專(zhuān)利名稱(chēng)：2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶的制備方法
2-取代-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶的制備方法
本申請(qǐng)要求2006年8月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/835,940的優(yōu)先權(quán)。 本發(fā)明涉及某些新的2-取代-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶及其制備方法。 所述新的2-取代-5-((l-烷硫基)烷基)吡啶對(duì)于某些新殺蟲(chóng)劑的制備而言
是有用的中間體；例如，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)文本2005/0228027。從非
吡啶的原料(non-pyridine source)有效并且高產(chǎn)率地制備2-取代-5-((1-烷硫基)
烷基)p比啶將會(huì)是有利的。
本發(fā)明涉及2-取代-5-((l-烷硫基)烷基)p比啶和通過(guò)環(huán)化反應(yīng)(cyclization)
對(duì)它們進(jìn)行制備。更具體地，本發(fā)明涉及制備2-取代-5-((l-烷硫基)烷基)吡
啶(I)的方法，
其中
R1和R"獨(dú)立地表示H或Q-C4烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與 R3 —起表示4-至6-元的飽和環(huán)，或者R1與RS—起表示任選地含有O或N 原子的3-至6-元的飽和環(huán)；以及
R 表示Q-C4烷基，或者W或R"中的任一個(gè)與P —起表示4-至 6-元的飽和環(huán)；以及
114表示C,-C4烷基或C,-C4卣代烷基； 所述方法包4舌在氨或能夠生成氨的i式劑(reagent capable of generating ammonia)的存在下，使a,p-不飽和酮II與烯胺III發(fā)生環(huán)化反應(yīng)， a,(3-不飽和酮II:
<formula>formula see original document page 4</formula>在II中，
X表示面素、OR5、 OS02R5、 SR5、 SOR5、 502115或^16117;
R5表示氫、d-Cg烷基、C2-Cs烯基、芳基d-C8烷基、CrCs鹵代 烷基、d-C8烷氧基CrCs烷基、d-Cs烷基氨基d-Cs烷基、芳基或雜芳基； 以及
R6和R7獨(dú)立地表示氫、C廣C8烷基、C2-Cs烯基、芳基C廣Cg烷基、
C,-C8卣代烷基、d-C8烷氧基d-Cs烷基、Ci-C8烷基氨基C廣Cs烷基、芳基 或雜芳基，或者W和R"與它們所連接的N —起表示5-或6-元的飽和環(huán)或 5-或6-元的不々包和環(huán)；以及
R"如先前所定義；
烯胺III:
III
在III中，
R1、 R2、 R3、 R6和R7如先前所定義。 本發(fā)明的另 一方面是具有下式的新的化合物
R4 "
其中
R1和W獨(dú)立地表示H或d-C(烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與 R3 —起表示4-至6-元的飽和環(huán)，或者R1與W—起表示任選地含有O或N 原子的3-至6-元的飽和環(huán)；以及
尺3表示d-Ct烷基，或者W或R"中的任一個(gè)與R —起表示4-至 6-元的飽和環(huán)；以及
W表示d-Q烷基或d-C4卣代烷基，優(yōu)選為CrC4卣代烷基。
5除非另外明確地限定，本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"(包括派生術(shù)語(yǔ)如"卣代 烷基"和"芳基烷基"中的烷基)包括直鏈基團(tuán)、支鏈基團(tuán)和環(huán)狀基團(tuán)。因此， 典型的烷基是曱基、乙基、l-曱基乙基、丙基、l，l-二甲基乙基和環(huán)丙基。 本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"包括直鏈基團(tuán)、支鏈基團(tuán)和環(huán)狀基團(tuán)，并且意在包 含一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵。術(shù)語(yǔ)"卣素"包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)"卣代烷基" 包括被1個(gè)卣素原子至最大可能數(shù)目卣素原子取代的烷基。術(shù)語(yǔ)"芳基，，以及 派生術(shù)語(yǔ)如"芳基烷基"中的芳基是指苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指含一個(gè)
或多個(gè)雜原子(即，N、 O或S)的5-或6-元的芳族環(huán)；這些雜芳族環(huán)可以與 其它芳族體系稠合。
在本發(fā)明中，通過(guò)使a，p-不飽和酮II與烯胺III發(fā)生環(huán)化反應(yīng)來(lái)制備2-取代-5-" 1-烷硫基)烷基)p比啶(I),
在(I)中，
R1和W獨(dú)立地表示H或Q-C4烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與 R3 —起表示4-至6-元的飽和環(huán)，或者R1與W—起表示任選地含有O或N 原子的3-至6-元的飽和環(huán)；以及
尺3表示Q-Ci烷基，或者W或W中的任一個(gè)與R —起表示4-至 6-元的々包和環(huán)；以及
尺4表示C,-C4烷基或CrC4卣代烷基； a,(3-不飽和酮II:
X表示卣素、OR5、 OS02R5、 SR5、 SOR5、 S02R^NR6R7; R5表示氫、C廣Cs烷基、C2-Q烯基、芳基C廣Cs烷基、d-Q鹵代 烷基、C,-Cs烷氧基CpC8烷基、Q-C8烷基氨基d-C8烷基、芳基或雜芳基；
在n中，RS和R、蟲(chóng)立地表示氫、d-Cs烷基、CVC8烯基、芳基d-C8烷基、
C廣C8卣代烷基、d-C8烷氧基d-Cs烷基、d-C8烷基氨基d-C8烷基、芳基
或雜芳基，或者116和R〒與它們所連接的N —起表示5-或6-元的飽和或不 々包和環(huán)；以及
W如先前所定義；
在III中，R1、 R2、 R3、 R6和R7如先前所定義。
a,卩-不飽和酮(II)是可商購(gòu)的或者可以從相應(yīng)的插烯底物(vinylogous substrates)和酰化劑制備。通常，可以用卣代烷基乙酸酐對(duì)烷基乙烯基醚進(jìn) 行?；?，從而得到類(lèi)型II的化合物。烯胺(III)可以通過(guò)以下方法便利地制備 在有合適的溶劑或者無(wú)溶劑的條件下，在吸水物質(zhì)的存在下使適當(dāng)取代的 胺與適當(dāng)取代的醛加成。通常，在干燥劑如無(wú)水碳酸鉀的存在下，使適當(dāng) 取代的3-烷硫基丙醛與無(wú)水二取代的胺在-20。C至20°C反應(yīng)，并通過(guò)蒸餾 分離產(chǎn)物。
所述方法要求近似等摩爾量的a,p-不飽和酮(n)和烯胺(ni)和氨，但是經(jīng)
常優(yōu)選使用2-4倍過(guò)量的氨或氨前體
能夠生成氨的典型試劑包括，例如，l)酸的銨鹽，優(yōu)選為有機(jī)酸的銨鹽， 2)曱酰胺，或3)曱酰胺與含酸或酸式鹽(acidsalt)的混合物?？梢允褂萌魏沃?族或芳族有機(jī)酸的銨鹽，但為方便處理起見(jiàn)，優(yōu)選C,-C4鏈烷酸的銨鹽。最 優(yōu)選為曱酸銨和乙酸銨。
優(yōu)選地，該反應(yīng)在可與水混溶的極性高沸點(diǎn)溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑 包括酰胺如甲酰胺、二曱基甲酰胺、二甲基乙酰胺，醇如曱醇、乙醇、異 丙醇、(2—曱氧基)乙醇，以及烷基腈，尤其優(yōu)選乙腈。
所述反應(yīng)在-20。C至150°C的溫度進(jìn)行。通常優(yōu)選為0。C至80。C的溫度。
烯胺III:產(chǎn)物通過(guò)常規(guī)技術(shù)如硅膠色語(yǔ)法或分餾進(jìn)行分離。
在典型的反應(yīng)中，將a，(3-不飽和酮(II)和烯胺(m)在-5。C至20。C溶于極 性溶劑中，并且攪拌直到a,p-不飽和酮(II)和烯胺(III)消耗。然后加入有機(jī)酸 的銨鹽，并將混合物加熱，直到反應(yīng)完成。在溶于非水可混溶的溶劑(non water misicible solvent)中并用水和任選的鹽水洗滌之后，通過(guò)真空蒸餾分離 出2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(1)。
給出以下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1
5-( 1 -甲硫基)乙基-2_(三氟甲基)吡啶的制備
將591 g (4.27摩爾)干燥顆粒碳酸鉀和1428 ml (17.1摩爾)無(wú)水吡咯烷裝 入配有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟凇⒓恿下┒?addition fimnel)和溫度計(jì)的干燥 5000毫升(ml)圓底燒瓶。將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢?，并用水浴冷卻至4°C， 然后添加1050 ml (8.9摩爾)的3-曱硫基丁醛，同時(shí)控制添加速度以使溫度 維持低于10°C。添加完成后，將冷卻浴移除并使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。然 后將反應(yīng)內(nèi)含物(reaction contents)濾過(guò)燒結(jié)3皮璃砂、濾漏斗(sintered glass filter funnel)以除去固體，并將所得固體用200 ml無(wú)水乙醚洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上將濾液真空濃縮，直到除去所有的吡咯烷，得到1,519 g的l-(3-曱硫基丁 -l-烯基)吡咯烷，為紅色液體。NMR CDC135 1.36 (d, 3H ), 1.85 (m， 4H), 2.02 (s， 3H), 3.02 (m， 4H)， 3.26 (q， 1H), 3.98 (dd， 1H), 6.25 (d， 1H)。
步驟2. 5-(1-甲硫基)乙基-2-(三氟曱基>比啶的制備
步驟1. 1-(3-曱硫基丁-l-烯基)吡咯烷的制備
8將654 ml (4.59摩爾)4_乙氧基-1,1,1-三氟-丁-3_埽_2_酮 (4-ethoxy-l,l,l-trifluoro-but-3-en-2-one)和1000 ml無(wú)水乙腈裝入配有才幾械攪 拌器、氮?dú)馊肟凇⒓恿下┒泛蜏囟扔?jì)的干燥5000ml圓底燒瓶。將溶液冷卻 至5。C，并添加786 g (4.59摩爾)的1-(3-曱硫基丁-1-烯基戶(hù)比咯烷，同時(shí)控制 添加速度以使溫度維持低于10°C。添加完成后，將冷卻浴移除。將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后一次性加入530 g (6.88摩爾)的乙酸銨，并 將反應(yīng)混合物在80。C加熱1.5小時(shí)。冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)混合 物真空濃縮以除去乙腈，并將殘留物溶解在3升乙醚中。將醚萃出物(ether extract)用3 x 100 ml水洗滌以除去乙酸銨，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮。使用庫(kù)格爾若蒸餾(Kugelrohr distillation)以0.3 mm Hg 純化粗產(chǎn)物。收集在85-110。C餾出的物質(zhì)，得到599 g標(biāo)題化合物5-(l-曱 硫基)乙基-2-(三氟曱基)吡啶，為黃色油狀物。'HNMRCDCb5 1.62(d, 3H), 1.95 (s, 3H), 3.93 (q， 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H)
實(shí)施例2
5 -(1 -曱硫基)乙基-2-(三氟曱基)p比啶的制備
步驟1. W-二曱基-(3-曱硫基丁-1 -烯基)胺的制備
AC CH:
9將3-曱硫基丁醛(2.04g， 17.2毫摩爾)、碳酸鉀(1.19g， 8.6毫摩爾)和無(wú) 水乙腈(5 ml)加入配有磁力攪拌器的干燥50 ml圓底燒瓶。燒瓶配有三通旋 閥(3-way stopcock)并在清掃真空(house vacuum)下排空空氣。將二曱胺(過(guò)量) 經(jīng)連接至三通旋閥的氣嚢(balloon)引入到系統(tǒng)中，并將所得的磁力攪拌的懸 浮液置于水浴中以減緩相當(dāng)顯著的放熱。重新使氣嚢充有二曱胺并將反應(yīng) 混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，此時(shí)對(duì)等份進(jìn)行GC(氣相色諳)分析，顯示了醛 起始原料已經(jīng)完全耗盡。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑， 得到粗制的A^V-二曱基-(3-曱硫基-丁-l-烯基)胺，為淺黃色液體(2.45g)。 'H NMR CDC135 1.35 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 3.24 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 5.97 (dd， 1H)。
步驟2. 5-(l-甲硫基)乙基-2-(三氟甲基)吡啶的制備
將W7V-二曱基-(3-曱硫基丁-l-烯基)胺(2.45 g， 17.0毫摩爾)溶于無(wú)水乙 腈(10ml)中，并且在室溫歷經(jīng)10分鐘滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酉同 (2.90 g， 17.2毫摩爾)，并將所得的淺橙色溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將乙酸 銨(1.33 g, 17.2毫摩爾)力口入到所得的暗紅色溶液(burgundy solution)中，使 反應(yīng)混合物升溫至回流并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚 (150ml)稀釋?zhuān)盟?3x50ml)洗滌，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò) 濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空除去溶劑。將所得的褐色液體經(jīng)急驟層析法(Si02, 20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到5-(l-曱硫基)乙基-2-(三氟曱基)吡啶，為橙色 液體(1.67 g, 44%)。 JHNMR CDC13 5 1.62 (d, 3H), 1.95 (s， 3H), 3.93 (q, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.67 (d， 1H)。
權(quán)利要求
1.一種制備2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶(I)的方法，在(I)中，R1和R2獨(dú)立地表示H或C1-C4烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與R3一起表示4-至6-元的飽和環(huán)，或者R1與R2一起表示任選地含有O或N原子的3-至6-元的飽和環(huán)；以及R3表示C1-C4烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與R3一起表示4-至6-元的飽和環(huán)；以及R4表示C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；所述方法包括在氨或能夠生成氨的試劑的存在下，使α，β-不飽和酮II與烯胺III發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，α，β-不飽和酮II在II中，X表示鹵素、OR5、OSO2R5、SR5、SOR5、SO2R5或NR6R7；R5表示氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、芳基或雜芳基；以及R6和R7獨(dú)立地表示氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、芳基或雜芳基，或者R6和R7與它們所連接的N一起表示5-或6-元的飽和環(huán)或5-或6-元的不飽和環(huán)；以及R4如先前所定義；烯胺III在III中，R1、R2、R3、R6和R7如先前所定義。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中Ri和R2獨(dú)立地表示H或曱基，R3 表示曱基，以及W表示三氟曱基。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述能夠生成氨的試劑是有機(jī)酸的 銨鹽。
4. 一種具有下式的化合物其中R1和R2獨(dú)立地表示H或CrC4烷基，或者R1或R2中的任一個(gè)與 R3 —起表示4-至6-元的飽和環(huán)，或者R1與W—起表示任選地含有O或N 原子的3-至6-元的飽和環(huán)；以及尺3表示d-Ct烷基，或者R'或R2中的任一個(gè)與R —起表示4-至 6-元的々包和環(huán)；以及W表示d-Q烷基或CrC4卣代烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中W和I^獨(dú)立地表示H或曱基， W表示曱基，以及W表示三氟曱基。
全文摘要
本發(fā)明從非吡啶的原料通過(guò)環(huán)化反應(yīng)有效和高產(chǎn)率制備了2-取代-5-((1-烷硫基)烷基)吡啶。
文檔編號(hào)C07D213/32GK101516847SQ200780035238
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日
發(fā)明者尼古拉斯·M·歐文, 羅納德·羅斯, 蒂莫西·P·馬丁, 詹姆斯·M·倫加, 金·E·阿恩特 申請(qǐng)人:陶氏益農(nóng)公司