專利名稱：氧代二苯并氧雜乙酸的叔烷基酯的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品的制造中間體有用的氧代二苯并氧雜萆乙酸 的叔烷基酯及其制法。
背景技術：
二苯并氧雜萆乙酸衍生物是在醫(yī)藥領域有用的化合物，例如，作為
抗過敏藥有用的醫(yī)藥品即奧備他定(olopatadine),已知才艮據(jù)如下流程圖， 經(jīng)由如下工序的制法，即，使二苯并氧雜萆乙酸衍生物與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應來形成碌、唑啉衍生物，接著使之與3-二曱氨基丙 基氯化鎂反應的工序(參照特公平7 - 116174號)。
此外，還已知如下流程圖所示的奧洛他定的制法，其包括將二苯并 氧雜萆乙酸衍生物還原而形成二苯并氧雜萆乙醇衍生物，將羥基保護后， 使之與3 — 二甲氨基丙基氯化鎂反應的工序(參照特公平5 — 86925號)。在上述的任意制法中，也存在如下問題需要用于制造與3-二曱 氨基丙基氯化鎂反應的二苯并氧雜萆衍生物的繁雜的工序。發(fā)明內(nèi)容根據(jù)以上觀點，如果可以發(fā)現(xiàn)能夠與3-二甲氨基丙基氯化鎂反應 而生成奧洛他定、且能夠容易制造的二苯并氧雜萆衍生物，就可以經(jīng)濟地 制造奧B定。本發(fā)明基于氧代二苯并氧雜萆乙酸的叔烷基酯能解決上述課題的見解 而完成。即，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容。[1式(2)所示的M基酯。0 r1c026-r2(H (2)(式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。)[2]如[l]所述的叔烷基酯，其中，W和I^分別是甲基(碳原子數(shù) 為1的烷基)。[3式(2)所示的叔烷基酯的制法，、c026-r2 6h3 (2)(式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。) 其中，用三氟乙酸酐和叔醇將式(1)所示的羧酸酯化。[4式(2)所示的叔烷基酯的制法，r16H3 (2)(式中，R1、 112各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。) 其中，用式(4)所示的亞乙烯基化合物和鹵化磷將式(1)所示的 羧酸酯化。(4)R2 (式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。)[5式(2)所示的叔烷基酯的制法，co2<!;-r26H3 (2)(式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。) 其中，包括如下工序工序1使苯并呋喃酮與亞硫酰氯反應來制造2 —氯甲基苯甲酰氯 的工序；[工序2使2-氯甲基苯甲酰氯與甲醇反應來制造式(5)所示的 2-氯甲基苯曱酸甲酯的工序；、c02ch3、a -ci[工序3]:使2-氯甲基苯甲酸甲酯與式(6)所示的4-羥基苯乙 酸曱酯反應來制造式(7 )所示的2 - ( 4 -甲氧基羰基甲基苯氧基甲基) 苯甲酸甲酯的工序；8
具體實施例方式
本發(fā)明的式(2)所示的叔烷基酯可以通過將式(1)所示的羧酸酯化 來制造。
HO~^ ^~CH2C02CH3 (6) ^^C02CH3^^^0~^^~CH2C02CH3 ( ):將2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯曱酸用三氟乙酸酐 或卣化劑進行處理，使用路易斯酸催化劑進行閉環(huán)，由此來制造式(l) 所示的羧酸的工序；或[4]所述的方法將式(1)所示的羧酸酯化。
以及 氧雜萆-2-乙酸叔丁酯。
作為酯化的方法，例如，可以用三氟乙酸酐和式(10)所示的叔醇 來進行。
(式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基)更具體地說， 可以首先以相對于式(1)所示的羧酸l摩爾為1~1.5摩爾左右的比例 添加三氟乙酸酐，在0 ~ 50r左右的溫度下攪拌0.5 ~ 2小時左右，接著， 加入足夠量的式(10 )所示的叔醇，在0 ~ IOO"C左右的溫度下攪拌0.5 ~ IO小時左右，由此進行酯化反應。
作為式(10)所示的叔醇的具體例，可以列舉叔丁醇、2-甲基丁 烷-2-醇、3-甲基戊烷-3-醇等，其中，優(yōu)選叔丁醇。通過使用叔 丁醇，可以得到上述式(3)所示的叔丁酯。
R，
R2+OH (10) CH3此外，作為另外的酯化方法，可以列舉使用式(4)所示的亞乙烯基 化合物和卣化磷的方法。
(式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基)
在該方法中，使式(1)所示的羧酸和上述亞乙烯基化合物在卣化 磷的存在下反應。
式(4)所示的亞乙烯基化合物的使用量沒有特別限定，但優(yōu)選相 對于式(1 )所示的二苯并氧雜萆乙酸1摩爾為1.5 ~ 10摩爾左右的比例， 更優(yōu)選1.8 5摩爾的比例。
作為式(4)所示的亞乙烯基化合物的具體例，可以列舉異丁烯、2 -甲基丙烯、2-甲基-1-丁烯、2 -甲基-1-戊烯，其中優(yōu)選異丁烯。 通過使用異丁烯，可以得到上述式(3)所示的叔丁酯。
卣化磷的使用量沒有特別限定，但優(yōu)選相對于式(1)所示的羧酸l 摩爾為0.05~1摩爾的比例，更優(yōu)選0.15 ~ 0.4摩爾的比例。
作為卣化磷，可以列舉例如三氯氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、二 氯膦酸等，其中優(yōu)選三氯氧化磷、三氯化磷和二氯膦酸，特別優(yōu)選三氯 氧化磷。
更具體地說，可以在甲苯、氯苯等惰性溶劑中溶解式(4)所示的 亞乙烯基化合物，加入式(l)所示的羧酸，進一步加入卣化磷，在15~ 60X:左右的溫度下攪拌l 24小時左右。此時，從促i^應的觀點出發(fā)， 優(yōu)選使用催化量的水。水的量優(yōu)選相對于式(1)所示的羧酸1摩爾為 0.05 ~ 0.25摩爾的比例，更優(yōu)選0.07 ~ 0.2摩爾的比例。
此外，還可以在曱苯、氯苯等惰性溶劑中加入式(1)所示的羧酸、 卣化磷和催化量的水，在15 60"C左右的溫度下連續(xù)加入(4)所示的亞 乙烯基化合物。
應說明的是，在采用上述任意方法進行酯化的情況下，均可以在酯 化反應后，根據(jù)需要，依照公知的方法對反應液適當進行分液、洗滌、干燥(脫水)、分離、濃縮處理等，從而取出目標物。
供給用于制造本發(fā)明式(2)所示的叔烷基酯的式(1)所示的羧酸，可以通過例如以下的[工序1~[工序5來制備。該制備法能夠以高收率獲得式(1)所示的羧酸，而且能夠在小于140匸的溫度下進行一系列的反應，因此容易利用蒸氣加熱，是便利的。氧雜萆-2-乙酸叔丁酯 l摩爾為1~5摩爾左右的比例添加濃度為1~35%左右的鹽酸，在20~ IOOX:左右的溫度下攪拌0.5 ~ 10小時左右。
以下，用實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于以下的實施例。
實施例1: 11-氧代-6， 11-二氫二苯并[b，el氧雜萆-2-乙酸的制造
在1L容量的四口燒瓶中加入二甲苯643ml、苯并呋喃酮134.1g(1.0 摩爾)、節(jié)基三乙基氯化銨18.2g( 0.08摩爾)和BF3 -醚配合物9.9g( 0.07
'NMe2 「C02t-Bu
實施例
.工序l摩爾)，加熱到100"C。接著，用1小時滴加亞硫酰氯142.8g( 1.2摩爾)， 進而在125 132X:攪拌2小時。在常壓下、直至內(nèi)溫達到135t:,餾去 二甲苯和過剩的亞硫酰氯(約350ml),進而在減壓下餾去二曱苯(約 350ml )。
*工序2
一邊將在上述工序1中得到的濃縮殘渣用水浴冷卻并將內(nèi)溫保持在 60X:以下， 一邊用1小時向其中滴加曱醇80.1g (2.5摩爾)。進而在50
r進行i小時的攪拌，然后冷卻到25X:。
接著，將在該反應液中加入甲苯300ml而成的液體用30分鐘滴加 到將碳酸鉀70.0g (0.51摩爾)溶解于水300ml而得的溶液中。將甲苯 層分離取出，進而用30。/。食鹽水130g洗滌后，在減壓下進行濃縮，得 到2-氯甲基苯甲酸甲酯189.2g。表觀收率為102.5%。
(物性數(shù)據(jù))
MS (m/z) 18 4 (M+)
*工序3
在500ml容量的四口燒瓶中裝入4-羥基苯乙酸30.4g (0.20摩爾) 和甲醇300ml，加入硫酸0.1g,在加熱回流下攪拌l小時。接著，在減 壓下鎦去大部分的甲醇。然后，再次加入甲醇100ml，餾去甲醇，由此 制備4-羥基乙酸甲酯。
在1L容量的四口燒瓶中裝入在工序2中得到的2 —氯曱基苯甲酸甲 酯38.8g ( 0.21摩爾)、碳酸鉀30.4g ( 0.22摩爾)和二甲基乙酰胺100ml， 加熱到卯r。
用1小時向該溶液中滴加上述得到的全部量的4-羥基乙酸曱酯， 然后在90C進行7小時的攪拌。將反應液注入到水400ml中，接著加 入甲苯200ml,將甲苯層分離取出。將得到的甲苯層用水200ml洗滌后， 餾去曱苯，得到2 - (4 -甲氧墓羰基甲基苯氧基曱基)苯甲酸甲酯64.3§ (0.2045摩爾)。表觀收率為102.2 % 。(物性數(shù)據(jù)) 力醒R (4 0 0MHz, CDC13)
33. 57(s, 2H), 3. 68(s,3H), 3. 90(s,3H), 5. 49 (s， 2H) , 6. 95 (d, J = 8. 8Hz， 2H) ， 7. 19 (d, J = 8. 4Hz， 2H) , 7. 37 (t' J = 7. 6 H z ， 1 H), 7. 74 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 8. 02 (d, J = 8. OHz,
1H) .
'工序4
在四口燒瓶中裝入在上述工序3中得到的全部量的2- (4-甲氧基 羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯，加入將氫氧化鈉17.0g溶解于100ml 中而成的溶液和曱醇150ml，在65n進行2小時的攪拌。然后冷卻到室 溫(約25X:)，然后用水200ml稀釋，接著加入活性碳2.0g，在室溫下 攪拌l小時后，用布氏漏斗過濾而將活性碳分離，進而在布氏漏斗上用 水100ml洗滌該活性碳。用2小時向將過濾母液和洗滌液合并加熱到 60"C的液體中滴加將乙酸26.5g溶解于水50ml而得到的溶液，在該溫 度下使結晶析出。接著，冷卻到10匸后，用布氏漏斗過濾，獲取結晶， 進而用水200ml洗滌。將洗涂后的結晶在減壓下干燥，得到2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸46,5g (0.1624摩爾)。收率(由工序3的 4-羥基苯乙酸得到的收率)為81.2%。
(物性數(shù)據(jù))
H 畫R (4 0 OMH
S 3.4 7 (s,2H)
OH z，2H),7.:
J = 7.6Hz，1H),
7 (d,J = 7.2H z,
z, DMSOd6)
, 5. 4 5 (s , 2H)
6 (d, J = 8. 4Hz， 7. 3 6 (t, J = 7.
1 H) , 7. 8 6 (d,
6. 9 0 ( d ， J = 8 . 2H) , 7. 4 7 (t, 4Hz， 1H) ， 7. 5 J = 7. 6Hz, 1H)
*工序5
在500ml的四口燒瓶中裝入上述工序4中得到的全部量的2- (4
17-羧基曱基苯氧基曱基)苯甲酸和氯苯200ml，加入三氟乙酸酐75.0g (0.3753摩爾)，在約20C攪拌4小時。接著，在-10 ~ 0*€用10分鐘 滴加BF3 -醚配合物2.3g ( 0.0162摩爾)后，進而攪拌30分鐘后進行 分液，用水200ml洗滌有機層。將洗滌后的有機層加入到將氫氧化鈉 7.2g溶解于300ml水而得的液體中，攪拌30分鐘后進行分液。在分液 后得到的水層中加入活性碳2.0g并攪拌30分鐘，用布氏漏斗過濾而將 活性碳分離，進而在布氏漏斗上用水10ml洗滌該活性碳。將濾液和洗 滌液合并而得的溶液保持在約40"C，用30分鐘向其中滴加乙酸11.3g (0.1876摩爾)和水50ml的混合液。滴加結束后，冷卻到0~10匸， 用布氏漏斗過濾，獲取析出結晶，進而用水200ml洗滌。將洗滌后的結 晶在減壓下干燥，得到標題化合物(11 —氧代-6， 11 -二氫二苯并[b,e
氧雜萆-2-乙酸)42.0g。收率(由2- (4-羧基曱基苯氧基甲基)苯 甲酸得到的收率)為96.4% ，用HPLC測定的純度為99.9% 。
(HPLC條件) 柱Inertsil ODS畫5jim ( 4.6mmlD x I5cm ) 流動相0.02%三氟乙酸水溶液/乙腈=5/5 — 3/7 ( 30分鐘) 檢測波長UV254nm
(物性數(shù)據(jù))
W 畫R (4 0 0MHz, DMSOd6) S3, 63(s, 2H), 5. 30(s, 2H) 8. OHz, 2H), 7, 48 (t， J = 3. 6Hz 一d， J = 7. 9Hz， 2H) , 7. 67 (t, J = 7
78 (d, J ='7. 6Hz, IH)， 7. 97 (d, J = 2. OHz, 1H)
實施例2: 11-氧代-6， 11-二氫二苯并b，e氧雜萆-2-乙酸叔丁酯的 制造
在1L容量的四口燒瓶中裝入采用實施例l記載的方法得到的11-氧代-6， 11-二氫二苯并[b,e]氧雜萆-2-乙酸60.4g( 0.225摩爾)和曱
, 7. 0 7 (d, J = ,1H〉 ， 7. 5 5 (d .6Hz, 1H) , 7.
18苯300ml，加入三氟乙酸酐49.6g (0.236摩爾)，在約20匸攪拌1小時。 向其中加入叔丁醇100ml并在約20C攪拌2小時，進而在80"C攪拌2 小時。將其冷卻到約20"C，加入水600ml并攪拌20分鐘后，進行分液。 將有機層用400ml的水洗滌，接著用將碳酸鉀6.2g ( 0.045摩爾)溶解 于100ml水中而成的溶液洗滌。向該洗滌后的有機層中加入活性碳3.0g 并攪拌后，用布氏漏斗過濾而將活性碳分離，進而在布氏漏斗上用50ml 的甲苯洗滌該活性碳。將過濾母液和洗滌液合并，在減壓下濃縮，得到 標題化合物58.3g。表觀收率為79.9% ，用HPLC測定的純度為99.1 % 。
(HPLC條件) 柱Inertsil ODS-5nm ( 4.6mmlD x 15cm) 流動相0.02 %三氟乙酸水溶液/乙腈=5/5 — 3/7 ( 30分鐘) 檢測波長UV254腿
(物性數(shù)據(jù))
!H醒R (4 0 OMHz，. CDC 1 3)
S1.45(s，9H), 3. 55(s,2 H), 5. 17(s,2H)，
7. 0 2. (d, J = 8. 4， 1H) , 7. 4 0 — 7. 4 8 (m, 3 H) , 7. 54 (t， J = 6. 4Hz, 1H), 7. 89 (d， J=6, 4Hz， 1H),
8. 11 (d， J = 2. 4Hz, 1H)
實施例3: 11-氧代-6， 11-二氫二苯并[b,e氧雜萆-2-乙酸叔丁酯的 制造
在3L容量的四口燒瓶中裝入11 —氧代-6， 11 - 二氫二苯并[b，e氧 雜萆-2 -乙酸200g ( 0.746摩爾)和氯苯1500ml,加入氧氯化磷45.8g (0.298摩爾)和水2.7g (0.149摩爾)并加熱到40匸。用約8小時向其 中吹入異丁烯209.2g (3.728摩爾)。將反應液一邊冷卻一邊注入到在 800ml水中溶解了碳酸鉀206.2g ( 1.492摩爾)而成的水溶液中，在約 25t:攪拌l小時后，將有機層分離取出。進而用在200ml水中溶解了碳 酸鉀51.5g( 0.323摩爾)而成的水溶液將有機層洗滌后，在減壓下濃縮，得到標題化合物的粗制油243g。
將得到的粗制油溶解在500ml甲醇中，加入活性碳10g并在50C攪 拌l小時后用布氏漏斗過濾，用加熱到50X:的曱醇50ml洗滌活性碳。 將該母液和洗滌液合并，緩慢冷卻，在30"C析出結晶。進而冷卻到10
x:后用布氏漏斗過濾，用冷卻到iot:的曱醇15mi洗滌結晶。將所得結
晶在減壓下干燥，得到標題化合物206.2g( 0.636摩爾)。收率為85.3% , 用HPLC測定的純度為99.4% 。熔點為68.8匸。
實施例4: 11-氧代-6， 11-二氫二苯并[b,e氧雜萆-2-乙酸叔丁酯的 制造
在500ml容量的四口燒瓶中裝入曱苯100ml，冷卻到OX:,向其中 吹入異丁烯11.2g (0.20摩爾)。向該溶液中添加采用實施例1記載的方 法得到的11 -氧代-6， 11 - 二氫二苯并[b,e氧雜萆-2 -乙酸13.4g( 0.05 摩爾)，在OC進行攪拌。進而，向該溶液中加入三氯氧化磷1.53g(0.01 摩爾)后，緩慢地升溫到室溫(約25*C )，接著，添加水0.09g。然后， 在反應釜中加熱到40",攪拌5小時使之反應。將該反應液投入到在 100ml水中溶解了碳酸鉀13.8g(0.10摩爾)而成的溶液中，在室溫(約 25"C )攪拌30分鐘后，將甲苯層分離取出，用硫酸鎂2.0g對其進行脫 水，用布氏漏斗過濾。將該過濾母液在減壓下濃縮，得到標題化合物 10.8g ( 0.0033摩爾)。表觀收率為66.7% ,用HPLC測定的純度為99.5 %。
(HPLC條件) 柱Inertsil ODS畫5fim ( 4.6mmlD x 15cm) 流動相0.02%三氟乙酸水溶液/乙腈=5/5 — 3/7 ( 30分鐘) 檢測波長UV254nm
(物性數(shù)據(jù))
20力匿R (4 0眼H z, CDC 1 3)
S1.45(s，9H), 3. 55(s,2H), 5. 17(s，2H),
7. 02 (d, J=8. 4' 1H), 7. 40 — 7. 48 (m， 3H), 7. 54 (t, J = 6. 4Hz, 1H), 7. 89 (d, J = 6. 4Hz, 1H),
8, 11 U, J = 2. 4Hz, 1H)
實施例5: 11- (3，-二甲氨基丙叉基)-6， 11-二氫二苯并[b,e氧雜萆 -2-乙酸的制造
在四口燒瓶中裝入采用與實施例1相同的方法得到的(11 -氧代- 6， 11-二氫二苯并[b,e氧雜萆-2-基)乙酸叔丁酯6.49g (0.02摩爾)、四 氫呋喃50ml，在15 20t:,用2.5小時向其中滴加含有3-二甲氨基丙 基氯化鎂0.03摩爾當量的甲苯(15.4ml) /四氫呋喃(11.7ml)混合溶劑 溶液。滴加結束后，攪拌30分鐘，用HPLC確認原料消失。將該反應 液加入到30ml水與5.4g乙酸的混合液中后，用28。/。氨水調(diào)整pH到9.6。 將其分液，用15。/。食鹽水50ml洗滌有機層后，濃縮，以97.7%的收率 得到11-羥基-11- (3，-二甲氨基丙基)-6, 11-二氫二苯并[b,e氧 雜萆-2-乙酸叔丁酯。
(物性數(shù)據(jù))
lH畫R (4 0 OMHz' CDC 1 3).
31.41(s,9H)， 1.43—1.45 (m, 2 H), 1.96 (q, J=8. 4Hz， 1H)， 2. 19 — 2. 26 (m, 2H), 2. 26 (s, 6H), 3. 20 (q， J = 8. OHz, 1H), 3. 48 (s, 1H)， 5, 02 (d, J = 15. 6Hz, 1H), 5. 45 (d, J = 15. 6Hz, 1H) , 6, 87 (d, J = 6. 8Hz, 1 H) , 7. 03 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 13 — 7. 16 (m， 2H), 7. 23 (t, J = 8. O.Hz, 2H) ， 7, 67 (d， J = 2. OHz, 1 H) , 8. 08 (d, J=9. 6Hz, 1H) '
在四口燒瓶中裝入采用上述方法得到的11-羥基-11- (3，-二甲 ^J^丙基)-6， 11-二氫二苯并[b,e氧雜萆-2-乙酸叔丁酯8.04g(0.02摩爾)、35。/。鹽酸4.2g (0.04摩爾)和甲苯16.0ml，在100t:攪拌6小 時，用HPLC確認原料消失，得到標題化合物。
本發(fā)明的叔烷基酯可以簡便地制造，而且作為能夠與3-二甲M丙 基氯化MJl應而獲得奧a定的中間體是有用的。
權利要求
1、式(2)所示的叔烷基酯，式中，R1、R2各自獨立地表示碳原子數(shù)為1～4的烷基。
2、 如權利要求l所述的叔烷基酯，其中，Ri和W分別是甲基。
3、 式(2)所示的叔烷基酯的制法，C026-R2 "(2)式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基， 其中，用三氟乙酸酐和叔醇將式(1)所示的羧酸酯化，C02H (1)
4、式(2)所示的叔烷基酯的制法， <formula>formula see original document page 0</formula> (2)式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基， 其中，用式(4)所示的亞乙烯基化合物和鹵化磷將式<羧酸酯化， <formula>formula see original document page 2</formula>式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基,所示的;、式(2)所示的叔烷基酯的制法， o\ '式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基， 其中，包括如下工序工序1:使苯并呋喃酮與亞硫酰氯反應來制造2-氯曱基苯甲酰氯 的工序；工序2:使2-氯甲基苯甲酰氯與甲醇反應來制造式(5)所示的2 -氯曱基苯甲酸甲酯的工序；工序3:使2-氯甲基苯曱酸曱酯與式(6)所示的4-羥基苯乙酸 甲酯反應來制造式(7)所示的2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基) 苯甲酸甲酯的工序；<formula>formula see original document page 2</formula>工序4:使2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯水解 來制造式(8)所示的2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸的工序； X02H(8)<formula>formula see original document page 2</formula>工序5:將2- (4-羧基甲基苯氧基曱基)苯曱酸用三氟乙酸酐或 卣化劑進行處理，使用路易斯酸催化劑進行閉環(huán)，由此來制造式(l) 所示的羧酸的工序；以及工序6:用權利要求3所述的方法將式(1)所示的羧酸酯化。
5.<image>image see original document page 3</image>
6、式(2)所示的叔烷基酯的制法，式中，R1、 W各自獨立地表示碳原子數(shù)為1~4的烷基， 其中，包括如下工序工序l:使苯并呋喃酮與亞硫酰氯反應來制造2-氯甲基苯甲酰氯 的工序；工序2:使2-氯甲基苯甲酰氯與曱醇反應來制造式(5)所示的2 -氯甲基苯甲酸甲酯的工序；<formula>formula see original document page 4</formula>(5) 工序3:使2-氯甲基苯曱酸甲酯與式(6)所示的4-羥基苯乙酸 甲酯反應來制造式(7)所示的2- (4-甲氧基羰基甲基苯氧基甲基) 苯甲酸甲酯的工序；<formula>formula see original document page 4</formula>(7) 工序4:使2- (4-曱氧基羰基甲基苯氧基甲基)苯甲酸甲酯水解 來制造式(8)所示的2- (4-羧基曱基苯氧基甲基)苯甲酸的工序； 'C02H<formula>formula see original document page 4</formula>(8) 工序5:將2- (4-羧基甲基苯氧基甲基)苯甲酸用三氟乙酸酐或卣化劑進行處理，使用路易斯酸催化劑進行閉環(huán)，由此來制造式(l)所示的羧酸的工序；工序6:用權利要求4所述的方法將式(1)所示的羧酸酯化。
7、奧洛他定的制法，包括如下工序使式(3 )所示叔丁酯與3 — 二甲氨基丙基氯化41^應來制造式(9 ) 所示的ll-羥基-11- (3，-二甲氨基丙基)-6， 11 -二氫二苯并[b，e氧雜萆-2-乙酸叔丁酯，接著使其進行脫水反應和脫酯化反應的工序，
全文摘要
本發(fā)明提供式(2)所示的叔烷基酯及其制法。(式中，R¹、R²各自獨立地表示碳原子數(shù)為1～4的烷基)。
文檔編號C07B61/00GK101516865SQ20078003524
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月27日 優(yōu)先權日2006年10月2日
發(fā)明者林健人, 正 桂, 田中正英 申請人:住友化學株式會社