注射劑)，或者滴眼液，或者(3)半固體制劑，用于局部給藥，如軟膏、乳劑、凝膠或微乳劑。此外，可用的劑型還有專用配制劑如脂質(zhì)體和相關(guān)形式，膠束溶液、微球、納米粒子或治療體系，例如，經(jīng)皮治療體系，埋植劑或泵，吸入劑型，生物可降解或生物可腐蝕(bioerodible)聚合物體系，外科或可食用泡沫體，軟的或水療凝膠，微小海綿體(microsponge)。另外，式(I)化合物可用于治療因外部或內(nèi)部因素引起的皮膚老化。皮膚老化的征兆是通過(guò)以下情況定義的出現(xiàn)皺紋和細(xì)紋；皮膚發(fā)黃，其逐步呈現(xiàn)(devel叩)萎縮的外表和出現(xiàn)色素沉著斑點(diǎn)；皮膚厚度改變，通常導(dǎo)致角質(zhì)層和表皮增厚及真皮變??；彈性蛋白和膠原纖維的結(jié)構(gòu)破壞，這引起失去彈性、柔軟性和牢固性；以及出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物可以呈現(xiàn)多種不同的晶體變體，這些晶體變體可以具體地通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)條件和/或結(jié)晶條件而制備，并且它們的物化性質(zhì)不同。例如，這些晶體變體在制藥加工時(shí)它們的溶解度、溶解速率或特性不同，并且允許從單個(gè)母體化合物開(kāi)始制備具有不同性質(zhì)的藥物制劑。這里描述的晶形不同于前面所述的式(I)化合物的固體形式。根據(jù)已公開(kāi)的描述，式(I)化合物分離為熔點(diǎn)為115-117。C的白色固體[US5919768,或T.P.Kogan等人的J.Med.Chem.1998，41,1099-1111]，相比于如下所示的熔點(diǎn)，顯示具有不同物化性質(zhì)的不同固體形式。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"多晶形物(polymorph)"用于描述實(shí)際的多晶形物、無(wú)定形形式、多晶形物和假多晶形物的混合物，如水合物和溶劑化物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)化合物的多晶形物，選自FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。本發(fā)明還涉及FORM1組成的結(jié)晶多晶形物，其特征進(jìn)一步在于，它提供了X-射線粉末衍射圖案，顯示以下基于CuKw(cupricKea)的衍射角20在大約4.8。處(強(qiáng)峰)。所示的X-射線衍射數(shù)據(jù)得自Stoe粉末衍射系統(tǒng)(透射幾"f可學(xué)(transmissiongeometry),P型)(STOE&Cie.GmbH,Darmstadt,Germany)下測(cè)量的晶體粉末。一些測(cè)量是在使用CuKal輻射(40kV，40mA)的SiemensD5000衍射儀上進(jìn)行的。所示的X-射線反射的衍射角29以及所示的相對(duì)反射強(qiáng)度為四舍五入成0.5。的倍數(shù)的值。在本申請(qǐng)中，將四舍五入的相對(duì)強(qiáng)度大于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的50%的X-射線反射指定為強(qiáng)X-射線反射。在申請(qǐng)中，將四舍五入的相對(duì)強(qiáng)度為最強(qiáng)反射強(qiáng)度的15%或更高但小于或等于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的50%的X-射線反射指定為中等強(qiáng)X-射線反射。在申請(qǐng)中，將四舍五入的相對(duì)強(qiáng)度大于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的25%但小于或等于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的50%的X-射線反射指定為較強(qiáng)的中等X-射線反射。FORM2組成的結(jié)晶多晶形物也是本發(fā)明的主題，其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKa,的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約17.4。(強(qiáng)峰)，和在大約15.1。(中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM3組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3。(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約4.2。(中等峰)，在大約4.3。(中等峰)，和在大約4.8°(中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM4組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末16衍射圖案在大約16.8°(強(qiáng)峰)，在大約26.5°(強(qiáng)峰)，在大約19.7。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約21.5。(較強(qiáng)的中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM5組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.2。(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約21.4。(強(qiáng)峰)，在大約16.5°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18.7。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.0。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約20.6°(較強(qiáng)的中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM6組成的多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的該無(wú)定形的衍射角(26)的X-射線粉末衍射圖案19.6。(一個(gè)寬峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM1組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(29)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約4.8。(強(qiáng)峰)，在大約16.6。(中等峰)，和在大約16.8。(中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM2組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuK^的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約17.4。(強(qiáng)峰)，在大約9.9。(中等峰)，在大約10.3°(中等峰)，在大約13.8°(中等峰)，在大約15.0°(中等峰)，在大約16.3。(中等峰)，在大約16.6°(中等峰)，在大約18.7°(中等峰)，在大約19.1°(中等峰)，在大約19.2。(中等峰)，在大約19.8°(中等峰)，在大約20.1°(中等峰)，在大約20.4°(中等峰)，在大約20.7。(中等峰)，在大約2L5。(中等峰)，在大約24.3°(中等峰)，在大約24.8°(中等峰)，在大約25.5。(中等峰)，和在大約26.5°(中等峰)。本發(fā)明的另--實(shí)施方式是FORM3組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuK^的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約4，2。(中等峰)，在大約4.8。(中等峰)，在大約7.2。(中等峰)，在大約9.9°(中等峰)，在大約10.3。(中等峰)，在大約10.6°(中等峰)，在大約11.7。(中等峰)，在大約13.8。(中等峰)，在大約15.1。(中等峰)，在大約16.3°(中等峰)，在大約16.6°(中等峰)，在大約16.9°(中等峰)，在大約17.4。(中等峰)，在大約18.8°(中等峰)，在大約19.1°(中等峰)，在大約19.3°(中等峰)，在大約19.8。(中等峰)，在大約20.0°(中等峰)，在大約20.1°(中等峰)，在大約20.4°(中等峰)，在大約20.7。(中等峰)，在大約21.5°(中等峰)，在大約24.3°(中等峰)，在大約24.8。(中等峰)，在大約25.5。(中等峰)，和在大約26.5°(中等峰)。本發(fā)明的另-一實(shí)施方式是FORM4組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKa!的衍射角(2e)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約4.3°(強(qiáng)峰)，在大約16.8。(強(qiáng)峰)，在大約26.5。(強(qiáng)峰)，在大約11.7°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18,2。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約19.7。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約21.5。(較強(qiáng)的中等峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是FORM5組成的結(jié)晶多晶形物，且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(20)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.2。(強(qiáng)峰)在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約21.4。(強(qiáng)峰)，在大約10.2°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約16.5。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約17.3。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18.7°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.0。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.6°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約23.4。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約23.6°(較強(qiáng)的中等峰)。本發(fā)明的具體主題是提供基本上烏圖l一致的X-射線粉末衍射圖案的結(jié)晶多晶形物。提供基本上與圖2—致的X-射線粉末衍射圖案的結(jié)晶多晶形物也是本發(fā)明的主題。本發(fā)明的另一主題是提供基本上與圖3—致的X-射線粉末衍射圖案的結(jié)晶多晶形物。本發(fā)明的另一主題是提供基本上與圖4一致的X-射線粉末衍射圖案的結(jié)晶多晶形物。本發(fā)明的另一主題是提供基本上與圖5—致的X-射線粉末衍射圖案的結(jié)晶多晶形物。本發(fā)明的另一主題是提供基本上與圖6—致的X-射線粉末衍射圖案的無(wú)定形多晶形物。如果兩個(gè)衍射圖案的強(qiáng)反射和中等反射相同或者顯示最大偏移為26±0.2°的20角，則這兩個(gè)X-射線粉末衍射圖案的圖通?；旧弦恢隆Ｏ旅嬖敿?xì)說(shuō)明關(guān)于X-射線衍射圖的其他細(xì)節(jié)，它們還可以進(jìn)一步表征FO腹l、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。在所示條件下獲得的X-射線衍射圖示于圖1~6。在圖中，在橫坐標(biāo)方向繪出衍射角2e(以。計(jì))，在縱坐標(biāo)方向繪出相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))。式(I)化合物的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6全部為濾過(guò)性極佳的白色固體。盡管本發(fā)明的FORM1看起來(lái)為白色粉末，但它在幾種介質(zhì)如水或表面活性劑(例如，inhaling),本發(fā)明的FORM2和FORM3看起來(lái)為白色自由流動(dòng)的固體，這使其在制備過(guò)程中操作方便或可將它們加工成醫(yī)藥或皮膚護(hù)理產(chǎn)品，美容產(chǎn)品，或皮膚病用產(chǎn)品。這些固體在常規(guī)溫度，還有中等至較高的大氣濕度下存放是穩(wěn)定的。取決于晶體變體，它們?cè)谂c藥物相關(guān)的性質(zhì)如水溶解性方面具有差異。因此，它們特別有利地適用于藥物制備，尤其是用于制備固體、半固體或液體制劑，其預(yù)計(jì)用于如非腸道給藥，也預(yù)計(jì)用于制備欲口服或局部給藥的藥物劑型。本發(fā)明包括無(wú)溶劑和溶劑化物兩種形式的式(I)化合物的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6，所述溶劑化物形式例如是水合物或與醇如異丙醇或乙醇的加合物。由FORMl組成的并提供包含以下位置的峰的紅外鐠圖的結(jié)晶多晶形物也是本發(fā)明的主題3404cm"，2931cm-1,1707cm",1500cm-1,1479cm",1245cm國(guó)1，1228cm-1,1136cm隱1,1095cm"，1050cm"，818cm",801cm"和690cm-1。本發(fā)明還涉及由FORM2組成并提供包含以下位置的峰的紅外譜圖的結(jié)晶多晶形物3246cm-1,2933cm陽(yáng)1，1728cm"，1478cm隱1，1226cm"，1066cm"，1017cm-1,982cm"，謂cm-1,686cm"和605cm"。本發(fā)明還涉及由FORM6組成并提供包含以下位置的峰的紅外譜圖的結(jié)晶多晶形物3387cm-1，2928cm"，2855cm",1710cm-1,1607cm",1478cm",1223cm",1115cm"，977cm"，890cm",797cm"和703cm-1。式(I)化合物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6的多晶形物的藥理學(xué)性質(zhì)和它們對(duì)于治療、-珍斷和/或預(yù)防疾病的可能用途并不相同。然而，如果這些物質(zhì)以溶解形式以相同濃度存在于血液(循環(huán))中、淋巴系統(tǒng)中、耙器官中或靶細(xì)胞中，則它們往往具有相同的性質(zhì)，與最初的固體形式無(wú)關(guān)。因此，所述多晶形物具有與特別在US5919768和US5712387及EP-A0840606中描述的那些多晶形物相應(yīng)的性質(zhì)。與那些專利中所描述的式(I)化合物一樣，式(I)化合物的多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5以及無(wú)定形物FO腿6調(diào)21控選擇素的作用。例如，在US5919768,US5712387或EP畫(huà)A0840606中描述的藥理學(xué)模型中，可以考察F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6的作用。也可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他方法顯示這些晶形的活性。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物用于制備藥物組合物的用途。由于溶解度不同，多晶形物可以提供多種制劑。式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物的用量與使用該藥物組合物獲得期望的結(jié)果所需要的量相對(duì)應(yīng)。該用量可以在很大程度上改變。其取決于使用的衍生物、其施用的個(gè)體，以及施用的時(shí)間。為了提供數(shù)量級(jí)，在本發(fā)明的藥物組合物中，式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物可以以下量給藥0.001%40%重量，優(yōu)選0.005%30%重量，更優(yōu)選0.01%~20%重量，但根據(jù)該藥物制劑的特性，該量也可以例如高于40%重量。包含式(I)化合物的多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和/或FORM6及至少一種其他藥學(xué)上可接受的組分的藥物組合物也是本發(fā)明的主題。所述藥物組合物包含，例如，式(I)化合物的多晶形物如FORMl和藥學(xué)上可接受的組分，或FORM2和藥學(xué)上可接受的組分，或FORM3和藥學(xué)上可接受的組分，或者，例如本發(fā)明的兩種結(jié)晶多晶形物，如FORMl和2、或FORMl和3，或FORM2和3，每種情況下與藥學(xué)上可接受的組分一起使用。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制造。為此，將本發(fā)明式(I)化合物的一種或多種多晶形物與一種或多種藥物組分一起形成適宜的劑型。本發(fā)明的藥物組合物可包括式(I)化合物的一種或多種多晶形物，與一種或多種生理學(xué)可接受的載體、輔劑或載劑(其通稱為組成)配制在一起，例如，用于非腸道注射、用于固體或液體形式的口服給藥、用于直腸給藥或局部給藥等等。所述組合物可以例如以口服、直腸、非腸道(經(jīng)靜脈、肌內(nèi)或皮下)、池內(nèi)、葉鞘內(nèi)(intravaginally)、腹膜內(nèi)、局部(粉劑、藥膏或滴劑)給藥，或者作為含劑或通過(guò)吸入(霧化的、或作為鼻用噴霧劑)給藥至人和動(dòng)物。適合非腸道注射用的組合物可以包括生理上可接受的無(wú)菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，及可復(fù)原成無(wú)菌注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑。合適的含水和無(wú)水載體、稀釋劑、溶劑或載劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)，其適當(dāng)?shù)幕旌衔?，植物?如橄欖油或芥花油(cannolaoil))和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯?？梢酝ㄟ^(guò)以下方法保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過(guò)使用諸如卵磷脂的包覆物，在分散液的情況下通過(guò)保持所需的粒度，以及通過(guò)使用表面活性劑。這些組合物還可以含有輔劑，如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯曱酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，可以確保阻止微生物的作用。包含等滲劑(例如糖、氯化鈉等)也可能是期望的。延長(zhǎng)吸收可注射藥用形式可以通過(guò)使用延期吸收劑如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。在需要時(shí)，以及為了更有效的分配，可以將式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物加入緩慢或定時(shí)釋放或定向遞藥系統(tǒng)，如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球。例如，它們可以通過(guò)用防細(xì)菌過(guò)濾器過(guò)濾，或者通過(guò)使用前立即加入無(wú)菌水的形式滅菌劑，或一些其它的無(wú)菌可注射介質(zhì)來(lái)消毒。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在這些固體劑型中，將活性化合物或前藥與以下物質(zhì)混合至少一種慣用的惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或(a)填料或增補(bǔ)劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如，丙三醇，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、特定的復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶解阻滯劑，例如，石蠟，(f)吸收加速劑，例如，季銨化合物，(g)潤(rùn)濕劑，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和(i)潤(rùn)滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況中，劑型還可以包括緩沖劑。也可以使用相同類型的固體組分作為軟和硬填充的明膠膠嚢中的填料，該明膠膠嚢使用賦形劑如乳糖或奶糖(milksugar)及高分子量聚乙二醇等?？梢灾苽渚哂邪潞蜌?如腸衣和本領(lǐng)域熟知的其它類型)的固體劑型如片劑、糖衣丸、膠嚢、丸劑和顆粒。它們可以含有遮光劑，且還可以具有以下組成即，在腸道的某些部位以延遲的方式釋放一種或多種活性化合物?？梢允褂玫陌窠M分(embeddingcomposition)的實(shí)例為聚合物和蠟?；钚曰衔镞€可以為微嚢形式，在適當(dāng)時(shí)，含有一種或多種上述賦形劑?？诜o藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了式(I)化合物的活性結(jié)晶多晶形物之外，所述液體劑型可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、芥花油、蓖麻油和芝麻籽油)、丙三醇、四氫糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物，等等。除了這些惰性稀釋劑，組合物還可以包括輔劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。除了活性化合物之外，懸浮液還可以包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminiummetahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂、黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。用于直腸給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可以通過(guò)將本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)臒o(wú)刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟(suppositorywax)混合而制備，該賦形劑或載體在常溫下為固體，但在體溫下為液體，從而在直腸或鞘膜腔內(nèi)熔化并釋放活性藥物成分。用于局部給藥本發(fā)明化合物的劑型包括藥膏、粉劑、噴霧劑和吸入劑。將活性藥物成分和生理上可接受的載體及任何需要的防腐劑、可能需要的緩沖劑或推進(jìn)劑一起在無(wú)菌條件下混合。目艮藥制劑(ophthalmicformulation),眼膏、懸浮液、粉劑和溶液也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還可以將本發(fā)明式(I)化合物的多晶形物以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常得自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在含水介質(zhì)中的單層或多層水合液晶形成?？梢允褂萌魏文軌蛐纬芍|(zhì)體的無(wú)毒、生理上可接受的可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明的結(jié)合選擇素的抑制劑之外，本發(fā)明的脂質(zhì)體形式的組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。可以改變?cè)诒景l(fā)明組合物中的活性藥物成分的實(shí)際劑量水平，從而得到對(duì)于特定組合物和給藥方法有效獲得期望的治療反應(yīng)的活性藥物成分用量。24因此，該選擇的劑量水平取決于期望的治療效果、給藥途徑、期望的治療持續(xù)時(shí)間和其它因素。以單次劑量或分份劑量的形式給予宿主(host)的本發(fā)明化合物總的每日劑量的范圍可以為約0.3mg至約50mg,以每千克體重計(jì)。劑量單位組合物可含有它的次倍量(submultiple),這些次倍量可用于構(gòu)成每日的劑量。然而，應(yīng)該理解，對(duì)于任何特定患者(不論是人還是其它動(dòng)物)，具體的劑量水平將取決于各種因素，包括體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方式、吸收和排泄速度、與其它藥物的組合，以及正在治療的具體疾病的嚴(yán)重性。所述包含式(I)化合物的至少一種多晶形物(如F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和/或FORM6的藥物組合物可用于治療、診斷和/或預(yù)防炎性疾病或狀況。因此，本發(fā)明的另一主題是包含式(I)化合物的(結(jié)晶)多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6的藥物組合物用于治療、診斷和/或預(yù)防炎性疾病或狀況的用途。另外，所述藥物組合物可包括其他活性藥物成分。因此，本發(fā)明涉及包含式(I)化合物的(結(jié)晶)多晶形物如FORMl、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一種其他活性藥物成分的藥物組合物。也可以使用的有利的然而是任選的活性藥物成分是所有常規(guī)的或適合制藥用途的活性藥物成分。示例性的可行的其他活性藥物成分為具有抗炎活性的其他物質(zhì)，例如組胺受體靶向的分子(例如，2-曱基組胺，氨基比林(dimaprit),或imetit，酮替芬(ketofifen)，異丙。秦)，激肽調(diào)節(jié)劑(kininmodulator),類花生酸合成作用調(diào)節(jié)劑，非類固醇類抗炎藥物(NSAID)(例如，阿斯匹林，對(duì)乙酰氨基酚，布洛芬，酮洛芬，甲氧萘丙酸，吲哚美辛，吡羅昔康(piroxam)，雙氟尼酸，塞來(lái)考昔，阿扎丙宗)，黃噪呤氧化酶靶向的分子(例如，別嘌醇)，卩2腎上腺素能受體靶向的分子(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、間羥異丙腎上腺素、特布他林，吡布特羅，沙美特羅昔萘酸酯、福莫特羅、阿福特羅(arformoterol)，卡莫特羅(carmoterol),茚達(dá)特羅(indacaterol)，柳丁氨醇，GSK-159797，GSK-685698,GSK-597901，GSK-159802,642444，678007，LAS-34273,LAS-35201，TD-5742)，毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑(例如，瘞托溴銨，異丙托溴銨，AD237)，白細(xì)胞三烯-受體調(diào)節(jié)劑(例如，扎魯司特，孟魯司特，普侖司特)，LTB4-調(diào)節(jié)劑(例如，LY293111，SB201146，BIIL315ZW)，LTB4-合成的調(diào)節(jié)齊'J(例如，BAYxl005)，白細(xì)胞三烯合成作用調(diào)節(jié)劑(例如，齊留通)，重組體單克隆抗-IgE抗體(例如，omalizumab)，IL-1受體調(diào)節(jié)劑，糖皮質(zhì)激素(例如，氬化可的松，可的松，潑尼松龍(prednisolon),地塞米松(dexamethason),倍他米松(betamethason)、醋酸氟輕松(Fluocinoid),氟可龍，二氟可龍-21-戊酸(diflucortolon-21-valerat)，環(huán)索奈德(ciclesonid)，羅氟萘德棕櫚酸酯(roleponidepalmitate)，莫米松糠酸酯)，PDE4調(diào)節(jié)劑(例如，西洛司特，羅氟司特，BAY19-8004，NVP-ABE171)，IL-2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑(例如，環(huán)孢素A，他克莫司(tacrolismus),西羅莫司(sirolismus))，IL-2受體調(diào)節(jié)劑(例如，巴利昔單抗，達(dá)克珠單抗)，視黃酸受體(RAR)調(diào)節(jié)劑(例如，阿昔曲丁，他扎羅汀(tazaroten),阿達(dá)帕林(adapalen),Ro444753)，RXR調(diào)節(jié)劑(例如，貝沙羅汀)，CXCR2調(diào)節(jié)劑(例如，SB225002,SB265610)，CCR3調(diào)節(jié)劑(例如，Ro1164875，Ro3202947)，趨化因子受體調(diào)節(jié)劑(例如，SB297006，SB238437，UCB35625)，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑(例如，SCH55700,英夫利昔單抗(infiximab)，依那西普，BION-l)，細(xì)胞因子受體調(diào)節(jié)劑(例如，altmcinc印t),細(xì)胞因子(例如，IL-10,IL-12),腺苷受體調(diào)節(jié)劑(例如，EPI2010,CGS21680,GW328267)，補(bǔ)體系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如，C5a/C3a受體拮抗劑)，ICAM-族調(diào)節(jié)劑，VCAM-1調(diào)節(jié)劑，PECAM-1調(diào)節(jié)劑，整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)劑(例如，那他珠單抗，efalizumab)，TNF/TNF-受體調(diào)節(jié)劑(例如，英夫利昔單抗，依那西普，阿達(dá)木單抗)，TNF-a轉(zhuǎn)換酶(TACE)調(diào)節(jié)劑(例如，PKF242-484，PKF241-466),基質(zhì)-金屬蛋白酶調(diào)節(jié)劑(MMP)(例如，PKF242-484，PKF241-466，BAY15-7496,RS113456),絲氨酸蛋白酶調(diào)節(jié)劑(例如，ZD0892),彈性蛋白酶調(diào)節(jié)劑(例如，ON06818),糖蛋白調(diào)節(jié)劑(例如，integrilin),JAM族調(diào)節(jié)劑，MIF調(diào)節(jié)劑，信號(hào)系統(tǒng)路徑調(diào)節(jié)劑(例如，西洛司特，rofbmilast，昔多芬，吉非替尼(gefitinib)，埃羅替你(erlotinib))，NF-kB路徑調(diào)節(jié)劑，P38分裂素活化蛋白質(zhì)(MAP)激酶路徑調(diào)節(jié)劑(例如，SB203580，SB239063)，Jak/STAT路徑調(diào)節(jié)劑，蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑(例如，雷怕霉素)，蛋白酶體/信號(hào)復(fù)合體(signalosome)調(diào)節(jié)劑(例如，方珂(velcade))，鞘氨醇-l磷酸受體調(diào)節(jié)劑(例如，F(xiàn)TY720),IL-17路徑調(diào)節(jié)劑，Toll樣受體調(diào)節(jié)劑，增殖子活化受體(PPAR)調(diào)節(jié)劑(例如，羅格列酮)，血小板激活因子(PAF)路徑調(diào)節(jié)劑，5HT3調(diào)節(jié)劑(例如，昂丹司瓊，格拉司瓊，多拉司瓊)，INF-y調(diào)節(jié)劑，IL2Ra-鏈調(diào)節(jié)劑(例如，巴利昔單抗，達(dá)克珠單抗)，CD3(T-細(xì)胞)調(diào)節(jié)劑(例如，OKT3=muronomabCD3),糖基化調(diào)節(jié)劑，iNOS調(diào)節(jié)劑，纖溶酶調(diào)節(jié)劑(例如，APC366，AMG-126737,MOL6131)，ATP-敏感鉀通道開(kāi)放劑(例如，SDZ217-744,KC0912),反義寡核苷酸(例如，GATA-3)，色甘酸鈉，奈多羅米鈉，茶堿，多酚(例如，沒(méi)食子酸及其衍生物，表兒茶精，表沒(méi)食子兒茶精)，維生素D的衍生物(例如，骨化三醇，卡泊三醇，他卡西醇)，所有反式維曱酸(ATRA)，維生素A的衍生物(例如，維A酸，異維A酸)，1,8,9-蒽三酚(dithranole)，壬二酸，過(guò)氧化苯曱酰，紅霉素，克林霉素(clindamicyn)，米諾環(huán)素，四環(huán)素，和5-氨基-水楊酸的衍生物(例如，柳氮磺吡啶(sufasalazin),奧沙拉秦)。如果使用抗氧化劑作為活性藥物成分的添加劑還可以獲得其他可能的有利的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，該藥物組合物可以包含一種或多種抗氧化劑。可以使用的有益但優(yōu)選的抗氧化劑是所有常規(guī)用于或適用于制藥應(yīng)用的抗氧化劑，例如，氨基酸(例如，甘氨酸，組氨酸，酪氨酸，色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如，尿刊酸)及其衍生物，肽如D,L-肌肽，D-肌肽，L-肌肽(camosine)及其衍生物(例如，鵝肌肽)，類胡蘿卜素，胡蘿卜素(例如，ot-胡蘿卜素，P-胡蘿卜素，番茄紅素)及其衍生物，沒(méi)食子酸酯(例如，沒(méi)食子酸丙酯，沒(méi)食子酸十二烷酯，沒(méi)食子酸辛酯)及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如，二氫硫辛酸)，金硫代葡萄糖(aurothioglucose),丙硫氧嘧啶和其他硫醇(例如，硫氧還蛋白，谷胱甘肽，半胱氨酸，胱氨酸，胱胺，及其糖基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚?；⒂突鵼-亞油酸基(linoleyl)、膽甾醇基和甘油基酯)和它們的鹽，二月桂基硫代二丙酸酯，二硬脂基硫代二丙酸酯，硫代二丙酸及其衍生物(酯，醚，肽，脂質(zhì)，核苷酸，核苷和鹽)，磺基肟化合物(例如，丁硫堇磺基肟(butbioninesulfoximine),高半胱氨酸磺基肟，丁石克堇石風(fēng)(buthioninesulfone),五-、六-、七碌b堇磺基肟(thioninesulfoximine))以非常低的耐受劑量存在，還有(金屬)螯合劑(例如，a-羥基脂肪酸，棕櫚酸，植酸，乳鐵蛋白)，a-幾基酸(例如，檸檬酸，乳酸，蘋(píng)果酸)，腐殖酸，膽汁酸，膽汁提取物，膽紅素，膽綠素，EDTA,EGTA及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物(例如，Y-亞麻酸，亞油酸，油酸)，葉酸及其衍生物，泛醌和泛醌醇及其衍生物，維生素C和衍生物(例如，棕櫚酸抗壞血酸酯，抗壞血酸磷酸鎂鹽，乙酸抗壞血酸酯)，維生素E和衍生物(例如，維生素E乙酸酯)，維生素A和衍生物(維生素A棕櫚酸酯)和安息香樹(shù)脂的苯曱酸松柏醇酯，蕓香亭酸及其衍生物，阿魏酸及其衍生物，丁基羥基甲苯，丁基羥基苯曱醚，降二氫愈創(chuàng)木脂酸(nordihydroguaiacicacid),去曱二氫愈創(chuàng)木酸，三羥基苯丁酮(trihydroxybutyrophenone)，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，鋅及其衍生物例如，ZnO,ZnS04)，硒及其衍生物(例如，硒代蛋氨酸)，均二苯乙烯及其衍生物(例如，均二苯乙烯氧化物，反式-均二苯乙烯氧化物)，以及這些列出的本發(fā)明適合的活性成分的衍生物(鹽，酯，醚，糖,核苷酸，核苷，肽和脂質(zhì))。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是以下藥物組合物用于治療、診斷和/或預(yù)防炎性疾病或狀況的用途，該藥物組合物包含式(I)化合物的(結(jié)晶)多晶形物如FO腿l、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一種其他活性藥物成分。包含式(I)化合物的(結(jié)晶)多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一種其他藥學(xué)上可接受的組分的藥物組合物，或者包含式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物如FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5或FORM6和至少一種其他藥學(xué)上可接受的組分以及至少一種其他活性藥物成分的藥物組合物也是本發(fā)明的主題，它們用于治療、診斷和/或預(yù)防以下疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺損傷(ALI);心肺分流手術(shù)；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);感染性休克；膿毒癥；慢性炎性疾病如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和器官移植之后出現(xiàn)的再灌注損傷；創(chuàng)傷性休克；多器官衰竭；自身免疫疾病如多發(fā)性硬化癥、腔間血管成形術(shù)、哮喘和炎性腸?。还?jié)段性回腸炎；和癌癥轉(zhuǎn)移，其中涉及與sLea有關(guān)的細(xì)胞粘著。在每種情況中，將有效量的式(I)化合物的多晶形物單獨(dú)或者作為藥學(xué)活性組合物的一部分給予需要該治療的患者。還認(rèn)識(shí)到，可以將式(I)化合物的晶體變體與例如其他抗炎藥物的組合給予需要服用的患者。還可以給藥式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物以治療與細(xì)胞-細(xì)胞粘著相關(guān)的其他疾病。當(dāng)式(I)化合物調(diào)節(jié)E-選擇素或P-選擇素或L-選擇素的結(jié)合時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)該結(jié)合相互作用可以潛在地治療與這一相互作用有關(guān)的任何疾病。此外，式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物可以用于預(yù)防、診斷和治療與涉及SLea的細(xì)胞粘著有關(guān)的狀況，如某些癌癥的轉(zhuǎn)移。另外，式(I)化合物的結(jié)晶多晶形物可用于治療、診斷和/或預(yù)防涉及選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞保留(retention)的疾病或狀況，例如在肺病中。本發(fā)明的另一主題是制備權(quán)利要求1的多晶形物的方法，其特征在于，釆用以下方法的至少一種離子液體中或任一種前述介質(zhì)的混合物中，然后在溶液冷卻時(shí)沉淀或結(jié)晶。離子液體中或任一種前述介質(zhì)的混合物中，然后通過(guò)蒸發(fā)結(jié)晶?；蛘遚)將式(I)化合物溶解在溶劑中，然后通過(guò)向溶液加入反溶劑快速沉淀或結(jié)晶。或者d)通過(guò)加入晶種從式(I)化合物的溶液中結(jié)晶?；蛘遝)用堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氬鈉等)的水溶液滴定式(I)化合物，然后用吸附劑(例如，官能化樹(shù)脂、活性炭、熔融氧化鋁等)處理，接著通過(guò)添加酸的水溶液(例如鹽酸、石危酸等)進(jìn)行沉淀?；蛘遞)將式(I)化合物暴露于熱和/或壓力和/或水蒸汽。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的FORMl的方法，其特征在于采用以下工藝步驟a)將式(I)化合物加入反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中。b)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到c)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合a)在力口熱時(shí)^！或者b)在加熱物30分鐘至最多20小時(shí)。d)過(guò)濾懸浮液。e)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅。f)將過(guò)濾得到的濕濾餅在反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中懸浮。g)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到溶解。h)通過(guò)最大孔隙為1pm的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)器中。i)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌過(guò)濾管(filtrationline),所述混合物事先加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度。j)真空濃縮混合物。k)通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為3060%。1)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)。m)過(guò)濾懸浮液。n)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅。o)將上面步驟14得到的濾餅加入裝有水的反應(yīng)器中。p)加入(相對(duì)于式(I)化合物的量)至少2摩爾當(dāng)量的1M氫氧化鈉水溶液并攪拌混合物直到全部溶解，該氫氧化鈉水溶液通過(guò)將純氫氧化鈉溶解在水中而制備。q)將吸附劑(1~10摩爾當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物中。r)攪拌反應(yīng)混合物，直到達(dá)到大于或等于99.0%的純度(在過(guò)程中通過(guò)HPLC監(jiān)控純度)。s)通過(guò)最大孔隙為1pm的過(guò)濾器F1將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器過(guò)濾到另一反應(yīng)器R2中。t)用水洗滌濾餅，使洗液經(jīng)F1到達(dá)R2。u)通過(guò)Fl將水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物裝入R2。v)加入(相對(duì)于步驟16的氬氧化鈉的量)等摩爾量的鹽酸溶液。w)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)。x)過(guò)濾懸浮液。y)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅，其事先通過(guò)Fl過(guò)濾。z)在約40。O60。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于3%，從而獲得式(I)化合物的F0RM1。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的FORM2的方法，其特征在于采用以下工藝步驟a)將式(I)化合物加入反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中。b)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到c)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)。d)過(guò)濾懸浮液。e)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅。f)將過(guò)濾得到的濕濾餅在反應(yīng)器中水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中懸浮。g)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到溶解。h)通過(guò)最大孔隙為1iam的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)器中。i)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌過(guò)濾管，所述混合物事先加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度。j)真空濃縮混合物。k)通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為3060%。1)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)。m)過(guò)濾懸浮液。n)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅。0)在約40。O60。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于3%，從而獲得式(I)化合物的FORM2。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的FORM3的方法，其特征在于采用以下工藝步驟A)收集并合并上述在反應(yīng)器Rl中制備FORM2得到的過(guò)濾液和洗滌溶液。B)真空濃縮混合物。C)冷卻反應(yīng)混合物至0。C15。C的溫度，并在0。C15。C在R1中攪拌該反應(yīng)混合物至多3天。D)過(guò)濾懸浮液。E)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅。F)在約40。C60。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于3%，從而獲得式(I)化合物的FORM3。多晶形物FORM1、FORM2和FORM3的X-射線衍射研究在Stoe粉末衍射系統(tǒng)，P型(透射幾何學(xué))(STOE&CieGmbH,Darmstadt,Germany)上使用CuKal輻射由晶體粉末產(chǎn)生本發(fā)明的1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4—(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3的X-射線衍射圖。下面，以以下形式列出了X-射線反射，其中以度(。)計(jì)的衍射角20(=20或29)表示發(fā)生X-射線衍射反射之處，它后面的括號(hào)內(nèi)是以相對(duì)于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的百分?jǐn)?shù)計(jì)的相對(duì)反射強(qiáng)度，最強(qiáng)反射強(qiáng)度設(shè)定為等于100%。所述相對(duì)強(qiáng)度四舍五入為最強(qiáng)反射強(qiáng)度的基于0.5%的倍數(shù)。這些四舍五入的相對(duì)強(qiáng)度形成在上面和權(quán)利要求中分為強(qiáng)X-射線反射和中等強(qiáng)X-射線反射的基礎(chǔ)。衍射角舍入為0.5。的倍數(shù)。a)式(I)化合物的FORM1的X-射線反射(26[。](相對(duì)強(qiáng)度[%]))4.8。(100.0%),11.40(4,6%)，11.6°(6,50/o)，11.6。(6.5%),11.80(5.70/0),11.9o(5.0%)，12.1。(4.5%),12.2。(4.1%),12.5。(4.0%)，12.60(3.8%)，13.1。(3.7%),13.3。(4.2%),13.4。(4.3%),13.6。(4.5%)，14.0。(3.5%)，14.3()(3.5%),14.6。(3.5%),14.7。(3.5%),15.1。(3.1%),15.4。(3.5%)，15.5()(3.3%),15.9。(3.5%)，16.4。(8.3%)，16.6":17.7%)，16.8。(15.1%)，n.r〕(4.9%)，17.3。(4.1%)，17.6。(4.5%),17.7。(6.7%)，18.1。(4.5%)，i8.r)(4.3%),18.3。(3.7%)，19.6。(3.5%),19.70(3.4%)，19.8。(3.00/0),20.r)(3.8%)，20.1。(3.8%)，20.2。(3.8%)，20.6。(4.8%),20.7。(5.8%)，20.9<〕(3.9%),21.2。(3.1%),21.60(3.3%),21.7。(3.3%)，21.8。(3.0%)，22.8()(4.0%),22.9。(3.9%)，23.2。(5.3%),23.3。(5,7%)，23,4。(5.6%),23.8()(3.2%),24.1。(3.8%)，24.2。(3.8%),24.6。(7.0%),26.0。(7.4%),26.0()(7.0%),26.2。(5.9%)，27.2。(2.9%),32.9。(1.6%)，33.0。(2.1%)，33.r)(1.9%)，34.7。(2.2%),34.80(2.2%)，35.1°(2.3%)，35.2。(2.2%)，35.4()(2.3%),35.5。(2.3%)，37.0°(2.5%)，37.1°(2.3%),37.2。(1.9%)，37.8<〕(1.6%)，37.9。(1.60%),42.2。(1.9%),42.4。(2.4%),42.5°(2.2%)，42.6()(1.9%),48.9。(1.6%)，49.0。(1.6%)。b)式(I)化合物的FORM2的X-射線反射(20[°](相對(duì)強(qiáng)度[%]))5.3。(55.6%)，5.6。(:100.0%),7.2。(12.8%)，9.4。(11.6%)，9,8。(11.5%)，9.9。(18.3%)，10.3。(29.0%)，10.6。(13.5%),11.r)(9.4%),11.7。(12.7%),12.8()(12.4%),13.0。(10.3%),13.8。(40.2%)，14.6。(11.4%),15.1。(28.9%)，15.4<〕(13.2%),15.6。(13.2%),15.8。(10.7%)，15.9。(12.3%),16.3。(29.2%)，16.6()(42.0%)，17.0C)(8.5%),17.4。(50,9%),17.8。(10.7%),18.8。(47.1%),19.1〕(30.7%),19.2C(17.6%)，19.8°(15.3%),20.0。(14.3%),20.1。(19.6%)，20.4<〕(17.2%)，20.7()(26.7%)，21.13(8.4%)，21.5Q(45.1%),21.9。(10.5%)，22.1)(7.2%),22.2。(10.0%)，22.6>°(7.4%)，23.3°(8.7%)，23.6。(9.6%),23.8〕(7.3%)，23.9。(9.4%)，24.3。(15.2%)，24.6C>(8.60/0),24.8。(19.4%)，25.0〕(13.1%)，25.5(〕(15.7%),25.7°(11.7%)，25.8。(9.8%)，26.3。(10.1%),26.5〕(22.0%)，26.8。(9.0%),27.C>°(8.3%)，27.2。(6.3%),27.4°(7.0%)，27.7〕(8.4%),27.9C(8.5%),28.3。(7.7%),28.7。(7.1%),28.9。(5.1%)，29.73(5.1%),30.2C(6.1%)，30.8。(5.5%),31.2。(5.2%)，31.8。(6.0%)，32.2°(9.2%)，32.4。(3.9%)，32.5。(4.0%),3.6°(5.9%)，34.0°(6.0%),34.3。(5.3%)，34.80(4.3%),34.8。(3.6%),35.2°(6.7%)，35.5。(4.7%),35.8。(4.6%),36.2。(4.5%),36.4。(5.2%),36.8。(3.9%),37.0。(4.8%)，37.4。(7.5%)，37.7°(9.7%)，37.8。(8.9%),38.1。(4.9%),38.4。(4.9%),38.7。(4.2%:>,38.9C)(6.1%),39.1。(5.0%)，39.80(6.0%),40.10(4.1%),40.2°(4.2%:>，40.6C)(5.9%),40.7。(5.2%),41.4。(4.6%),42.0。(4.3%)，42.6°(3.9%:>，43.6C)(4.0%),43.8。(3.4o/0)，444o(4.6o/0),448。(3.2%)，45.2。(3.i%:>,46.2C)(3.1%),46.6。(2.9%),47.0。(2.6%),47.8。(3.3%)，48.1。(3.4%:>,48.5()(3.7%)，48.7。(3.4%),49.0。(4,0%)。c)式(I)化合物的FORM3的x-射線反射(2e[°](相對(duì)強(qiáng)度[%]))4,2。(17.6%),4.3。(20.6%),4.8。(29.1%),5.3。(56.0%)，5.6。(]己烷(式(I)化合物)的FORM4、FORM5和FORM6的X-射線衍射圖。下面，以以下形式列出了X-射線反射，其中以度(。)計(jì)的衍射角20(=20或29)表示發(fā)生X-射線衍射反射之處，它后面的括號(hào)內(nèi)是以相對(duì)于最強(qiáng)反射強(qiáng)度的百分?jǐn)?shù)計(jì)的相對(duì)反射強(qiáng)度，最強(qiáng)反射的強(qiáng)度設(shè)定為等于100%。所述相對(duì)強(qiáng)度四舍五入為最強(qiáng)反射強(qiáng)度的基于0.5%的倍數(shù)。這些四舍五入的相對(duì)強(qiáng)度形成在上面和權(quán)利要求中分為強(qiáng)X-射線反射和中等強(qiáng)X-射線反射的基礎(chǔ)。衍射角四舍五入為0.5。的倍數(shù)。式(I)化合物的FORM4的X-射線反射(20[°](相對(duì)強(qiáng)度[%]))4.1。(17.3%)，4.2。(42.1%),4.3。(52.9%)，4.40(44.3%)，4.5。(21.2%)，4.60(12.3%),4.7。(10.5%)，4.8。(9.7%)，8.4。(9.7%)，8.5°(11.6%)，8.6。(7.3%),11.4。(10.4%),11.5。(19.7%)，11.6°(28.6%),11.7。(31.2%),11.8。(27.3%)，11.9。(24.1%)，12.0。(16.7%),12.1。(13.4%)，12.2。(13.0%),12.3。(11.0%)，12.4。(9.7%)，12.5。(8.9%),16.1。(10.9%)，16.2。(14.1%),16.3。(21.1%),16.4。(36.9%)，16.5。(58.1%),16.6。(79.9%)，16.7。(95.9%),16.8°(100.0%),16.90(92.0o/o)，17.0°(70.2%),17.1。(47.1%),17.20(31.5%),17.3。(22.3%)，17.4。(17.3%),17.7。(15.7%),17.8。(20.8%)，17.9。(23.5%),18.0。(26.2%)，18.1。(27.6%),18.20(29.5%)，18.30(26.0%)，18.4。(20.6%)，19.0°(21.3%),19.10(25.4%)，19.2。(28.6%)，19.3°(31.3%),19.40(34.5%),19.5。(38.0%)，19.6°(40.2o/o)，19.7°(43.4%)，19.80(42.5%)，19.9。(40.0%)，20,0。(37.7%)，20.1。(31,4%),20.2。(26.7%)，21.2。(26.3%),21.3。(31.9%)，21.4。(33.4%)，21.5。(37.0%),21.6。(34.4%)，21.7。(28.9%),21.8。(23.9%)，25.4。(24.5%),25.5。(24.6%),25.60(26.2%),25.70(28.0%),25.8。(31.4%)，25.9。(34.1%),26.0。(40.7%),26.1。(45.2%),26,2。(50.9%)，26.3。(56.4%),26.4。(62.5%),26.5。(64.2%),26.6°(60.2%),26.7。(54.2%),26.8。(46.5%)，26.9。(38.6%)，27.0。(33.7%)，27.1°(31.3%),27.2。(29.5%)，27.3。(25.5%)，27.4。(23.0%)，27.5。(21.4%)。b)式(I)化合物的FORM5的X-射線反射(26[°](相對(duì)強(qiáng)度[°/。]))5.0°(7.50/0)，5.1o(33.10/0)，5.2°(68.2%)，5.3。(63.0%)，5.40(32.0%)，5.5。(66.6%),5.6。(70.4%),5.7。(32.5%),9.20(6.9%),9.3。(8.3%)，9.40(5.6%),9.7。(7.0%),9.8。(12.0%),9.9。(13.2%)，10.0。(10.6%)，10.1。(22.2%)，10.2。(28,2%)，10.3。(21.7%)，10.4。(14.7%)，10.5。(17,4%),10.6C(12.2%),10.7。(6.1%),11.4<)(5.3%),11.5。(9.9%),11.6。(14.4%),11.7。(13.0%)，11.8。(6.8%)，12.6。(6.5%)，12.7°(6.3%),13.6C)(9.7%)，13.7C(13.6%),13.8C(12.8%),14.4()(12.4%),14,5°(14.8%),14.6°(9.90/o),14.9C(13.9%)，15.0。(17.0%),15.1。(14.1%)，15.6。(10.1%)，15.70(18.4%)，15.8C(24.3%)，15.9。(21.6%),16.0。(13.7%),16.1。(13.8%),16.2。(17.4%),16.3C(22.8%),16.4。(36.7%),16.50(45.7%),16.6。(40.7%),16.70(24.6%),16.8C(12.9%),17.0。(11.5%),17.1。(20.6%)，17.2。(31.0%)，17.3。(33.1%),17.4。(23.2%),17.5。(15.1%),18.4。(15.8%)，18.5。(30.2%)，18.6。(45.4%),18.7。(47.4%)，18.8。(36.8%),18.9。(29.8%),19.0。(28.2%)，19.1。(25.6%),19.2。(19.2%)，19.3。(13.7%)，19.5。(12.5%)，19.6。(17.7%)，19.70(28.7%)，19.8。(37.8%),19.9。(47.0%),20.0。(49.5%)，20,lo(43.9%)，20.2Q(34.5%),20.3。(31.2%)，20.4。(39.4%)，20.5。(46.5%)，20,6。(47.0%),20,7°(35.6%)，21.0。(24.0%),21.1。(28.0%)，21.20(48.8%),21.3°(85.8%)，21.4。(100.《O50(90.4%),21.6。(54.2%),21.7。(32.5%)，21.8Q(28.5%)，21.9。(26.7%),22.0。(22.1%),22.10(18.7%)，22.2。(17.5%),22.3。(14.6%)，22.4。(13.9%),22.50(14.6%)，22.6。(12.6%),22.7。(11.0%),22.8。(10.4%)，23.0。(13.3%)，23.1。(17.3%),23.2。(22.6%),23.3。(29.3%)，23.40(31.1%),23.5。(29.2%)，23.6。(23.9%)，23.7。(23.7%)，23.8。(23.0%)，24.3。(20.6%),24.4C(22.2%),24.5。(22.4%),24.6。(22.9%)，24.7。(22.9%)，24.8°(24.0%)，24.9C(20.9%)，25.40(16.3%)，25.5。(17.1%)，25.6。(16.5%),26.0。(19.5%)，26.1c(25.5%)，26,2。(29.5%),26.3。(30.0%)，26.4。(24.1%)，26.6。(21.8%)，27.1c(20.2%)，27.2。(21.4%),27.3。(21.0%),27.40(18.4%),27.5°(15.9%)，27.6C(12.6%),27.7。(12.6%),28.1。(12.9%)，28.2。(14.0%)，28.3。(14.9%),28.4C(14.6%)，28.5<〕(14.2%)，28.7。(11.8%),29.4°(8.7%),29.50(9.5%),29.6C(8.2%)。c)沒(méi)有觀察到結(jié)晶固體。式(I)化合物的F0RM6的X-射線衍射圖顯示在19.6。處的寬峰(26)。所述多晶形物的ATR-FT-IR研究由衰減全反射比傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀SpectrumOne(PerkinElmerInstrumentsGmbH,Rodgau-Juegesheim，Germany)4尋到1，6-只又[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3的IR光鐠。對(duì)于IR測(cè)量，將5mg固體樣品置于ATR探針頭的頂端并用調(diào)節(jié)螺絲輕壓到探針頭的金剛石窗上。下面，以以下形式列出了在4000cm-i-SSOcm"范圍內(nèi)的IR譜帶，這些波數(shù)表示發(fā)生IR透射之處，在它的后面的括號(hào)內(nèi)是與總透射(100%)相比的以百分?jǐn)?shù)計(jì)的相對(duì)透射強(qiáng)度。該相對(duì)強(qiáng)度四舍五入為0.1%的倍數(shù)。采用2%的閾值；每次運(yùn)行采用4次IR掃描。波數(shù)四舍五入為1cm"的倍數(shù)。a)式(I)化合物的FORM1的主要波數(shù)(v[cm"](相對(duì)強(qiáng)度[%]))3404(64.5),2931(64.0)，1707(41.3)，1608(70.0)，1500(62.0),1479(61.6),1445(66.3)，1435(66.7),1400(62.9),1358(67.0)，1272(60.0),1245(53.8),1228(52.5),1166(70.1),1136(49.1)，1095(57.4)，1050(44.3)，1004(54.5),977(39.8)，930(67.3)，915(66.2),卯0(65.3),854(69.2),828(63.8),818(52.8),801(58.0),770(69.8)，725(68.8)，706(61.4),690(57.1)，615(60.1),602(67.0)，595(68.5),591(64.7),586(61.0)，579(67.4)，573(64.0),568(70.3),563(69.5),557(72.6)。b)式(I)化合物的FORM2的主要波數(shù)(v[cm'1](相對(duì)強(qiáng)度[%]))3246(67.2),2933(71.8)，2857(75.1)，1728(57.3),1601(75.4),1499(67.4),1478(62.8)，1459(69.9)，1402(73.0),1323(73.1),1226(46.5),1148(69.4)，1119(55.4),1096(59.6)，1077(56.4)，1066(44,0),1048(51.8)，1017(31.2)，997(52.7)，982(45.7),920(73.7),899(75.4),875(73.4),843(67.1)，826(68.9)，817(71.2),800(52.7),785(74.4),759(77.0),747(73.6)，720(66.3)，704(62.6),686(53.6)，660(65.2),640(66.9),627(70.4),605(55,1),580(74.9)，575(78.5),568(73.3)，561(77.4)，555(76.2)。c)式(I)化合物的FORM6的主要波數(shù)(v[cm'1](相對(duì)強(qiáng)度[%]))3387(88.6%)，2928(87.5%),2855(91.4%),1710(82.4%),1607(94.0%),1500(87.9%),1478(85.9%)，1367(88.0%)，1223(73.8%),1115(74.8%),1065(73.6%),1048(75.9%),1010(64.5%),977(68.0%),908(84.0%),890(82.7%)，848(85.1%),821(81,2%),797(79.1%),779(84,6%)，771(86.0%)，762(86.7%)，752(86.0%),745(85.5%)，736(85,5%),727(84,1%),719(84.2%)，703(75.1%)，685(77.0%)，677(77.5%)，668(78.8%),659(80.5%)。37所述多晶形物在有機(jī)溶劑中的熱力學(xué)溶解度研究通過(guò)懸浮足夠的化合物以獲得最大的最終濃度，來(lái)測(cè)定1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2、FORM4和FORM6在幾種有機(jī)溶劑中的熱力學(xué)溶解度。通過(guò)反相HPLC、使用梯度溶液、參考0.25mg/ml濃度的式(I)化合物FORMB的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行定量分析。將懸浮液在搖動(dòng)的同時(shí)在27。C平衡24小時(shí)。通過(guò)玻璃纖維C過(guò)濾器過(guò)濾所有的懸浮液。然后用合適倍數(shù)的50:50的乙醇:水與十四烷酸異丙酯稀釋濾出液，該十四烷酸異丙酯在乙醇中稀釋以防止形成乳液。用在與標(biāo)準(zhǔn)注入物的主峰相同的停留時(shí)間處出現(xiàn)的峰所測(cè)定的峰面積計(jì)算溶解度。下表歸納了得到的結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>mg/ml:溶解度以mg/ml為單位；N/A不能得到；EtOH:乙醇；IPA:異丙醇；Triacetin:甘油三乙酸酯；PEG300:聚乙二醇300.FORM4在乙醇中的溶解度最高，F(xiàn)ORM6在IPA中的溶解度最高，F(xiàn)ORM1在甘油三乙酸酯、丙二醇和PEG300中的溶解度最高。在各種溶劑中的多晶形轉(zhuǎn)變至少部分地可影響該研究中得到的溶解度值。所述多晶形物在水中的熱力學(xué)溶解度研究采用搖瓶法測(cè)定1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-01-0-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2和FORM3在水中的熱力學(xué)溶解性。在劇烈搖動(dòng)下將樣品加入Safelock-管(Eppendorf,Germany)內(nèi)的純水中，直到形成白色沉淀。在700RPM下運(yùn)行的EppendorfThermomixer中在25。C將飽和溶液溫育(incubate)過(guò)夜。在室溫通過(guò)13,000RPM的離心分離澄清懸浮液，并仔細(xì)收集上清液。通過(guò)Millipore溶度過(guò)濾板(Millipore,Molsheim:France)經(jīng)真空過(guò)濾進(jìn)一步純化所述上清液。使用以SoftmaxProv.4.8軟件操作的Spectramax250(MolecularDevices,Sunnyvale,California),釆用ADME包中的應(yīng)用程序"Mscreensolubilityquantify"測(cè)量濾出液相對(duì)于純水的UV吸收。使用式(I)化合物在乙腈:純水(1:1vol:vol)中的5點(diǎn)線性校準(zhǔn)(linearcalibration)線計(jì)算樣品的濃度。重復(fù)測(cè)量三次。在下表中示出了獲得的以mg/L計(jì)的溶解度。表FORM1:22mg/LFORM2:15mg/LFORM3:14mg/L差示掃描量熱法(DSC)在裝備有50位點(diǎn)自動(dòng)取樣器的TAInstrumentsQ1000上收集1，6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6的DSC數(shù)據(jù)。4吏用標(biāo)準(zhǔn)銦(certifiedindium)對(duì)儀器進(jìn)行能量校準(zhǔn)和溫度校準(zhǔn)。通常每個(gè)樣品0.5-3mg,放置在帶針孔的鋁盤(pán)中，以10。C/min的速率從25。C加熱至235。C。在樣品上方保持30ml/min的氮?dú)獯祾?purge)。a)式(I)化合物的FORM1觀察到單個(gè)吸熱峰，開(kāi)始于136。C(圖7)。b)式(I)化合物的FORM2觀察到在約75。C處窄的吸熱峰和開(kāi)始于158。C的吸熱峰(圖8)。c)式(I)化合物的FORM3觀察到三個(gè)吸熱峰。第一個(gè)峰出現(xiàn)在大約74°C,接下來(lái)的兩個(gè)峰分別開(kāi)始于138°C和158。C(見(jiàn)圖9)。d)式(I)化合物的FORM4觀察到兩個(gè)吸熱峰，一個(gè)峰開(kāi)始于39。C，接下來(lái)為在132。C的熔解峰(圖10)。e)式(I)化合物的FORM5熱分析顯示在158°C出現(xiàn)單個(gè)熔解峰(圖11)。f)式(I)化合物的FORM6熱分析顯示在40-80。C之間有寬的吸熱峰(圖12)。熱重分析(TGA)在裝配有16位點(diǎn)自動(dòng)取樣器的TAInstrumentsQ500TGA上收集1，6-雙[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的F0RM1、FORM2、FORM3、FORM4和FORM6的TGA數(shù)據(jù)。使用標(biāo)準(zhǔn)Alumel(certifiedAlumel)對(duì)儀器進(jìn)行溫度校正。通常，將每種樣品5-30mg裝載于預(yù)稱重的鉑坩堝和DSC鋁盤(pán)上，并以10。C/min從室溫加熱至350°C。在樣品上方保持60ml/min的氮?dú)獯祾?。a)式(I)化合物的FORM1FORMl的熱分析顯示在高溫降解之前沒(méi)有重量損失(圖13)。b)式(I)化合物的FORM2FORM2的熱分析顯示該材料是溶劑化的，在約75°C的重量損失為2.1%(圖14)。c)式(I)化合物的FORM3FORM3的熱分析顯示該材料是溶劑化的，在約57°C的重量損失為1.8%(圖15)。d)式(I)化合物的FORM4FORM4的熱分析暗示FORM4是水合物，TGA溫譜圖顯示重量損失為6.2%,這表示約3分子水(理論值為5.9%),說(shuō)明為三水合物(圖16)。該假設(shè)得到KarlFischer滴定結(jié)果的支持。e)式(I)化合物的FORM6熱分析暗示FORM6是溶劑化物，在32-71。C之間的重量損失為約2.9%。觀察到在70-110。C之間的第二次重量損失為約2.3%。KarlFischer法測(cè)定水含量采用KarlFischer法，使用HydranalCoulomatAG試劑和氬氣吹掃在MettlerToledoDL39Coulometer上測(cè)量1，6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2和FORM4的水含量。將稱重的固體樣品加入鉑TGA盤(pán)上的容器中，該盤(pán)和封底(subseal)連接以避免水進(jìn)入。每次滴定使用大約lOmg樣品并進(jìn)行兩次測(cè)量。a)式(I)化合物的FORM2觀察到水含量為2.2%。考慮TGA和DSC分析的結(jié)果，認(rèn)為FORM2代表式(I)化合物的一水合物。b)式(I)化合物的FORM4觀察到水含量為6.9%?？紤]TGA和DSC分析的結(jié)果，認(rèn)為FORM2代表式(I)化合物的三水合物。多晶形物的熔點(diǎn)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量1，6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1、FORM2，和FORM3的毛細(xì)管熔點(diǎn)。用DSC法測(cè)定1,6-雙[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4、FORM5的熔點(diǎn)。a)式(I)化合物的FORM1平均來(lái)說(shuō)，式(I)化合物的FORM1顯示在以下溫度范圍熔化134。C-139。C。b)式(I)化合物的FORM2平均來(lái)說(shuō)，式(I)化合物的FORM2顯示在以下溫度范圍熔化158。C-161。C。c)式(I)化合物的FORM3平均來(lái)說(shuō)，式(I)化合物的FORM3顯示在以下溫度范圍熔化161。C-165。C。d)式(I)化合物的FORM4在失水之后，F(xiàn)ORM4在132。C熔化。為了防止在熔化之前失水，在密封盤(pán)中進(jìn)行DSC實(shí)驗(yàn)。測(cè)定FORM4的熔點(diǎn)為86°C。e)式(I)化合物的FORM5式(I)化合物的FORM5顯示在158。C熔化。在以下示例性實(shí)施方式的描述中，本發(fā)明的其他特征將變得顯而易見(jiàn)，給出這些實(shí)施方式用于說(shuō)明本發(fā)明。本申請(qǐng)的附圖更詳細(xì)地描述了這些結(jié)晶變體。圖1顯示Form1結(jié)晶變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。圖2顯示Form2結(jié)晶變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。圖3顯示Form3結(jié)晶變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。圖4顯示Form4結(jié)晶變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。41圖5顯示Form5結(jié)晶變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。圖6顯示Form6變體，其中相對(duì)強(qiáng)度(以％計(jì))隨20變化。圖7顯示Form1的差示掃描量熱(DSC)譜圖。顯示熱流量(以W/g計(jì))隨溫度(以。C計(jì))變化。圖8顯示Form2的差示掃描量熱(DSC)譜圖。圖9顯示Form3的差示掃描量熱(DSC)鐠圖。圖10顯示Form4的差示掃描量熱(DSC)鐠圖。圖11顯示Form5的差示掃描量熱(DSC)鐠圖。圖12顯示Form6的差示掃描量熱(DSC)譜圖。圖13顯示Form1的熱重分析(TGA)的結(jié)果，顯示重量(以％計(jì))隨溫度(以C計(jì))變化。圖14顯示Form2的熱重分析(TGA)的結(jié)果。圖15顯示Form3的熱重分析(TGA)的結(jié)果。圖16顯示Form4的熱重分析(TGA)的結(jié)果。圖17顯示Form6的熱重分析(TGA)的結(jié)果。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:式(I)化合物的FORM1的制備應(yīng)用以下工藝步驟1)將異丙醇和水裝入反應(yīng)器Rl中。2)在攪拌的同時(shí)加入式(I)化合物。3)將反應(yīng)混合物加熱至約45°C~60°C.4)在約45。C60。C攪拌反應(yīng)混合物直到溶解。5)冷卻反應(yīng)混合物至10°C/20。C,持續(xù)至少60120分鐘。6)在15°C/20。C攪拌反應(yīng)混合物至少90~150分鐘。7)過(guò)濾懸浮液。8)用事先冷卻至20。C10。C溫度的異丙醇和水的混合物洗滌濾餅兩次。9)將異丙醇和水裝入R1。10)在Rl中懸浮過(guò)濾得到的濕產(chǎn)物。11)將反應(yīng)混合物加熱至約45°C~60°C.12)在約45。C60。C攪拌反應(yīng)混合物直到溶解。4213)通過(guò)最大孔隙為1nm的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從R1轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器R2中。14)用事先加熱至約45。C60。C的異丙醇和水的混合物洗滌過(guò)濾管。15)真空濃縮反應(yīng)混合物。16)通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為40~50%。17)冷卻反應(yīng)混合物至10°C/20。C，持續(xù)至少60~120分鐘。18)在10。C/20。C攪拌反應(yīng)混合物至少90150分鐘。19)過(guò)濾懸浮液。20)用事先冷卻至10。C20。C溫度的異丙醇和水的混合物洗滌濾餅兩次。21)在約50。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于1.5%。采用上述步驟得到式I化合物，用HPLC測(cè)得的純度大于80%。1)將水裝入反應(yīng)器Rl中。2)在攪拌的同時(shí)加入上面步驟21得到的干燥產(chǎn)物。3)加入(相對(duì)于式(I)化合物的量)至少2摩爾當(dāng)量的1M氫氧化鈉水溶液，該氫氧化鈉水溶液通過(guò)將純氫氧化鈉溶解在水中而制備。4)攪拌反應(yīng)混合物直到全部溶解。5)向Rl的內(nèi)容物中加入D型樹(shù)脂(XAD16)(式(I)化合物量的50wt%)。6)攪拌反應(yīng)混合物至少2小時(shí)。取樣用于HPLC進(jìn)行的過(guò)程控制(純度高于或等于99.0%)。7)通過(guò)最大孔隙為1pm的過(guò)濾器Fl將反應(yīng)混合物從R1過(guò)濾到反應(yīng)器R2中。8)用水洗滌濾餅兩次，使洗液經(jīng)F1到達(dá)R2。9)通過(guò)F1將異丙醇裝入R2。10)通過(guò)F1加入(相對(duì)于步驟3的氫氧化鈉的量)等當(dāng)量的1M鹽酸溶液，該鹽酸溶液通過(guò)將氫氯酸溶于水中而制備。11)冷卻反應(yīng)混合物至0°C/10°C(出現(xiàn)結(jié)晶)。12)在0。C/10。C攪拌反應(yīng)混合物至少2~5小時(shí)。13)過(guò)濾懸浮液。14)用事先通過(guò)F1過(guò)濾的水和異丙醇的混合物洗滌濾餅兩次。15)在約50。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于1.5%。采用上述步驟，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC測(cè)量的純度大于99.0%且為晶體變體Form1。實(shí)施例2:式(I)化合物的FORM2的制備采用以下工藝步驟1.將異丙醇和水裝入反應(yīng)器R1中。2.在攪拌的同時(shí)加入式(I)化合物。3.將反應(yīng)混合物加熱至約45。C60。C。4.在約45°C~60。C攪拌反應(yīng)混合物直到溶解。5.冷卻反應(yīng)混合物至10。C/20°C，持續(xù)至少60120分鐘。6.在15。C/20。C攪拌反應(yīng)混合物至少90~150分鐘。7.過(guò)濾懸浮液。8.用事先冷卻至20。C10。C溫度的異丙醇和水的混合物洗滌濾餅兩次。9.將異丙醇和水裝入R1中。10.在R1中懸浮過(guò)濾得到的濕產(chǎn)物。11.將反應(yīng)混合物加熱至約45。C60。C.12.在約45。C60。C攪拌反應(yīng)混合物直到溶解。13.通過(guò)最大孔隙為1iam的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從Rl轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器R2中。14.用事先加熱至約45。C60。C的異丙醇和水的混合物洗滌過(guò)濾管。15.真空濃縮反應(yīng)混合物。16.通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為40-50%。17.冷卻反應(yīng)混合物至10°C/20。C,持續(xù)至少60120分鐘。18.在10。C/20。C攪拌反應(yīng)混合物至少90-150分鐘。19.過(guò)濾懸浮液。20.用事先冷卻至10。C20。C溫度的異丙醇和水的混合物洗滌濾餅兩次。21.在約50°C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于1.5%.采用上述步驟，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC測(cè)量的純度大于99.0%且為晶體變體Form2。實(shí)施例3:式(I)化合物的FORM3的制備采用以下工藝步驟2)真空濃縮混合物。3)冷卻反應(yīng)混合物至0。C10。C并在Rl中在0。C10。C攪拌反應(yīng)混合物36小時(shí)。4)過(guò)濾懸浮液。5)用事先冷卻至0。C10。C溫度的異丙醇和水的混合物洗滌濾餅三次。6)在約50°C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于2%。采用上述步驟，得到大于70%(w/w)收率的式(I)化合物，HPLC測(cè)量的純度大于98.0%且為晶體變體Form3。實(shí)施例4:式(I)化合物的FORM1的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在86°C通過(guò)FORM4的去溶劑化作用制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ot-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM1。實(shí)施例5:式(I)化合物的FORM2的制備根據(jù)原則上本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過(guò)以下步驟制備1，6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2:在室溫以30mg式(I)化合物在0.2ml溶劑中的比例制備FORM6的漿液，然后將樣品溫?zé)嶂?0。C。將形成漿液的樣品以在室溫和50。C之間加熱/冷卻4小時(shí)的方式熟4b4天。在50°C形成的i容液最初冷卻至室溫，然后在室溫蒸發(fā)至干燥。這里，使用以下溶劑制備FORM1:二噁烷，二乙醚，乙酸乙酯，IPA(異丙醇)，THF(四氬呋喃)，DCM(二氯曱烷)，MIBK(甲基異丁基酮)，MEK(甲乙酮)，正丙醇，乙醇，曱醇，500/0乙醇水溶液。實(shí)施例6:式(I)化合物的FORM2的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)將FORM5在40°C和75%的相45對(duì)濕度下存放1天制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM2。實(shí)施例7:式(I)化合物的FORM2的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)將FORM4和/或FORM5在5%或500/。乙酸異丙酯(IPAc)水溶液在40。C或40。C以上漿化，或者將FORM4和/或FORM5在10。/。乙酸異丙酯(IPAc)水溶液在大于40°C的溫度下漿化，而制備l,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-ct-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(1)化合物)的FORM2。實(shí)施例8:式(I)化合物的FORM3的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)在室溫以30mg式(I)化合物在0.2ml溶劑中的比例制備FORM6的漿液，然后將樣品溫?zé)嶂?0°C,而制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM3。在50。C形成的溶液最初冷卻至室溫，然后在室溫蒸發(fā)至干燥。這里，使用以下溶劑制備FORM3:MeCN(曱基氰，乙腈)，丙酮，l-丁醇，曱酸乙酯，IPAc(乙酸異丙酯)，或MTBA(叔丁基曱基醚)。實(shí)施例9:式(I)化合物的FORM4的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)在室溫以30mg式(I)化合物在0.2ml50%IPA水溶液或水中的比例制備FORM6的漿液，然后將樣品溫?zé)嶂?0。C,而制備1，6-雙[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4。將形成漿液的樣品以在室溫和50。C之間加熱/冷卻4小時(shí)的方式熟化4天。在50°C形成的溶液最初冷卻至室溫，然后在室溫蒸發(fā)干燥。實(shí)施例10:式(I)化合物的FORM4的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)將FORM1在40°C和75%的相對(duì)濕度下存放1天制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM4。實(shí)施例11:式(I)化合物的FORM5的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)將FORM2在100°C去溶劑化來(lái)制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-oc-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的FORM5。實(shí)施例12:式(I)化合物的FORM6的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)冷凍干燥FORM1的濃度為20mg/ml的曱醇溶液，或者通過(guò)將FORM3溶于丙酮和水的混合物中并冷凍干燥該澄清的溶液，制備1，6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的無(wú)定形物FORM6。實(shí)施例13:式(I)化合物的FORM6的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)低壓冷凍干燥FORM1和FORM2的混合物，制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的無(wú)定形物FORM6。將100mg物質(zhì)溶于50。C最少量的丙酮/水(l:l，40ml)或叔丁醇(50ml)中，同時(shí)搖動(dòng)以確保完全溶解。然后將樣品熱過(guò)濾并快速冷卻至-78。C，之后低壓冷凍干燥過(guò)夜以去除溶劑。實(shí)施例14:式(I)化合物的FORM6的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)快速蒸發(fā)FORM1和FORM2的混合物，制備1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷(式(I)化合物)的無(wú)定形FORM6。將100mg物質(zhì)溶于15ml曱醇中，之后過(guò)濾除去任何殘留的晶體。然后將樣品在50。C真空蒸發(fā)以便盡快除去溶劑。實(shí)施例15:式(I)化合物的FORM1的微乳液的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過(guò)混合各組分制備具有如下組成的1650g的微乳液1.0%1,6-雙[3-(3-羧曱基苯基)-4-(2-a-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷的FORM1,8%Tagat02V(表面活性劑，GoldschmidtGmbH)，12%SynperonicPE/L101(Poloxamer331,表面活性劑，Uniqema),5%甘油三乙酸酯，和適量的100。/。丙二醇/0.005N鹽酸(2:1)。將制劑的pH值調(diào)節(jié)至4.0。使用FORMl制備微乳液，得到最佳結(jié)果，其顯示在丙二醇和甘油三乙酸酯中相比于其他多晶形物FORM均具有最高的溶解度。權(quán)利要求1.式(I)化合物的多晶形物其選自多晶形物FORM1、FORM2、FORM3、FORM4、FORM5和FORM6。2.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORMl、FORM2或FORM3組成。3.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORMl組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約4.8。(強(qiáng)峰)。4.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORM2組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約17.4。(強(qiáng)峰)，和在大約15.1。(中等峰)。5.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORM3組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3。(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約4.2°(中等峰)，在大約4.3。(中等峰)，和在大約4.8。(中等峰)。6.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORM4組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(2e)的該晶形的x-射線粉末衍射圖案在大約16.8。(強(qiáng)峰)，在大約26.5。(強(qiáng)峰)，在大約19.7。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約21.5。(較強(qiáng)的中等峰)。7.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORM5組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKal的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5,2。(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約21.4。(強(qiáng)峰)，在大約16.5。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18.7。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.0。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約20.6。(較強(qiáng)的中等峰)。8.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由F0RM6組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了該無(wú)定形形式的X-射線粉末衍射圖案，顯示在約19.6。的衍射角(26)處有寬峰。9.權(quán)利要求1或3的結(jié)晶多晶形物，其由FORMl組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuK^的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約4.8°(強(qiáng)峰)，在大約16.6。(中等峰)，和在大約16.8。(中等峰)。10.權(quán)利要求1或4的結(jié)晶多晶形物，其由FORM2組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKa,的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約17.4°(強(qiáng)峰)，在大約9.9。(中等峰)，在大約10.3°(中等峰)，在大約13.8°(中等峰)，在大約15.0。(中等峰)，在大約16.3°(中等峰)，在大約16.6°(中等峰)，在大約18.7°(中等峰)，在大約19.1°(中等峰)，在大約19.2。(中等峰)，在大約19.8。(中等峰)，在大約20.1°(中等峰)，在大約20.4°(中等峰)，在大約20.7°(中等峰)，在大約21.5°(中等峰)，在大約24.3°(中等峰)，在大約24.8°(中等峰)，在大約25.5。(中等峰)，和在大約26.5°(中等峰)。11.權(quán)利要求l或5的結(jié)晶多晶形物，其由FORM3組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKea的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.3。(強(qiáng)峰)，在大約5.6°(強(qiáng)峰)，在大約4.2°(中等峰)，在大約4.8。(中等峰)，在大約7.2°(中等峰)，在大約9.9°(中等峰)，在大約10.3。(中等峰)，在大約10.6。(中等峰)，在大約11.7。(中等峰)，在大約13.8。(中等峰)，在大約15.1°(中等峰)，在大約16.3°(中等峰)，在大約16.6°(中等峰)，在大約16.9°(中等峰)，在大約17.4。(中等峰)，在大約18.8°(中等峰)，在大約19.1°(中等峰)，在大約19.3。(中等峰)，在大約19.8。(中等峰)，在大約20.0。(中等峰)，在大約20.1。(中等峰)，在大約20.4°(中等峰)，在大約20.7。(中等峰)，在大約21.5°(中等峰)，在大約24.3°(中等峰)，在大約24.8°(中等峰)，在大約25.5。(中等峰)，和在大約26.5°(中等峰)。12.權(quán)利要求1或6的結(jié)晶多晶形物，其由FORM4組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuK^的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約4.3。(強(qiáng)峰)，在大約16.8。(強(qiáng)峰)，在大約26.5。(強(qiáng)峰)，在大約11.7°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18.2。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約19.7。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約21.5。(較強(qiáng)的中等峰)。13.權(quán)利要求1或7的結(jié)晶多晶形物，其由FORM5組成且其特征進(jìn)一步在于，它提供了顯示以下基于CuKa!的衍射角(26)的該晶形的X-射線粉末衍射圖案在大約5.2°(強(qiáng)峰)，在大約5.6。(強(qiáng)峰)，在大約21.4。(強(qiáng)峰)，在大約10.2°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約16.5。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約17.3。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約18.7。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.0°(較強(qiáng)的中等峰)，在大約20.6。(較強(qiáng)的中等峰)，在大約23.4。(較強(qiáng)的中等峰)，和在大約23.6°(較強(qiáng)的中等峰)。14.權(quán)利要求l、3或9之一的結(jié)晶多晶形物，其提供基本上與圖l一致的X-射線粉末衍射圖案。15.權(quán)利要求l、4或10之一的結(jié)晶多晶形物，其提供基本上與圖2—致的X-射線粉末衍射圖案。16.權(quán)利要求l、5或11之一的結(jié)晶多晶形物，其提供基本上與圖3—致的X-射線粉末衍射圖案。17.權(quán)利要求l、6或12之一的結(jié)晶多晶形物，其提供基本上與圖4一致的X-射線粉末衍射圖案。18.權(quán)利要求l、7或13之一的結(jié)晶多晶形物，其提供基本上與圖5—致的X-射線粉末衍射圖案。19.權(quán)利要求1或8的無(wú)定形多晶形物，其提供基本上與圖6—致的X-射線粉末衍射圖案。20.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORMl組成且提供含有在以下波數(shù)的峰的紅外光譜3404cm"，2931cm"，1707cm'1，1500cm"，1479cm",1245cm陽(yáng)1,1228cm-1,1136cm"，1095cm"，1050cm-1,818cm-1，801cm"和690cm-1。21.權(quán)利要求l的結(jié)晶多晶形物，其由FORM2組成且提供含有在以下波數(shù)的峰的紅外光鐠3246cm"，2933cm"，1728cm-1，1478cm",1226cm-1,1066cm-1,1017cm-1,982cm"，800cm-1,686cm"和605cm-1。22.權(quán)利要求l的無(wú)定形多晶形物，其由FORM6組成且提供含有在以下波數(shù)的峰的紅外光譜3387cm-1,2928cm-1,2855cm"，1710cm-1,1607cm-1,1478cm"，1223cm國(guó)1,1115cm",977cm",890cm"，797cm"和703cm-1。23.權(quán)利要求1-22之一的式(I)化合物的多晶形物用于制備藥物組合物的用途。24.藥物組合物，其包括權(quán)利要求l-22之一的多晶形物和至少一種其他藥學(xué)上可接受的組分。25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其用于治療、診斷和/或預(yù)防炎性疾病或狀況。26.藥物組合物，其包括權(quán)利要求l-22之一的多晶形物、至少一種其他活性藥物成分和至少一種其他藥學(xué)上可接受的組分。27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其用于治療、診斷和/或預(yù)防炎性疾病或狀況。28.權(quán)利要求24的藥物組合物，其用于治療、診斷和/或預(yù)防慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺損傷(ALI);心肺分流手術(shù)；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);感染性休克；膿毒癥；慢性炎性疾病如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；心臟病發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化和器官移植之后出現(xiàn)的再灌注損傷；創(chuàng)傷性休克；多器官衰竭；自身免疫疾病如多發(fā)性硬化癥、腔間血管成形術(shù)、哮喘和炎性腸病；節(jié)段性回腸炎和癌癥的轉(zhuǎn)移，其中涉及與sLea有關(guān)的細(xì)胞粘著。29.制備權(quán)利要求l的多晶形物的方法，其特征在于，釆用以下方法的至少一種在加熱時(shí)將式(I)化合物溶解在水中或有機(jī)溶劑中或表面活性劑中或離子液體中或任一種前述介質(zhì)的混合物中，然后在溶液冷卻時(shí)沉淀或結(jié)晶；或者，、,、、'、'5"、"。、''。'、"'。'子液體中或任一種前述介質(zhì)的混合物中，然后通過(guò)蒸發(fā)結(jié)晶；或者將式(I)化合物溶解在溶劑中，然后通過(guò)向溶液加入反溶劑快速沉淀或結(jié)晶^或者通過(guò)加入晶種從式(I)化合物的溶液中結(jié)晶；或者用堿(例如，氬氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸氫鈉等)的水溶液滴定式(I)化合物，然后用吸附劑(例如，官能化樹(shù)脂、活性炭、熔融氧化鋁等)處理，接著通過(guò)添加酸的水溶液(例如鹽酸、硫酸等)進(jìn)行沉淀；或者將式(I)化合物暴露于熱和/或壓力和/或水蒸汽。30.制備權(quán)利要求l-3之一的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工藝步驟a)將式(I)化合物加入反應(yīng)器中的水和^f氐級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中；b)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到c)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)；d)過(guò)濾懸浮液；e)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅；f)將過(guò)濾得到的濕濾餅在反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中懸?。籫)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到溶解；h)通過(guò)最大孔隙為1pm的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)器中；i)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌過(guò)濾管，所述混合物事先加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度；j)真空濃縮混合物；k)通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為30。/Q~60%;1)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)；m)過(guò)濾懸浮液；n)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅；o)將上面步驟14得到的濾餅加入裝有水的反應(yīng)器中；p)加入(相對(duì)于式(I)化合物的量)至少2摩爾當(dāng)量的1M氫氧化鈉水溶液并攪拌混合物直到全部溶解，該氫氧化鈉水溶液通過(guò)將純氫氧化鈉溶解在水中而制備；q)將吸附劑(1~10摩爾當(dāng)量)加入反應(yīng)混合物中；r)攪拌所述反應(yīng)混合物，直到達(dá)到大于或等于99.0%的純度(在過(guò)程中通過(guò)HPLC監(jiān)控純度s)通過(guò)最大孔隙為lpm的過(guò)濾器Fl將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器過(guò)濾到另一反應(yīng)器R2中；t)用水洗滌濾餅，使洗液經(jīng)F1到達(dá)R2;u)通過(guò)Fl將水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異醇)的混合物裝入R2;v)通過(guò)Fl加入(相對(duì)于步驟16的氬氧化鈉的量)等摩爾量的lM鹽酸溶液，該鹽酸溶液通過(guò)將氫氯酸溶于水中而制備；w)冷卻反應(yīng)混合物至0。O25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)；x)過(guò)濾懸浮液；y)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅，其事先通過(guò)Fl過(guò)濾；z)在約50。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于1.5%。31.制備權(quán)利要求1或4的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工藝步驟a)將式(I)化合物加入反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物中；b)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度并進(jìn)行攪拌直到溶解；c)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。O25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)；d)過(guò)濾懸浮液；e)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和^氐級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅；f)將過(guò)濾得到的濕濾餅在反應(yīng)器中的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物+懸?。籫)將所述混合物加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10°C的溫度并進(jìn)行攪拌直到h)通過(guò)最大孔隙為1pm的過(guò)濾器將反應(yīng)混合物從所述反應(yīng)器轉(zhuǎn)移到另一反應(yīng)器中；i)用水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌過(guò)濾管，所述混合物事先加熱至低于其常壓沸點(diǎn)約10。C的溫度；j)真空濃縮混合物；k)通過(guò)添加水，將溶液的KarlFischer水含量設(shè)置為30。/。~60%;1)冷卻反應(yīng)混合物至0。C25。C的溫度，并在0。C25。C攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘至最多20小時(shí)；m)過(guò)濾懸浮液；n)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅；0)在約40。O60。C的溫度真空干燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于3%。32.制備權(quán)利要求1或5的多晶形物的方法，其特征在于，采用以下工藝步驟a)收集并合并上述在反應(yīng)器R1中制備FORM2得到的過(guò)濾液和洗滌溶液；b)真空濃縮混合物；c)冷卻反應(yīng)混合物至0。C15。C的溫度，并在0。C15。C在R1中攪拌該反應(yīng)混合物至多3天；d)過(guò)濾懸浮液；e)用事先冷卻至0。C25。C溫度的水和低級(jí)醇(例如，乙醇或異丙醇)的混合物洗滌濾餅；f)在約40。C60。C的溫度真空千燥產(chǎn)物，直到KarlFischer法測(cè)定的水含量小于3%。全文摘要1，6-雙[3-(3-羧甲基苯基)-4-(2-α-D-吡喃甘露糖基氧基)-苯基]己烷的新型結(jié)晶和多晶形物具有有利的性質(zhì)并可以用于藥物組合物和皮膚病用組合物中。文檔編號(hào)C07H15/203GK101541821SQ200780041656公開(kāi)日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日發(fā)明者卡林·福爾哈特,埃瓦爾德·M·艾德特,格哈德·沃爾夫,雷莫·克拉尼奇申請(qǐng)人:瑞沃他生物制藥股份公司