專利名稱：：在包含二茂鐵基二膦配體的鈀配合物存在下制備芳族胺的方法二膦配體的鈀配合物存在下制備芳族胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及胺化鄰-二環(huán)丙基-或鄰-Ce-C7烷基-取代的卣代苯、5-面代-笨并降水片烯或者5-卣代-苯并降冰片二烯的方法。鄰-二環(huán)丙基-或鄰-C6-C7烷基-取代的一級(jí)苯胺比如例如2-二環(huán)丙基-2-基-苯胺和2-(1，3-二甲基-丁基)-苯胺是制備殺真菌劑的重要中間體，所述殺真菌劑是比如在例如W003/074491和W003/010149中描述的那些。5-氨基-苯并降冰片烯和5-氨基-苯并降水片二烯比如例如9-異丙基-1，2，3，4-四氫-1，4-亞曱基-萘-5-基胺是制備殺真菌劑的重要中間體，所述殺真菌劑是比如在例如W004/035589中描述的那些。農(nóng)業(yè)化學(xué)品通常以大批量生產(chǎn)。比如說(shuō)殺真菌劑百菌清在2005年產(chǎn)量超過(guò)23，0QG公噸。一般來(lái)說(shuō)，具有較小立體位阻的鄰位取代基的苯胺如鄰-曱苯基-胺，可以按照J(rèn)ournaloftheAmericanChemicalSociety,128，10028-10029，2006的描述，從卣代苯與氨通過(guò)鈀催化偶合方法反應(yīng)來(lái)制備。但從未被描述的是，將含鈀催化劑成功用于立體位阻更大的面代苯如鄰-二環(huán)丙基-取代的閨代苯、5-g代-苯并降水片烯或者5-卣代-苯并降冰片二烯的一步胺化中。參照WO03/074491，鄰-二環(huán)丙基-取代的一級(jí)苯胺可以通過(guò)將相應(yīng)的鄰-二環(huán)丙基-取代的卣代苯通過(guò)兩步反應(yīng)來(lái)制備，首先與二苯甲4酮-亞胺在鈀(II)-催化的反應(yīng)中反應(yīng)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物與鹽酸羥胺和乙酸鈉或與酸如鹽酸反應(yīng)。然而這種制備一級(jí)苯胺的反應(yīng)方法并不適于大規(guī)模生產(chǎn)鄰-二環(huán)丙基-取代的一級(jí)苯胺，因?yàn)樾枰诙幚聿襟E并且二苯甲酮亞胺成本較高。此外，在W003/074491僅描述了溴-或碘-苯的反應(yīng)方法，但并未描述氯苯。還發(fā)現(xiàn)W003/074491中描述的反應(yīng)方法不適于以高產(chǎn)率胺化反應(yīng)性更低但經(jīng)濟(jì)價(jià)值更高的2-(2-氯苯基)-二環(huán)丙烷。使用含銅催化劑成功地一步胺化立體位阻的鄰-二環(huán)丙基-取代的鹵代苯是已知的并描述于W006/061226。這樣制備一級(jí)苯胺的反應(yīng)方法不傾向用于大批量生產(chǎn)鄰-烷基-取代的一級(jí)苯胺，因?yàn)殂~鹽廢料管理成本高。此外發(fā)現(xiàn)W006/061226中描述的反應(yīng)方法不適于以高產(chǎn)率胺化反應(yīng)性更低但經(jīng)濟(jì)價(jià)值更高的2-(2-氯苯基)二環(huán)丙烷。各種5-氨基-苯并降冰片烯或5-氨基-苯并降冰片二烯，它們的制04/035589。按照W004/035589，這些胺可以按照下述流程1中的描述制備。流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在方案1所示的合成中，由6-硝基鄰氨基苯甲酸(A)產(chǎn)生的3-硝基苯炔首先在Diels-Alder反應(yīng)中與環(huán)1，4-二烯(B)，例如S-異丙基-環(huán)戊二烯反應(yīng)，從而形成5-硝基-苯并降水片二烯(C)。在標(biāo)準(zhǔn)的催化還原條件下(例如，使用溶劑例如甲醇中的拉尼鎳(Raneynickel)或鈀/碳)，5-硝基-苯并降水片二烯(C)上的5-硝基和2，3-雙鍵都被還原，從而形成5-氨基-苯并降冰片烯(D)。在溫和的催化還原條件下(例如，在氯化銨或鋁汞齊存在下使用金屬鋅)，形成氨基-苯并降冰片二烯(E)。(D)的一個(gè)例子是5-氨基-9-異丙基-苯并降水片烯，其是酰胺，例如3-二氟甲基-l-甲基-l^吡唑-4-羧酸的酰胺的前體。在方案1所述的合成中存在的問題是，形成了許多不期望的異構(gòu)體雜質(zhì)。例如，在通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)制備5-硝基-苯并降水片二烯(C)時(shí)，其中R4、R5、R6和R7全都是H并且Y是CH-異丙基，形成了如下位置異構(gòu)體不幸的是，期望的異構(gòu)體G是以相對(duì)低的產(chǎn)率形成的。雖然可以在Diels-Alder反應(yīng)結(jié)束時(shí)或者在更晚的階段中通過(guò)常規(guī)工藝，例如分步結(jié)晶或分餾，或者通過(guò)色語(yǔ)方法將不希望的異構(gòu)體除去，但是此合成路線不是很適合大規(guī)模的生產(chǎn)。所以本發(fā)明的目的是提供制備鄰-二環(huán)丙基-或鄰-0(:7烷基-取代的一級(jí)苯胺、5-囟代-苯并降水片烯和5-卣代-苯并降冰片二烯的新方法，其避免了上述已知方法的缺陷，使得可能以經(jīng)濟(jì)上合理的成本和方便管理的方式高產(chǎn)率、高質(zhì)量地制備這些化合物。因此本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>.NH2其中R,是l，3-二甲基-丁基、1，3，3-三甲基-丁基或基團(tuán)A!VR4其中R3、R^和Rs各自獨(dú)立地是氫或C廣。烷基；以及R2是氫；或者K與R2—起形成基團(tuán)A2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫或d-。烷基；或者K與R2—起形成基團(tuán)A3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Rs和R9各自獨(dú)立地是氫或C廣C4烷基;其中將式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Id和112如對(duì)式I所定義并且X是溴或氯，在堿和催化量的至少一種鈀配合物存在下與氨反應(yīng)，其中該鈀配合物包含至少一種二茂鐵基-二膦配體。式I化合物以各種立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明方法包括制備單個(gè)立體異構(gòu)形式和制備任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中Ri是基團(tuán)A15其中R3、R,和Rs各自獨(dú)立地是氫或d-G烷基；以及R2是氫；或者Id與112—起形成基團(tuán)A2,其中Rs和R7各自獨(dú)立地是氫或C「C4烷基；或者K與R2一起形成基團(tuán)A3，其中R8和R,各自獨(dú)立地是氫或d-C4烷基。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中Ri是Ai，R3是氫或C「C4烷基并且R2、R4和Rs是氫。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中Ri是Ai，R3是氬或甲基并且R"R4和Rs是氫。本發(fā)明方法特別地適于制備式IA化合物本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中l(wèi)是1，3-二甲基-丁基并且R2是氫。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中Ri是1，3,3-三甲基-丁基并且R2是氫。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中Ri與R2—起形成基團(tuán)A2，其中116和R7各自獨(dú)立地是氫或C廣。烷基。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中R!與R2—起形成基團(tuán)A2，其中Re和R7各自是甲基。8本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中H與R2—起形成基團(tuán)A3,其中Rs和R9各自獨(dú)立地是氫或d-C4烷基。本發(fā)明方法優(yōu)選適于制備式I化合物，其中K與R2—起形成基團(tuán)A3，其中Rs和IU各自是甲基。其中X是溴的式II化合物優(yōu)選用于本發(fā)明方法中。其中X是氯的式II化合物優(yōu)選用于本發(fā)明方法中。在本發(fā)明方法中，式II化合物通常以0.OIM到5M的濃度使用。更優(yōu)選地，式II化合物以O(shè).1M到5M的濃度使用。甚至更優(yōu)選地，式I化合物以0.1M到2M的濃度使用。可以使用高濃度式II化合物是本發(fā)明方法的重要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榉磻?yīng)物濃度越高所需溶劑就越少，這使得本發(fā)明方法特別適于大規(guī)模生產(chǎn)。在本發(fā)明方法中使用的鈀配合物是從鈀前體和至少一種二茂鐵基-二膦配體形成的。在本發(fā)明方法中，所述鉭配合物優(yōu)選以把-配體配合物的溶解形式存在。鈀配合物可以在本發(fā)明方法中作為已形成的鈀配合物使用或者在本發(fā)明方法中原位形成。為形成鈀配合物，將鈀前體與至少一種二茂鐵基-二膦配體反應(yīng)。在未完成反應(yīng)的情況中，可以是少量鈀前體或少量配體未溶于反應(yīng)混合物的情形。適宜的鈀前體是乙酸鈀、二氟化鈀、二氯化鈀溶液、鈀2(二亞節(jié)基-丙酮)3或鈀(二亞千基-丙酮)2、鈀四(三苯基膦)、鈀/碳、二氯雙(苯基腈)合鈀、4巴(三叔丁基膦)2或者鈀2(二亞千基-丙酮)3和鈀(三叔丁基膦)2的混合物。二茂鐵基-二膦配體是在鈀-催化的反應(yīng)中普遍使用的二齒叔膦配體。這樣的二齒配體占據(jù)兩個(gè)配位點(diǎn)從而能夠螯合鈀物質(zhì)。適宜的二茂鐵基-二膦配體是(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]-乙基-二-叔丁基膦i，r-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)、i，r-雙(二-叔丁基膦)-二茂鐵、(R)—(-)-1-[(S)-2-(雙(4-三氟甲基苯基)膦)二茂鐵基]乙基-二-叔丁基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦)二茂鐵基]乙基-二環(huán)己基膦、(R)-(-)-1-[(S)-2-(二(3,5-雙-三氟甲基苯基)膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(S)-(+)-l-[(R)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(S)-(+)-l-[(R)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)+[(S)-2-(雙(3，5-二曱基-4-曱氧基苯基)膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二-呋喃基膦)二茂鐵基]乙基二-3，5-二甲苯基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦、(S)-(+)-1-[(R)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二-叔丁基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(R)-(+)-l-[(R)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(S)-(+)-l-[(R)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環(huán)己基基膦)二茂鐵基]乙基二苯基膦、(R)-(-)+[(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二-叔丁基-膦)二茂鐵基]乙基-二-鄰甲苯基膦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(R)-(-)-1-[(S)-2-(雙(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦)二茂鐵基]-乙基-二-叔丁基膦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(R)-(-)-1-[(S)-2-(二乙基膦)二茂鐵基]-乙基-二-叔丁基膦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(R)一(-)-1-[(S)-2-(戶甲基-/^異丁基-膦)二茂鐵基]乙基二環(huán)己基膦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(R)—(-)-1-[(S)-2-(P-甲基-P-苯基-膦)二茂鐵基]乙基-二叔丁基膦以及它們的外消旋混合物，尤其是1-[2-(二-叔丁基膦)二茂鐵]乙基-二-鄰甲苯基膦、1-[2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵]乙基二-叔丁基膦和1-[2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二環(huán)己基膦的外消旋混合物。可以將一種鈀配合物或把配合物的混合物用于本發(fā)明方法中。為形成鈀配合物，作為鈀前體優(yōu)選使用乙酸鈀、把2(二亞節(jié)基-丙酮)3、鈀(二亞節(jié)基-丙酮)2、二氯化鈀溶液、二氯化鈀或者鈀2(二亞爺基-丙酮)3和4巴(三叔丁基膦)2的混合物。特別優(yōu)選使用乙酸鈀或二氯化鈀。使用至少一種配體來(lái)形成所述鈀配合物。優(yōu)選使用這樣的鈀配合物，其包含至少一種選自(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦和外消旋1-[2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦的配體。優(yōu)選使用這樣的鈀配合物，其包含外消旋的1-[2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦。鈀配合物、鈀前體和/或配體以催化量用于本發(fā)明方法中。相對(duì)式II化合物，優(yōu)選以1:10到1:10000的比例，特別是1:100到1:1000的比例4吏用把配合物。相對(duì)式II化合物，優(yōu)選以1:10到1:10000的比例，特別是1:100到1:1000的比例使用鈀前體。相對(duì)式II化合物，優(yōu)選以1:10到1:10000的比例，特別是1:100到1:1000的比例使用配體。適宜的堿例如是醇鹽如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，或者無(wú)機(jī)堿比如碳酸鹽如1(2(:03、Na2C03或Cs2C03，氬氧化物如NaOH或KOH，磷酸鹽如K3P04,或者氨化物如LiNH2、Na冊(cè)2或KNH2;在一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選醇鹽，并特別優(yōu)選叔丁醇鈉；在另一個(gè)實(shí)施方式中，優(yōu)選氨化物，并特別優(yōu)選NaNH2、K冊(cè)2或其混合物。當(dāng)將NaOH或KOH用作堿時(shí)，可以使用相轉(zhuǎn)移催化劑比如例如溴化十六烷基三甲銨。用于本發(fā)明反應(yīng)適宜的堿的量例如是，l到3當(dāng)量，特別是l到2當(dāng)量。本發(fā)明反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行。適宜的溶劑例如是，式V化合物ROR(v)，其中R是d-C6烷基，優(yōu)選甲基；二甲氧基乙烷；叔丁基甲基醚；四氫呋喃；二氧六環(huán)；叔丁醇；甲苯；二甲苯；苯甲醚或三甲基苯比如例如均三甲苯；及其混合物；優(yōu)選的溶劑是二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二甘醇二甲醚。在此實(shí)施方式中，所述惰性溶劑優(yōu)選是無(wú)水的。13本發(fā)明反應(yīng)在環(huán)境溫度或高溫下進(jìn)行，優(yōu)選50X:到180。C的溫度范圍，特別是50C到120匸的溫度范圍。本發(fā)明反應(yīng)通常在高壓下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明反應(yīng)在1-100巴的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選5-80巴。本發(fā)明反應(yīng)的時(shí)間通常是1到48小時(shí)，優(yōu)選4到30小時(shí)，特別是4到18小時(shí)。本發(fā)明反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行。例如，使用氮或氬作為惰性氣體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。在本發(fā)明反應(yīng)中，以相對(duì)式II化合物等摩爾量或過(guò)量使用氨，優(yōu)選至多500-倍過(guò)量，特別至多200-倍過(guò)量，更特別80-倍到120-倍過(guò)量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，以10-倍到30-倍過(guò)量使用氨。在本發(fā)明方法中，可以以液體形式或氣體形式將氨引入反應(yīng)容器。式II化合物，其中X是溴，Ri是基團(tuán)Ai并且R2是氫，一般是已知的并且可以按照WO03/074491中描述的方法制備。式II化合物，其中X是氯，Ri是基團(tuán)Ai并且R2是氫，可以按照與WO03/O74491中描述的用于相應(yīng)的式II化合物，其中X是溴，R,是基團(tuán)Ai并且R2是氫的類似方法制備。例如，式II化合物，其中X是氯，l是基團(tuán)Ai并且112、R3、l和Rs是氫(化合物no.Bl),可以按反應(yīng)流程1所示以及按下述流程的實(shí)施例Al-A3中的解釋來(lái)制備流程2:(B1)制備實(shí)施例Al:制備3-(2-氯苯基)-l-環(huán)丙基-丙烯酮將67g的30%氳氧化鈉溶液與350ml的水和97.5g(1.1mol)的環(huán)丙基甲基酮混合并加熱至90'C,同時(shí)攪拌。將143.5g(1mol)的2-氯苯甲醛滴加至所得混合物，并攪拌5小時(shí)。攪拌期間，在2小時(shí)后和在再過(guò)3小時(shí)后，兩個(gè)時(shí)間都加入2ml的環(huán)丙基甲基酮?？偡磻?yīng)時(shí)間6小時(shí)后，將其冷卻至50匸。過(guò)濾反應(yīng)混合物，分相。濃縮有機(jī)相。獲得188.6g的3-(2-氯苯基)-l-環(huán)丙基-丙烯酮，是黃色油狀物形式。丄HNMR(CDCU:0.95-1.04(m，2H);1.16-1.23(m，2H);2.29-2.37(m，1H);6.83(d，J=15Hz);7.27-7.35(m，2H);7.40-7.47(m，1H);8.03(d，J=15Hz)制備實(shí)施例A2:制備5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-lH-吡峻將250g乙醇加入按Al制備的188.6g的3-(2-氯苯基)-l-環(huán)丙基-丙締酮(lmol)。在20。C攪拌下，滴加53g(1.05mol)水合肼。在7ox:下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至50x:。加入5.5g二水合草酸(O.044mol)和20g乙醇，此時(shí)沉淀出固體。將反應(yīng)混合物冷卻至25X:，通過(guò)燒結(jié)玻璃抽濾器過(guò)濾，并用50g乙醇洗滌。獲得黃色濾液，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其在60C和低至20毫巴下蒸發(fā)濃縮，形成黃色油狀物。獲得201.5g包含主要成分5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-lH-吡唑的異構(gòu)混合物，是黃色油狀物形式。制備實(shí)施例A3:合成2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(bicyclopropyl):在190X:下，在2小時(shí)期間向50g(0.36mol)碳酸鉀在600g乙二醇中的溶液中加入按A2描述制備的201.5g的5-(2-氯苯基)-3-環(huán)丙基-4，5-二氫-1H-吡唑。在190。C下攪拌2小時(shí)。氣體停止產(chǎn)生標(biāo)識(shí)著反應(yīng)結(jié)束。然后將反應(yīng)混合物冷卻至IOO"U，此時(shí)分相，分離出上層產(chǎn)物相。獲得158g的2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷粗產(chǎn)物，可將其進(jìn)一步例如通過(guò)蒸餾純化。^NMR(CDC1》:0.0-1.13(m，8H);1.95-2.02(m，0.63H，反式異構(gòu)體)和2,14-2.22(m，0.37H，順式異構(gòu)體)；6.88-6.94(m);7.05-7.24(m);7.31—7.42(m)式II化合物，其中X是溴或氯并且^和R2—起形成基團(tuán)A2或A3，可以按照WO07/068417中描述的方法來(lái)制備。用于本發(fā)明方法中的鈀配合物、鈀前體和配體一般是已知的并且大多數(shù)是可商購(gòu)的。將使用下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明實(shí)施例P1:制備2-二環(huán)丙基苯胺(底物/催化劑比例=20:1)在160C下，于壓力容器中在高壓下將385mg2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(2mmol、反/順比約3:2)、288mg叔丁醇鈉(3mmol)、22.4mg乙酸鈀(O.1mmol)、61mgR(-)-二叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)-l-二茂鐵基]乙基]膦(0.11mmol)、4g氨氣(0.235mol)和1.5ml二甘醇二甲醚的混合物攪拌18小時(shí)(氬氣氛)。然后用20ml乙酸乙酯稀釋混合物，過(guò)濾。減壓濃縮剩余液體相并通過(guò)柱色鐠法在硅膠上(1:5的乙酸乙酯/庚烷洗脫)純化粗材料。獲得0.26g(理論的75%)純2-二環(huán)丙基苯胺，是淺褐色液體(反/順比約1:1)。實(shí)施例P2:制備2-二環(huán)丙基苯胺(底物/催化劑比例=1Q0:1)在120。C下，于壓力容器中在高壓下將385mg2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(2mmol、反/順比約3:2)、288mg叔丁醇鈉(3mmol)、4.5mg乙酸鈀(O.02mmol)、12.2mgR(-)-二叔丁基-[l-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)-l-二茂鐵基]乙基]膦(O.022mmol)、4g氨氣(0.235mol)和1.5ffll四氫呋喃的混合物攪拌17小時(shí)(氬氣氛)。2-二環(huán)丙基苯胺的產(chǎn)率通過(guò)氣相色譜法測(cè)定86%(全部異構(gòu)體)。實(shí)施例P3:制備2-二環(huán)丙基苯胺(底物/催化劑比例=100:1)在120C下，于壓力容器中在高壓下將385mg2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(2mmol、反/順比約3:2)、288mg叔丁醇鈉(3mmol)、4.5mg乙酸把(O.02mmol)、12.2mgR(-)-二叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)-l-二茂鐵基]乙基]膦(O.022mmol)、4g氨氣(0.235mol)和1.5ml二甲氧基乙烷的混合物攪拌16小時(shí)(氬氣氛)。2-二環(huán)丙基苯胺的產(chǎn)率通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定80%(全部異構(gòu)體)。實(shí)施例P3:制備2-二環(huán)丙基苯胺(底物/催化劑比例=500:1)在120X:下，于壓力容器中在高壓下將385mg2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷(2mmol、反/順比約3:2)、288mg叔丁醇鈉(3mmol)、0.9mg乙酸鈀(O.004mmol)、2.44mgR(-)-二叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)-l-二茂鐵基]乙基]膦(O.0044mmol)、4g氨氣(0.235mol)和1.5ml二甲氧基乙烷的混合物攪拌16小時(shí)(氬氣氛)。2-二環(huán)丙基苯胺的產(chǎn)率通過(guò)氣相色i脊法測(cè)定86%(全部異構(gòu)體)。實(shí)施例P4:制備2-二環(huán)丙基苯胺(底物/催化劑比例=100:1)在氬氣氛下，將2ml二甲氧基乙烷中的599mg(1.1mmol)(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基二叔丁基膦和160mg(0J4鵬o1)乙酸鈀(三聚體)在室溫下攪拌30分鐘，接著在50X:下攪拌1分鐘。在氬氣氛下，將上述催化體系和2ml二甲氧基乙烷加入高壓釜中的30ml二甲氧基乙烷中的20.8g(95%，0.11mol)2-(2-氯苯基)聯(lián)環(huán)丙烷和10.5g(0.11mol)叔丁醇鈉。隨后加入36g(2.11mol)氨(液態(tài))，將懸浮液加熱至119X:,產(chǎn)生61巴的壓力。18小時(shí)后，將反應(yīng)物料冷卻至室溫，用氮沖洗兩次，用30ml水淬滅。通過(guò)hyflow過(guò)濾反應(yīng)物料，用二曱苯和水沖洗過(guò)濾器，水相用二甲苯萃取三次。真空除去有機(jī)溶劑。2-二環(huán)丙基苯胺的含量通過(guò)氣相色語(yǔ)法測(cè)定78%(GC面積)，殘余4.97%(GC面積)原料。此外還檢測(cè)出3.57%(GC面積)的二聚體副產(chǎn)物和3.55%(GC面積)的脫卣化副產(chǎn)物。實(shí)施例P5:制備順式富集的5-氨基-9-異丙基苯并降水片烯(底物/催化劑比例:100:1)在100'C下，于壓力容器中在高壓下將221mg5-氯-9-異丙基苯并降冰片烯(lmmol，>98%順式異構(gòu)體)、192mg叔丁醇鈉(2mmol)、2.25mg乙酸鈀(O.01mmol)、6.1mgR(-)-二叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)-l-二茂鐵基]乙基]膦(O.011mmol)、4g氨氣(0.235mol)和5ml二曱氧基乙烷的混合物攪拌21小時(shí)(氬氣氛)。5-氨基-9-異丙基苯并降冰片烯的產(chǎn)率通過(guò)氣相色鐠法測(cè)定90%(〉98%順式異構(gòu)體)。使用上述這些實(shí)施例，可以合成下列式I化合物表1:式I化合物(I)化合物編號(hào)R,R2R3R4R5R6R7R8R9AlA,HHHH———一A2A,HCH3HH———-A3A2---CH3CH3——A4A2-一—HH——A5A3CH3CH3A6A3HH18下列式II化合物適宜在本發(fā)明方法中使用:表2:式II化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>借助本發(fā)明提供的方法，可以高產(chǎn)率、低成本地胺化鄰-二環(huán)丙基-取代的卣代苯、5-卣代-苯并降水片烯和5-卣代-苯并降冰片二烯。本發(fā)明方法的起始化合物的特點(diǎn)是易于獲得，易于處理，并且還成本合算。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本方法中使用的鈀和/或鈀配合物被循環(huán)利用。此實(shí)施方式是本發(fā)明方法的變體，從經(jīng)濟(jì)角度特別有意義。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，使用其中X是氯的式II化合物。本發(fā)明方法的此優(yōu)選實(shí)施方式的起始化合物的特點(diǎn)是，特別地易于獲得和經(jīng)濟(jì)。但已知的是，在鈀-催化偶合的條件下，這類起始化合物，即立體位阻的、失活的、至少是鄰-取代的氯苯底物，是特別難以胺化的，因?yàn)榕c溴苯底物相比氯離去基團(tuán)的反應(yīng)性極端地低。因?yàn)楸景l(fā)明的這個(gè)實(shí)施方式使這些起始化合物能夠進(jìn)行鈀-催化偶合，此實(shí)施方式是本發(fā)明方法從經(jīng)濟(jì)角度特別有意義的一種變體。權(quán)利要求1.制備式I化合物的方法其中R1是1，3-二甲基-丁基、1，3，3-三甲基-丁基或基團(tuán)A1其中R3、R4和R5各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；以及R2是氫；或R1與R2一起形成基團(tuán)A2其中R6和R7各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；或者R1與R2一起形成基團(tuán)A3其中R8和R9各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；其中將式II化合物其中R1和R2如對(duì)式I所定義并且X是溴或氯，在堿和催化量的至少一種鈀配合物存在下與氨反應(yīng)，其中該鈀配合物包含至少一種二茂鐵基-二膦配體。2.權(quán)利要求1的方法，其中K是基團(tuán)A"其中R3、艮和Rs各自獨(dú)立地是氫或d-。烷基；以及R2是氫；或者R!與R2—起形成基團(tuán)A2，其中1(6和R,各自獨(dú)立地是氬或d-。烷基；或者Ri與R2—起形成基團(tuán)A3,其中Rs和R9各自獨(dú)立地是氫或C「C4烷基。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀配合物包含至少一種選自R(-)-二叔丁基-[1-[(S)-2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基]膦和外消旋二叔丁基-[l-[2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基]膦的配體。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀配合物包含外消旋二叔丁基-[1-[2-(二環(huán)己基膦)二茂鐵基]乙基]膦。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述鈀配合物以相對(duì)式II化合物的1:10000到1:10的比例使用。6.權(quán)利要求l的方法，其中式II化合物以O(shè).OIM到5M的濃度使用。7.權(quán)利要求l的方法，其中X是氯。全文摘要本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其中R₁是1，3-二甲基-丁基、1，3，3-三甲基-丁基或基團(tuán)A₁，其中R₃、R₄和R₅各自獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基；以及R₂是氫；或者R₁與R₂一起形成基團(tuán)A₂，其中R₆和R₇相互獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基；或者R₁與R₂一起形成基團(tuán)A₃，其中R₈和R₉相互獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基；其中將式(II)化合物，其中R₁和R₂如式I定義并且X是溴或氯，在堿和催化量的至少一種鈀配合物存在下與氨反應(yīng)，其中所述鈀配合物包含至少一種二茂鐵基-二膦配體。文檔編號(hào)C07C209/00GK101516824SQ200780035376公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年8月6日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者H·沃爾特,U·奈特科溫申請(qǐng)人:先正達(dá)參股股份有限公司