專利名稱：：藥物的4-羥基硫代苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物的與硫化氫(h2s)釋放有關(guān)的衍生物，其具有改善的活性和/或減小的副作用。特別地，本發(fā)明涉及包含與藥物共價(jià)結(jié)合或與藥物形成鹽的h2s-釋放部分4-幾基硫代苯甲酰胺的藥物衍生物。
背景技術(shù)：
：分別通過no合酶由l-精氨酸和通過血紅素加氧酶由血紅素合成的一氧化氮(no)和一氧化碳(co)是眾所周知的神經(jīng)遞質(zhì)，其也涉及血管緊張度的調(diào)節(jié)。近來的研究表明，硫化氫(H2S)在哺乳動(dòng)物中是第三氣體介質(zhì)。h2s是通過胱硫醚P-合酶(cbs)或胱疏醚y-裂解酶(cse)，由l-半胱氨酸合成的，其中這兩種酶都使用吡,醛5'-磷酸酯(維生素B6)作為輔助因子。據(jù)信，在血管平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和胰臟P-細(xì)胞中，H2S刺激atp-敏感性鉀通道(1u)。此外，h2s可以與活性氧和/或氮物質(zhì)反應(yīng)，這限制了它們的毒性效果，但是也減弱了它們的生理學(xué)功能，這與一氧化氮是類似的。近來的研究表明，H2S與血管緊張度、心肌收縮性、神經(jīng)傳遞和胰島素分泌有關(guān)。在動(dòng)脈和肺動(dòng)脈高壓、阿爾茨海默病、胃粘膜損傷和肝硬化的各種動(dòng)物模型中觀測到了h2s的缺乏。據(jù)信，外源性h2s能夠8改善與缺血/再灌注損傷有關(guān)的心肌功能障礙，并減小抗炎藥誘導(dǎo)的胃粘膜損害。更特別地，已經(jīng)觀測到，H2S發(fā)揮抗炎和止痛活性。仏S是一種內(nèi)源性物質(zhì)，是由很多組織產(chǎn)生的，并影響很多的功能(Wang，Two，scompany,three'sacrowd:canH2SbethethirdendogenousgaseoustransmitterFASEBJ2002;16:17921798)。它已經(jīng)顯示出是一種血管擴(kuò)張劑，可以抑制白血球在血管內(nèi)皮上的附著(Wang,2002;Fiorucci等人，InhibitionofhydrogensulfidegenerationcontributestogastricinjurycausedbyantHnflammatorynonsteroidaldrugs.Gastroenterology.2005;129:1210-1224)。此外，F(xiàn)iorucci等人(2005)已經(jīng)證明了，在大鼠中用H2S供體預(yù)治療可以減小NSAID-誘導(dǎo)的胃損害的嚴(yán)重程度。據(jù)信，在很多疾病中會(huì)改變內(nèi)源性H2S的產(chǎn)生。此外，現(xiàn)在使用的藥物可以影響H2S的水平。例如，乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥(NSAIDs)已經(jīng)顯示出在胃腸粘膜中對于CSE-H2S途徑具有抑制效果(Fiorucci,S.等人)。這種效果可以加重這些藥物誘導(dǎo)的對胃粘膜的損害。因此，H2S水平的藥理學(xué)調(diào)節(jié)可能具有潛在的治療價(jià)值。人們也認(rèn)為，H2S對于心血管病理學(xué)也具有作用，這樣的話，就應(yīng)當(dāng)在具有各種動(dòng)脈粥樣硬化的各種危險(xiǎn)因子例如動(dòng)脈高血壓、高脂血癥、糖尿病等等的患者中檢查仏S水平。人們證明了活性氧物質(zhì)(ROS)會(huì)抑制H2S(Whiteman，M.等人，Thenovelneuromodulatorhydrogensulfide:anendogenousperoxynitrate'scavenger'，JNeurochem.2004;90:765-768),考慮到氧化應(yīng)激在很多疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈高血壓、阿爾茨海默病等等中的重要作用，認(rèn)為過量的ROS產(chǎn)生可以導(dǎo)致H2S不足。用于咽峽炎、高血壓和心律失常治療的P-阻滯劑顯示了呼吸方面的副作用，例如呼吸困難、支氣管收縮等等，因此可能在受哮喘、支氣管炎等等影響的患者中導(dǎo)致出現(xiàn)問題。因此，p-阻滯劑進(jìn)一步使呼吸疾病例如哮喘惡化。因此，在哞喘患者中必須使用較低的所述藥物劑量，以免進(jìn)一步危害呼吸功能。因此，降低了(3-阻滯劑的效力。用于預(yù)防血栓形成現(xiàn)象的抗血栓藥例如雙嗜達(dá)莫，阿司匹林等等具有很多的副作用，例如胃痛、惡心和其他胃腸道并發(fā)癥。在受到與氧化應(yīng)激有關(guān)的病理影響的患者中，極大地降低了這些藥物，例如阿司匹林的治療作用或耐受性。支氣管擴(kuò)張藥，例如沙丁胺醇等等用于哞喘和支氣管炎的治療，對于膽堿能系統(tǒng)具有活性的藥物用于病理例如尿失禁。它們的施用可以產(chǎn)生副作用，影響患者的心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟病和高血壓患者出現(xiàn)問題。在治療呼吸器官的炎癥狀態(tài)中使用的祛痰藥和粘痰溶解藥會(huì)引起胃灼熱和胃刺激，特別是^老年人中。骨吸收抑制劑，例如二膦酸鹽類(例如阿侖膦酸鹽等等)是顯示很高的胃腸毒性的藥物。用于治療心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的磷酸二酯酶抑制劑，例如西地那非、扎普司特的特征在于對于耐受性和/或效力方面出現(xiàn)類似的問題，特別是在氧化應(yīng)激的病理學(xué)病癥中?？惯^敏藥，例如西替利溱、孟魯司特等等在所述的病理學(xué)病癥中顯示類似的問題，特別是在它們的效力方面?？寡芫o張素藥例如ACE-抑制劑例如依那普利、卡托普利等等，和受體抑制劑例如氯沙坦等等用于心血管疾病的治療。這些藥物可以產(chǎn)生呼吸方面的副作用(即，咳嗽等等)，特別是在氧化應(yīng)激的病理學(xué)病癥中。胰烏素敏感型和低血糖型的抗糖尿病藥，例如磺酰脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列齊特、格列苯脲、煙酰胺等等在糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防中是沒有效果的。它們的施用可以導(dǎo)致副作用，例如胃損害。這些現(xiàn)象在氧化應(yīng)激的病理學(xué)病癥中會(huì)變得更為強(qiáng)烈。抗生素，例如氨節(jié)西林、克拉霉素等等，和抗病毒藥，例如阿昔洛維等等在它們的耐受性方面顯示問題，例如它們會(huì)導(dǎo)致胃腸刺激?？鼓[瘤藥，例如多柔比星、柔紅霉素、順鉑等等在很多器官例如10胃和腸中具有更高的毒性。所述毒性在氧化應(yīng)激的上述病理中進(jìn)一步惡化。抗癡呆藥，例如尼古丁和擬膽堿能藥的特征是，特別是在氧化應(yīng)激的病理情況中耐受性差。因此，需要顯示改善的治療性質(zhì)的可用藥物，即其顯示較低的毒性和/或更高的效力，以使得它們可以施用于氧化應(yīng)激的疾病情況和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙，同時(shí)不會(huì)顯示本領(lǐng)域藥物的缺點(diǎn)。令人驚奇地，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，4-幾基疏代苯甲酰胺(本文也稱作4-HTB或TBZ)在組織中是一種有效的H2S釋放部分，當(dāng)與藥物共價(jià)結(jié)合或它與藥物形成鹽時(shí)，形成了具有較低副作用的藥物衍生物。例如，本發(fā)明的藥物衍生物產(chǎn)生了足夠低的胃腸和/或心血管副作用。
發(fā)明內(nèi)容在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供藥物的衍生物，所述衍生物包含與藥物共價(jià)結(jié)合或與藥物形成鹽的H2S-釋放部分4-羥基硫代苯甲酰胺(本文也稱作4-HTB或TBZ)。令人驚奇的是，當(dāng)與單用藥物，單用4-羥基硫代苯甲酰胺以及分別施用藥物和4-羥基硫代苯甲酰胺的組合相比時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示了較強(qiáng)的活性，但是同時(shí)或顯示了較小的副作用，或者兩者兼有。本發(fā)明的化合物使得血漿H2S濃度有適度、短期的升高。不與理論相聯(lián)系，仍然在生理學(xué)范圍內(nèi)的血漿H2S濃度的短期升高可以導(dǎo)致藥物的活性增強(qiáng)，減小了胃腸損害和/或降低了心血管毒性。此外，令人驚奇地，當(dāng)施用于高血壓大鼠時(shí)，與只施用藥物本身時(shí)所觀測到的相比，本發(fā)明的化合物使得收縮血壓的升高程度顯著較小。血壓升高的傾向減小可以降低心血管的副作用，而這種副作用是在長期使用一些藥物時(shí)常見的。根據(jù)本發(fā)明，提供了具有下列通式的化合物A—Y—X(式I)其中A是藥物基團(tuán)，Y是選自由-C(0)0-、-C(0)NH-、-C(0)0C(0)-、-C(0)NHCH2C(0)-、0、S、N、〗或0組成的組，和X是和該化合物的藥學(xué)可接受的鹽，其中當(dāng)Y是O時(shí)，該藥物衍生物可以是A和X的鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A和X是通過酯鍵、酐鍵、硫酯鍵、酰胺鍵或偶氮鍵連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用疏代氨曱?；郊姿狨ィ皇?-羥基硫代苯曱酰胺來與藥物基團(tuán)形成鹽。該藥物可以選自很多已知種類的藥物，包括，例如蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、減肥藥、營養(yǎng)制品、皮質(zhì)激素、彈性酶抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗真菌劑、腫瘤治療劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心血管劑、抗炎劑、驅(qū)蟲藥、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素類)、抗凝血?jiǎng)⒖挂钟羲?、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒覃堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)鎮(zhèn)靜藥)、收斂劑、P-腎上腺素受體阻滯劑、心肌收縮劑、皮質(zhì)甾類、鎮(zhèn)咳藥(祛痰藥和粘液溶解藥)、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森綜合征劑)、止血?jiǎng)?、免疫劑、調(diào)血脂劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、副曱狀腺降鉤素和二膦酸鹽、前列腺素、性激素(包括甾類)、抗過敏劑、興奮藥和減食欲劑、擬交感神經(jīng)劑、甲狀腺劑、血管擴(kuò)張劑和黃噤呤。下列藥物在本發(fā)明中是特別有用的非甾體抗炎劑(NSAIDs):乙酰水楊酸(ASA)、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、氟比洛芬、舒林酸、布洛芬、醋氯芬酸、阿西美辛、苯鳴洛芬、芐芬酸、溴芬酸、布氯酸、丁布芬、卡洛芬、塞來考昔、環(huán)洛芬、桂美辛、clidenac、氯吡酸、diflusinal、依托度酸、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非諾洛芬、芬替酸、氟諾洛芬、呋喃洛芬、呋羅布芬、furafenac、異丁芬酸、吲哚洛芬、伊索克酸、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、氯那唑酸、蘆米考昔、甲嗪酸、曱芬那酸、曱氯芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、吡咯米酸、雙水楊酯、咪洛芬、奧沙普秦、奧昔平酸、帕瑞考昔、保泰松、吡洛芬、吡羅昔康、pirozolac、丙替嗪酸、羅非考昔、水楊酸鈉、舒洛芬、噻洛芬酸、托美丁、伐地考昔、佐美酸等等；止痛藥對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨氯苯喁嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-曱基吡啶酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯喁洛芬芐嗎啡、5-溴水楊酰醋酸、布西丁、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地素嗎啡、地佐辛、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他佐辛、乙托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磷柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁芬酸、對乳酰乙氧苯胺、左啡諾、美普他酚、美他佐辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、非諾可、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、水揚(yáng)苷、水楊酰胺、tiorphan、曲馬多、雙醋瑞因、阿克他利等等；抗結(jié)腸炎藥4-或5-氨基水楊酸、曲美布汀等等；呼吸和泌尿生殖管藥(支氣管擴(kuò)張劑和對膽堿能系統(tǒng)有活性的藥物，祛痰劑/抗變應(yīng)性抗組胺藥)支氣管擴(kuò)張劑和對膽堿能系統(tǒng)有活性的藥物醋茶堿、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、曱硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯丙那林、二羥西君、difylline、麻黃堿、腎上腺素、依普羅醇、etafredine、乙基去甲腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴銨、海索那林、異丙托溴銨、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、l-teobromine乙酸、瘞托溴銨、曲托會(huì)酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(l，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺等等；祛痰藥/粘液溶解藥氨溴索、溴己新、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘化甘油、來托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、萜二醇、硫普羅寧等等；止喘藥/抗變應(yīng)性抗組胺藥阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來卩占諾、西替利嗪、氯苯西泮、色甘酸酯、色甘酸鈉、依匹斯汀、非索非那定、福莫特羅、組胺、羥嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、孟魯司特、奈多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、曱磺司特、托磺沙星、特非那定、瘙拉米特、漆酚、溴己新等等；ACE-抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利；地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、氯沙坦、莫維普利、naphthopidil、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾等等；P-阻滯劑醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、butolfilol、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、nipridalol、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲咮洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾等等；抗血栓藥和血管擴(kuò)張劑醋托芬、乙酰水楊酸、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯節(jié)呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、dropenilamine、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、伊洛前列素、吲咮布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、拉米非班、midrodine、那屈肝素、煙酰醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、尼可占替諾等等；抗糖尿病藥阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲格列瘞唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、l-丁基-3-溴本辛-脲、托瑞司他、煙酰胺等等；抗胂瘤藥安西他濱、安曲霉素、阿扎胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮14尿苷、比卡魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、秋水仙胺、二曱葉酸、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥氨酸、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、伊達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、曱氨蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考酚酸、曱葉酸、諾拉霉素、紫杉醇、噴司他汀、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維甲酸、羅喹美克、鏈黑霉素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)交鏈子包菌酮酸、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、雷替曲塞、托泊替康、三曱曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、佐柔比星等等；抗?jié)兯巗-乙酰亮氨酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素等等；抗高血脂癥藥(他汀類)阿托伐他汀、西司他汀、制皮菌素、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他汀、胃酶菌素、普伐他汀鈉、辛伐他汀等等；抗生素氮卓西林、阿莫西林、氨節(jié)西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿樸西林、疊氮氯霉素、阿度西林、阿洛西林、氨曲南、苯沙酸、節(jié)基青霉酸、比阿培南、二環(huán)霉素、巻曲霉素、羧爺西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢孟多、西替利溱，.頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉腙、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肝、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢曱坊、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噢將、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、15頭孢噻呋、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢賽曲鈉、頭孢氨節(jié)、頭孢甘酸、頭孢噻啶、頭孢菌素c、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、fenbecillin、氟氧頭孢、氟氯西林、海他西林、亞胺培南、侖氨西林、氯碳頭孢、賴甲環(huán)素、磺胺米隆、甲氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆嚢粘菌素、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非奈西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、丙匹西林、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀霉素、舒巴坦、磺節(jié)西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素、竹桃霉素、利福布汀、利福米特、fiamycin、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、小諾米星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素；巴氨西林、頭孢卡品酯、頭孢泊將酯、帕尼培南、匹氨西才木、pivcefalexin、舒^也西^木、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟曱壹、格帕沙星、洛美沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、吡艱酸、p比咯米酸、蘆氟沙星、沙氟沙星、tosulfoxain、曲伐沙星、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉溱；對氨基水楊酸、對氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、去氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙綜、異煙肼、奧匹煙肼、非那米柳、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4-4'-磺基二苯胺、氨苯砜乙酸、氨苯砜、琥珀氨苯砜、對磺胺酰節(jié)胺、瘞唑石風(fēng)、乙酰磺胺林、磺胺米隆、4'-(曱基氨磺?；?sulfanilanilide、柳氮磺嘧，定、苯?；前?、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)16*、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、^t胺脒、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺曱嘧啶、磺胺對甲氧嘧咬、磺胺二曱嗜啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧曱嘧啶、磺胺曱喁唑、磺胺甲氧溱、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺喁唑、磺胺、2-對磺胺酰苯氨基乙醇、N,4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3,4-丙谷胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡，秦、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三溱、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異"惡唑、4-磺胺基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯羥喹、硝羥喹啉、精氨酸、曱硝唑等等；抗病毒藥阿昔洛維、金剛烷胺、西多福韋、阿糖胞苷、去羥肌苷、雙脫氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、印地那韋、乙氧丁酮醛、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙胺、沙奎那韋、索立夫定、司他夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他濱、齊多夫定；等等；骨吸收抑制劑(二膦酸鹽)阿倫膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸等等；抗癡呆藥阿米利定、拉扎貝胺、莫非吉蘭、沙貝魯唑、奧拉西坦、伊匹達(dá)克林、奈拉西坦、他克林、維吖咬等等。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來制備上述前體藥物。參見，例如TheMerckIndex,13thEdition(2001),Merck&Co.，WhitehouseStationN.J.，作為參考引入本文。當(dāng)可用時(shí)，可以使用相應(yīng)的異構(gòu)體，包括旋光異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)可接受的鹽，例如與堿金屬和堿土金屬，無毒性的胺和氨基酸的鹽也是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的化合物的優(yōu)選鹽是與精氨酸和胍丁胺的鹽。也包括藥學(xué)可接受的酸加成鹽。根據(jù)本發(fā)明的衍生物可以在前體藥物所治療的適應(yīng)癥中使用，這可以得到這些藥物如下文所例舉的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的NSAID的衍生物的耐受性是非常好的并且非常有效的，甚至是在生物體非常疲憊并且在氧化應(yīng)激的條件下時(shí)。NSAID^f生物可以在那些其中炎癥發(fā)揮顯著的病理作用的病理中使用，所述病理是例如，但不限于，癌癥、哞喘、心肌梗塞。更特別地，本發(fā)明的NSAID的衍生物可以用于，但不限于，在患者中治療炎癥，和用于治療與炎癥有關(guān)的疾病，例如，在治療疼痛和頭痛中作為止痛藥，或者在治療發(fā)燒中作為退熱藥。例如，本發(fā)明的化合物可以用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊推關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的這些化合物可以用于治療哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痙攣、腱炎、滑嚢炎，與皮膚有關(guān)的病癥例如牛皮痺、濕滲、燒傷和皮膚炎，手術(shù)后的炎癥包括由眼外科手術(shù)例如白內(nèi)障外科手術(shù)和屈光外科手術(shù)導(dǎo)致的炎癥。本發(fā)明的化合物也可以用于治療胃腸病癥，例如炎性腸病、克勞恩病、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎，用于預(yù)防或治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌。本發(fā)明的化合物可以用于治療在一些疾病中的炎癥，所述疾病是例如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金病、硬化病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌節(jié)點(diǎn)疾病包括重癥肌無力、白質(zhì)病包括多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、貝切特綜合征、多肌炎、齦炎、腎炎、過敏癥、損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血等等。該化合物也可以用于治療眼部疾病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼畏光和眼組織的急性損傷。該化合物也可以用于治療肺部炎癥，例如與病毒感染有關(guān)的那些和嚢性纖維化。該化合物也可以用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如皮質(zhì)性癡呆例如阿爾茨海默病。本發(fā)明的化合物可以作為抗炎劑，用于例如治療關(guān)節(jié)炎，并且具有副作用顯著更小的附加益處。這些化合物可以用于治療變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和由中風(fēng)、缺血和創(chuàng)傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)損害。該化合物也可以用于治療疼痛，但不限于術(shù)后痛、牙痛、肌肉痛、和癌癥導(dǎo)致的疼痛。除了用于人類的治療，這些化合物可以用于治療哺乳動(dòng)物，包括馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬等等。本發(fā)明的抗結(jié)腸炎藥物的衍生物，例如4-或5-氨基水楊酸衍生物、曲美布汀衍生物等等可以用于預(yù)防或治療各種疾病，特別是胃腸道的炎癥病癥，包括但不限于，口部的炎癥，例如粘膜炎、感染性疾病(例如，病毒、細(xì)菌和真菌疾病)和克勞恩病；食道的炎癥，例如食道炎、化學(xué)性損傷(例如，吞下堿液)導(dǎo)致的病癥、胃食管返流疾病、膽汁酸返流、Barrett食管、克勞恩病和食管狹窄；炎癥例如胃炎(例如，幽門螺旋桿菌、酸-消化性疾病和萎縮性胃炎)、乳糜瀉、消化性潰瘍病、胃的癌前期病變、非潰瘍性消化不良和克勞恩?。晃覆康难装Y，例如克勞恩病、細(xì)菌生長過度、消化性潰瘍病和腸的裂隙；結(jié)腸的炎癥，例如克勞恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、過敏性腸綜合征、傳染性結(jié)腸炎(例如，假膜性結(jié)腸炎例如艱難梭菌結(jié)腸炎、沙門菌腸炎、志賀菌感染、耶爾森菌病、隱孢子蟲病、微孢子蟲感染和病毒感染)、輻射誘發(fā)的大腸炎、免疫妥協(xié)的宿主中的大腸炎(例如，盲腸炎)、結(jié)腸的癌變前病癥(例如，腸的發(fā)育不良、炎癥和結(jié)腸息肉)、直腸炎、與癢瘡有關(guān)的炎癥、痙攣性肛部痛和直腸裂；肝膽嚢和/或膽道病癥，例如膽管炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變和膽嚢炎；和腸癰。他汀類藥物用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，其會(huì)在具有動(dòng)脈粥樣硬化或有動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中導(dǎo)致胸痛、心臟病發(fā)作、中風(fēng)和間歇性跛行。動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括膽固醇水平異常升高、心臟病發(fā)作的家族史(特別是在年輕時(shí))、年齡增加和糖尿病。大多數(shù)個(gè)體是由于膽固醇水平升高而使用他汀類。盡管膽固醇減少是重要的，心臟病是復(fù)雜的并且其他因素例如炎癥也可以發(fā)揮作用。但是，已知他汀類顯示了副作用，例如，肝病、可能的致癌潛力、肌肉副作用和肌病。本發(fā)明的他汀衍生物可以減小與他汀類有關(guān)的副作用和/或具有增強(qiáng)的藥理活性。令人驚奇地，當(dāng)與單用相應(yīng)的他汀相比較時(shí)，辛伐他汀衍生物，琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二曱基-丁?；趸?-2，6-二甲基-l,2，6，7，8，8a-六氫-萘-1-基]-乙基}-6-氧代-四氬吡喃-4-基酯4-硫代氨曱酰基-苯基酯在3，10和30iaM的濃度下顯著減少了血小板聚集。此外，當(dāng)與單用相同濃度的辛伐他汀相比，本發(fā)明的19辛伐他汀衍生物導(dǎo)致血小板cAMP顯著增加。本發(fā)明的腎上腺素能阻滯劑，a-或卩-阻滯劑可以用于預(yù)防或治療高血壓、咽峽炎、二尖瓣脫垂、充血性心力衰竭、心肌梗塞、青光眼、偏頭痛、心動(dòng)過速和震顫，同時(shí)減小了副作用。本發(fā)明的抗凝血藥物衍生物，例如阿司匹林的衍生物具有抗血小板活性，并具有增強(qiáng)的胃耐受性?？鼓幬锏闹饕m應(yīng)癥是預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞(VTE),在心房顫動(dòng)的患者中預(yù)防中風(fēng)，預(yù)防和治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)。支氣管擴(kuò)張劑的衍生物和對膽堿能系統(tǒng)具有活性的藥物的衍生物可以通過松弛固定在氣管周圍的肌肉帶來緩解哞喘癥狀。在短期的作用方式中，支氣管擴(kuò)張劑的衍生物緩解或停止哮喘癥狀，并且在哮喘發(fā)作期間是非常有幫助的。在長期作用方式中，支氣管擴(kuò)張劑的衍生物有助于控制哞喘癥狀并預(yù)防哮喘發(fā)作。該衍生物降低了影響心血管系統(tǒng)的副作用，例如心動(dòng)過速、高血壓等等。本發(fā)明的祛痰劑和粘液溶解藥的衍生物可以用于松弛和清潔來源于呼吸道的粘液和痰液。當(dāng)如本發(fā)明所述與4-羥基硫代苯甲酰胺衍生時(shí)，可以改善祛痰劑和粘液溶解藥的胃腸耐受性。本發(fā)明的二膦酸鹽的衍生物可以用于治療或預(yù)防鈣代謝障礙或疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、別赫捷列夫病、骨轉(zhuǎn)移、尿石病、異向骨化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或變性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的衍生物可以減小與胃腸道有關(guān)的毒性。本發(fā)明的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(支氣管擴(kuò)張劑)的衍生物的治療效力得以改善，并減小了副作用。已經(jīng)證明了PDE抑制劑具有與抗炎藥相同的潛力，特別是在氣管疾病中。它們抑制炎癥信號(hào)、例如細(xì)胞因子的釋放，并抑制活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生。在炎性氣管疾病例如，哞喘、C0PD和鼻炎中，PDE抑制劑具有與非甾體疾病控制劑相同的很高的治療和商業(yè)上的潛力。對于抗白血病藥物、ACE抑制劑、抗糖尿病藥、抗生素、抗病毒和抗腫瘤藥的衍生物，也可以觀測到更好的效力和/或較小的副作用?？梢匀缦轮苽浔景l(fā)明的化合物方案1方案l如下所示，在實(shí)施例NSAID衍生物，[2-(2,6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯的合成中使用。在該方案中，在硫化氫釋放部分與NSAID共價(jià)結(jié)合后，使用Lawesson試劑在該H2S釋放部分上加入硫基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>雙氯芬酸(l)，具有一個(gè)游離的羧基，首先將其溶解于二曱基甲酰胺，并加入幾基苯并三唑(HOBt)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。在適合形成本發(fā)明的化合物的前體(例如，4-氨甲?；交?-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸酯(2))的條件下，向該混合物中加入4-羥基苯曱酰胺，其中該前體缺少一個(gè)硫。加入可以添加一個(gè)石危基的適當(dāng)化合物，例如Lawesson試劑來形成本發(fā)明的化合物(例如，[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(3)。根據(jù)要治療的具體病癥或疾病狀態(tài)，患者可以以任何適當(dāng)?shù)闹委熡行Ш桶踩珓┝縼硎┯帽景l(fā)明的化合物，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易即可確定的。最期望的是，這些化合物以每天約1到約2000mg的劑量范圍，以單次或分次劑量施用，盡管必要時(shí)根據(jù)所要治療的患者的體重和情況以及所選擇的特定施用途徑可以進(jìn)行改變。應(yīng)當(dāng)理解的是，用于形成本發(fā)明的化合物的特定化合物會(huì)影響劑量。然而，最期望的劑量水平是，約0.1到約100mg/kg，優(yōu)選約5到90mg/kg，更優(yōu)選約5到50mg/kg的范圍。然而，根據(jù)所要治療的人的體重和情況，它們對所述藥物的個(gè)體應(yīng)答，以及所選則的藥物制劑的類型和進(jìn)行所述施用的時(shí)間和間隔，可以進(jìn)行改變。在一些情況中，比上述范圍的下限更低的劑量水平可以是更適當(dāng)?shù)?，而在另一些情況中，可以使用更大的劑量而不導(dǎo)致任何有害的副作用，條件是，首先將所述大劑量分成在全天施用的幾個(gè)小劑量。本發(fā)明的化合物可以以任何藥物制劑的形式施用，其性質(zhì)將取決于施用的途徑?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法，使用相容的、藥學(xué)可接受的賦形劑或載體來制備這些藥物制劑。這些組合物的例子包括膠嚢、片劑、透皮貼劑、錠劑、含片、噴霧劑、糖漿、粉劑、顆粒劑、凝膠劑、酏劑、栓劑等等，用于制備臨時(shí)的溶液，可注射的制劑、直腸、鼻、眼部、陰道的制劑。優(yōu)選的施用途徑是口服和直腸途徑。對于口服，包含各種賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸4丐、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可以與各種崩解劑例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯和木薯淀粉)、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽，以及顆粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉和滑石可以用于制片目的。在明膠膠囊中也可以使用相似類型的固體組合物作為填充劑；在這個(gè)方面優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或奶糖；以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要口服水性混懸液和/或酏劑時(shí)，可以將活性成分與增甜劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)，以及如果需要乳化劑和/或混懸劑，并與稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油以及其各種組合聯(lián)合。劑型可以設(shè)計(jì)成用于立即釋放、控制釋放、延長釋放、緩釋或定向緩釋。這些術(shù)語的定義是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。此外，聚合物混合物的組合物、包衣的基質(zhì)組合物、多顆粒組合物、包衣的多顆粒組合物、基于離子交換樹脂的組合物、基于滲透的組合物或生物可降解的聚合物組合物可以影響劑型的釋放性質(zhì)。不希望與理論相聯(lián)系，據(jù)信通過良好的擴(kuò)散、溶解、浸蝕、離子交換、滲透或其組合可以影響釋放。對于胃腸外施用，可以使用活性化合物在芝麻或花生油中或在水性丙二醇溶液中的溶液。如果必要，水性溶液應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)緩沖的(優(yōu)選pH大于8)，液體稀釋劑首先具有等張性。水性溶液適合用于靜脈注射的目的。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)很容易即可實(shí)現(xiàn)在無菌條件下所有這些溶液的制備。下面的實(shí)施例進(jìn)一步描述，并使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠?qū)嵤┖褪褂帽景l(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，這些實(shí)施方案是用于解釋本發(fā)明的目的，而不應(yīng)解釋為限制由權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍。附圖簡述附圖1顯示的是在用5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII),單用美沙拉秦，單用4-幾基硫代苯甲酰胺和美沙拉秦和4-羥基硫代苯甲酰胺(4-HTB)的混合物治療后，具有TNBS-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠的疾病活動(dòng)得分。附圖2顯示的是在用5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯曱酸(化合物XXVII),單用美沙拉秦，單用4-幾基疏代苯曱酰胺(4-HTB)和美沙拉秦和4-HTB的混合物治療后，在具有TNBS-誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的小鼠中的髓過氧化酶(MP0)活性。附圖3顯示的是與或不與格列苯脲使用時(shí)，美沙拉秦和5-氨基-2-(4-硫代氨甲酰基-苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)的痛覺得分。附圖4顯示的是5-氨基-2-(4-疏代氨甲?；?苯氧基羰氧基)-苯曱酸(化合物XXVII)、美沙拉秦和4-羥基硫代苯曱酰胺(4-HBT)的痛覺得分。附圖5是在阿斯匹林或阿斯匹林加格列苯脲存在下，在60-65分鐘時(shí)5-氨基-2-(4-硫代氨甲?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物23XXVII)的白血球附著的柱圖。附圖6的柱圖，顯示的是半胱氨酸、5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)和4-羥基硫代苯曱酰胺(4-HBT)的H2S產(chǎn)生。附圖7a顯示了在內(nèi)臟痛覺的大鼠模型中，使用載體、馬來酸曲美布汀和曲美布汀硫代氨曱?；郊姿狨?化合物111)的知覺得分(AWR得分)。附圖7b顯示了在在內(nèi)臟痛覺的大鼠模型中，僅使用載體和硫代氨曱?；郊姿狨サ牡闹X得分(AWR得分)。附圖8顯示了在用栽體、雙氯芬酸、4-羥基硫代苯甲酰胺(TBZ)和[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱酰基-苯基酯(化合物XVII)治療的大鼠中測定的胃損害得分。附圖9顯示了在用載體、雙氯芬酸、4-羥基硫代苯甲酰胺(TBZ)和[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯(化合物XVII)治療的大鼠中產(chǎn)生的胃前列腺素E2(PGE2)的量。附圖IO顯示了在用載體、萘普生和2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(化合物XX)治療的大鼠中測定的胃損害得分。附圖11顯示了在附圖10的大鼠的血中促凝血素B2合成。附圖12顯示了當(dāng)用載體、雙氯芬酸和[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱酰基-苯基酯(化合物XVII)治療時(shí)，用大鼠氣袋方法在大鼠的皮下袋中產(chǎn)生的滲出PGE2的量。附圖13顯示了在附圖12的大鼠中全血血栓烷B2(TXB2)的量。附圖14顯示了在用載體、雙氯芬酸和[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯(化合物XVII)治療的大鼠中，對爪體積增大的抑制。附圖15顯示了當(dāng)用載體、萘普生和2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物XX)治療時(shí)，用大鼠氣袋方法在大鼠的皮下袋中產(chǎn)生的滲出PGE2的量。附圖16顯示了作為吲咮美辛和[1-(4-氯-苯甲?；?-5-甲氧基-2-曱基-l-H-叼l咮-3-基]-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(化合物XIX)濃度的函數(shù)的由人血導(dǎo)致的血栓烷合成(ng/ml)(體外)。附圖17顯示了在用載體、雙氯芬酸、2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯(化合物XVII)、萘普生和2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯(化合物XX)每日治療，共1周后，在大鼠中胃潰瘍的表面積，單位為mm2。附圖18顯示了在用載體、萘普生和2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(化合物XX)治療的大鼠中收縮期血壓(mmHg)的升高。附圖19顯示了當(dāng)在緩沖液和在肝勻漿中培養(yǎng)時(shí)，4-羥基硫代苯甲酰胺(TBZ)和[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物XVII)產(chǎn)生的硫化氫的量。附圖20顯示了辛伐他汀和琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二甲基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-l，2，6，7，8，8a-六氫-萘-1-基]-乙基}-6-氧代-四氫-吡喃-4-基酯4-硫代氨曱酰基-苯基酯(化合物I)對于ADP-誘導(dǎo)的人血小板聚集的作用。附圖21顯示了辛伐他汀和琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二曱基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氫-萘-1-基]-乙基}-6-氧代-四氫-吡喃-4-基酯4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物I)對于人血小板cAMP濃度的作用。具體實(shí)施例方式化合物的制備在具有熒光指示劑的Macherey-Nagel硅膠50板上進(jìn)行薄層色譜法，用UV光(254nm)使該板可視化。Kieselgel60是用于柱色語法。所有合成試劑都購自Aldrich—SigmaChemicalCompany,并且無需純化即可使用。溶劑是分析純試劑級(jí)的或具有更高的純度，并如所提供時(shí)使用。BuchiR-114旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀用于真空下除去溶劑。通過質(zhì)子25^-NMR和13C-NMR光i普學(xué)地來鑒定結(jié)構(gòu)。將光譜記錄在VarianMercuryplus400儀器上。化學(xué)位移參照的是作為內(nèi)標(biāo)物的Me4Si。所合成的產(chǎn)物的質(zhì)譜是在AppliedBiosystemAPI2000質(zhì)譜儀上進(jìn)行測定的。熔點(diǎn)是在BuchiB-540設(shè)備上進(jìn)行測定的。通過RP-HPLC確定最終化合物的純度。將柱與Rheodynemodel7725注射器、Waters600HPLC系統(tǒng)，設(shè)置為215或235nm的Waters486可調(diào)的吸光度檢測器和Waters746圖表記錄器相連。所合成的化合物給出了令人滿意的元素分析；其中僅通過元素的符號(hào)來表示分析結(jié)果，結(jié)果在理論值的土0.4%內(nèi)。實(shí)施例1-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(也稱作化合物XVII)的合成4-氨甲?；交?-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基]乙酸酯(5)的合成在(TC攪拌1小時(shí)下，向l(雙氯芬酸，890mg,3.0mmol)的50mL的N，N-二甲基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(445mg,3.3mmol)和DCC(680mg，3.3mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(4，616mg，4.5mmo1)，并在0。C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，將這樣得到的油性殘留物溶解于氯仿中；用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水MgSO,上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品5負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Ch/MeOH(9/l)洗脫，從其中獲得了4-氨甲?；交?-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸酉旨(5)(212mg，17%收率)。-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(6)的合成將4-氨甲?；交?-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸酯(5，480mg，1.14mmol)和Lawesson試齊'H460mg,1.14mmol)溶解于20ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至50。C,并攪拌6小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯曱烷/甲醇9.5/0.5)純化粗殘留物，以提供純化合物6(446mg,91%收率)。^NMR(CDC13):54.07(s,2H)，6.59(d，1H)，6.67(s,1H),6.98(t，1H)，7.14(t，1H)，7.19(d，1H)，7,28(t，1H)，7.33(d，2H)，7.63(s，1H)，7.97(d，2H);13CNMR(DMSO-d6):538.8，118.8,121.8，122.6，123.7，124.4，128.7，129.1，129.6,131.2，137.2，137.8，142.9，153.5,170.5，193.2，201.7MS(EI)，m/e431(M+);m.p.:170-172°C。實(shí)施例24-硫代氨甲酰基苯基2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯(也稱作化合物XVIII)的合成4-氨甲?；交?2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯(5)的合成在0。C攪拌1小時(shí)下，向l(蘆米考昔，223mg，0.75mmol)的15mL的二甲基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(lllmg，0.825mmol)和DCC(170mg,0.825mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(4，154mg,1.125mmo1)，并在0。C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，將這樣得到的油性殘留物溶解于氯仿中；用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品5負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9/l)洗脫，從其中獲得了4-氨曱?；交?2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯(5)(111mg,35%收率)。4-硫代氨曱?；交?2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯(6)的合成將4-氨曱?；交?2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯，5(110mg,0.27mmol)和Lawesson試齊寸(109mg，0.27mmol)溶解于15ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至6(TC，并攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯曱烷/曱醇9.5/0.5)純化粗殘留物，以提供28純化合物6(59mg，51%收率)。力腿(CDC1》:52.32(s,3H),4.01(s，2H)，6.46(s，1H)，6.70(d，1H)，6.92(t，1H),7.01(d，2H),7.11(d，2H),7.19(d，1H)，7.62(s，NH)，7.84(d，2H);13C腿(DMSO-d6):520.8，30.7，115.1，119.2，122.0，122.3，124.1，124.9，126.1，128.2,129.2，132.3，134.8,138.6，140.9，153.7，154.6,156.2，170.4，201.7MS(EI)，m/e429(M+);m.p.:120-122°C。實(shí)施例32-乙酰氧基-苯曱酸4-硫代氨曱酰基-苯基酯(也稱作化合物XVI)的合成4-氨曱?；交?-乙酰氧基苯曱酸酯(5)的合成在0。C攪拌1小時(shí)下，向l(乙酰水楊酸，500mg，2.77mmol)的1SmL的二甲基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(412mg，3.05mmo1)和DCC(628mg,3.05mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯甲酰胺(4，418mg，3.05mmol)，并在O'C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于氯仿中；用鹽水洗滌有機(jī)層，在無水MgSO,上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品5負(fù)栽于硅膠開放柱上并用CH2Ch/MeOH(9/l)洗29脫，從其中獲得4-氨甲?；交?-乙酰氧基苯甲酸酯(5)(410nig,47%收率)。4-硫代氨甲?；交鵢2-(2-(2-氯-6-氟苯基氨基)-5-甲基苯基)乙酸酯(6)的合成將4-氨曱?；交?-乙酰氧基苯甲酸酯，5(410rag，1.37mmo1)和Lawesson試劑(554mg，1.37mmol)溶解于35ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至60。C，并攪拌3小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯甲烷/曱醇9.5/0.5)純化粗殘留物，以提供470mg的粗化合物6。通過制備型RP-HPLC來純化所得到的化合物，所述制備型RP-HPLC是通過兩種溶劑系統(tǒng)來進(jìn)行的A:在0.1%TFA中的100%乙腈，B:在0.1%TFA中的100°/。H20(在35分鐘內(nèi)的線性梯度為10。M到60%A,在254nm處進(jìn)行UV檢測，流速30mL/分鐘)，得到了純化合物6(324mg，71%收率)。力NMR(CDC13):52.30(s,3H)，7.17(d，1H),7.21(d，2H)，7.40(t，1H),7.66(t，1H),7.94(d,2H)，8.2(d，1H).13C腿(DMS0-d6):521.2，121.9，122.4，124.3，126.4，128.7,132.4，135.1，137.3，151.5，153.7，162.7，169.8，201.8MS(EI)，m/e316(M+);m.p.:154-156。C。實(shí)施例4-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(也稱作化合物XIX)的合成4-氨甲?；交?2-[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基]-乙酸酯(5)的合成在0。C攪拌1小時(shí)下，向l(p引咮美辛，3g，8.38mmol)的60mL的二曱基甲酰胺溶液中，加入輕基苯并三唑(l.25g,9.22mmol)和DCC(1.9g，9.22mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(4，1.72g，12.6mmo1),并在0。C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于乙酸乙酯中；用鹽水、NaHC035%、檸檬酸10%洗滌有機(jī)層，然后在無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品5負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0,5)洗脫，從其中獲得4-氨曱酰基苯基-2-[1-(4-氯苯甲?；?-5-曱氧基-2-曱基-吲哚-3-基]-乙酸酯(5)(479mg，12°/。收率)。4-硫代氨曱酰基苯基-2-[1-(4-氯苯曱?；?-5-曱氧基-2-曱基-吲哚-3-基]-乙酸酯(6)的合成將4-氨甲?；交?2-[1-(4-氯苯曱?；?-5-曱氧基-2-曱基-吲哚-3-基]-乙酸酯，5(340mg，0.71mmol)和Lawesson試劑(287mg，0.71mmol)溶解于15ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至60。C，并攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯甲烷/甲醇9.5/0.5)純化粗殘留物，以提供178mg的粗化合物6。通過制備型RP-HPLC來純化所得到的化合物，所述制備型RP-HPLC是通過兩種溶劑系統(tǒng)來進(jìn)行的A:在0.1%TFA中的100%乙腈，B:在0.脂A中的100%H20(在30分鐘內(nèi)的線性梯度為l(TM到80%A，在254nm處進(jìn)行UV檢測，流速30mL/分鐘)，得到了純化合物6(56mg，16%收率)。腿(CDC1》:52.45(s,3H)，3.83(s,3H,0CH3)，3.91(s,2H)，6.70(d，1H)，6.88(d，1H),7.04(s，1H)，7.ll(d，2H),7.47(d，2H)，7.67(d,2H)，7.88(d，2H).13CNMR(DMSO-d6):513.6，30.8,56.0，101.5,111.9,112.0，115.3，121.7，128.6，129.4，130.8，131.2,131.4，134.0,136.8，137.1,139.7，156.2,157.9，167.6，169.8，201.8MS(EI),m/e493(M+);m.p.:224-226。C。2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(也稱作化合物4-氨曱?；交?-(2-曱氧基萘-6-基)丙酸酯(5)的合成在(TC攪拌1小時(shí)下，向l(萘普生，4g，17.4mmol)的80mL的二甲基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(2.59g，19.14mmol)和DCC(2.59g，19.14mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(4，3.58g,26.1mmol)，并在(TC下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于乙酸乙酯中；用鹽水、NaHC035%、檸檬酸10%洗滌有機(jī)層，實(shí)施例5XX)的合成32然后在無水MgS(h上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品5負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，從其中獲得4-氨甲?；交?-(2-甲氧基萘-6-基)-丙酸酯(5)(1.91g，32%收率)。4-硫代氨甲?；交?-(2-曱氧基萘-6-基)丙酸酯(6)的合成。將4-氨甲?；交?-(2-甲氧基萘-6-基)-丙酸酯，5(180g，4.34mmol)和Lawesson試劑(1.75g,4.34mmol)溶解于130ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至60。C，并攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯甲烷/曱醇9.75/0.25)純化粗殘留物，以提供2.9g的粗化合物6。通過硅膠開放柱純化所得到的化合物并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，獲得化合物6(970mg，61%收率)。HNMR(DMSO-dJ:51.59(d，3H)，3.86(s,3H，OCH3)，4.24(dd，1H)，7.06(d，2H)，7.18(d,1H),7.31(s，1H),7.50(d，1H)，7.84(s，1H)7.85(d,1H),7.86(s,1H)，7.89(d，2H),9.47和9.84(s,2H，NH2).13CNMR(DMSO-d6):519.1，45.2，55.9，106.5，119.6,121.6，126.6，126,9，128.0,129.4，129.9，134.2，135.6，137.8,153,4，158.1,173.3，199.7.MS(EI)，m/e366(M+);m.p.:196-198°C。實(shí)施例64-硫代氨甲?；交?-(4-異丁基苯基)丙酸酯的合成在0。C攪拌1小時(shí)下，向l(布洛芬，3.87g,18.8mmol)的80mL33的二曱基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(2.8g，20.7mmol)和DCC(4.27g,20.7mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(2，3.9g，28匪o1)，并在0。C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于乙酸乙酯中；用鹽水、NaHC035%、檸檬酸10%洗滌有機(jī)層，然后在無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品3負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，從其中獲得4-氨曱酰基苯基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯(3)(2.48g，40%收率)。4-硫代氨曱?；交?-(4-異丁基苯基)丙酸酯(4)的合成將4-氨曱?；交?-(4-異丁基苯基)丙酸酯，3(2.48g，7.62mmol)和Lawesson試劑(3.1g,7.62mmol)溶解于130ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至6(TC,并攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑。通過硅膠開放柱純化所得到的化合物并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，獲得純化合物4(1.45g，55%收率)。HNMR(DMSO-(U:50.84(d,6H)，1.48(d，3H),1.79—1.82(m，1H),2.42(d，2H),4.05(dd，1H),7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.28(d，2H)7.88(d,2H)，9.49和9.87(s，2H，肌).13CNMR(DMS0-d6):519.2,22.9，30.3，44.9，121.6，127.9，129.5，130.0，137.8，138.0，140.8，153.3,173.3,199.6.MS(EI)，m/e341(M+);m.p:121-123°C.實(shí)施例74-疏代氨曱?；交?-(4-氧代苯基)-苯基丙酸酯的合成4-氨曱酰基苯基2-(4-氧代苯基)-苯基丙酸酯(3)的合成在(TC攪拌1小時(shí)下，向l(酮洛芬，3g，11.8mmol)的80mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(1.76g，13mmol)和DCC(2.68g，13mmol)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(2，2.43g,17.7mmo1)，并在(TC下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于乙酸乙酯中；用鹽水、NaHC035%、檸檬酸10%洗滌有機(jī)層，然后在無水MgSO,上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品3負(fù)栽于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，從其中獲得4-氨曱?；交?-(4-氧代苯基)-苯基丙酸酯(3)(1.84g,42%收率)。4-硫代氨甲酰基苯基2-(4-氧代苯基)-苯基丙酸酯(4)的合成.將4-氨甲?；交?-(4-氧代苯基)-苯基丙酸酯(3)(1.84g，4.93mmol)和Lawesson試齊'U2g，4.93mmol)溶解于lOOml的無7jc苯中。加熱反應(yīng)至6(TC，并攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑。通過硅膠開放柱純化所得到的化合物并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，獲得化合物4(0.45g，23%收率)。^NMR(DMS0-d6):51.53(d，3H)，4.25(dd，1H),7.08(d，2H)，7.54-7.73(m，9H)，7.90(d，2H)，9.51和9.88(s，2H，NH2).13CNMR(DMS0—d6):519.2，44.9，121.6，129.3，129.5,129.8，130.3，132.6,133.5，137.6,137.9，138.1，141.2，153.3，154.5，156,1，163.8，172.9,199.6,MS(EI),m/e390(M+);m.p:114-116°C.實(shí)施例84-硫代氨甲?；交?-(3-氟，4-苯基)苯基丙酸酯的合成4-氨甲?；交?-(3-氟，4-苯基)苯基丙酸酯(3)的合成在0。C攪拌1小時(shí)下，向l(氟比洛芬，2g,8.2mmol)的80mL的二甲基曱酰胺溶液中，加入羥基苯并三唑(l.22g，9.02mmol)和DCC(1.86g，9.02mmo1)。向該反應(yīng)混合物中加入4-羥基苯曱酰胺(2，1.7g，12.2mmol)，并在0°C下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在過濾后，減壓蒸發(fā)濾液以除去溶劑。將這樣得到的油性殘留物溶解于乙酸乙酯中；用鹽水、NaHC035%、檸檬酸10°/。洗滌有機(jī)層，然后在無水MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)品3負(fù)載于硅膠開放柱上并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，從其中獲得4-氨曱酰基苯基2-(3-氟，4-苯基)苯基丙酸酯(3)(1.09g，37%收率)。4-硫代氨曱酰基苯基2-(3-氟，4-苯基)苯基丙酸酯(4)的合成將4-氨曱?；交?-(3-氟，4-苯基)苯基丙酸酯，3(1.09g，3mmol)和Lawesson試齊'J(1.21g，3mmol)溶解于70ml的無7Jc苯中。加熱反應(yīng)至60。C，并攪拌4小時(shí)。減壓除去溶劑。通過硅膠開放柱純化所得到的化合物并用CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)洗脫，獲得純化合物4(0.35g，31%收率)。力NMR(DMSO—d6):51.55(d，3H)，4.21(dd，1H)，7.32-7.55(m，8H)，7.90(d，2H),9.51和9.88(s，2H,NH2).3613CNMR(DMSO-d6):519.1,44.7，115.9，116.2，121.7,124.8，128.6,129.3,129.4，129.5，131.7，135.8，137.7，142.6，153.7，158.3，163.5，173.1，199.6,MS(EI)，m/e380(M+);m.p:142-144。C。實(shí)施例94-或5-氨基-2-羥基-苯甲酸4-疏代氨甲?；?苯基酯(8)(也稱作化合物XXVII)的一般合成方法74-或5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-苯甲酸(l)的合成4。。C和裙并'。.5V、^T，4-減4^/A趟^f7"〃/ZM70〃^二威^二農(nóng)7"##G乂0鵬o〃。摔《^;遂合參4重溫7"批械裙#^V、#。4,蘇發(fā)溶浙^，/^戎蘿參哞諒>^W〃67(7J邁Z入過濾沉淀參，^水^漆并"f潔。摔嫂^參《我f在辰矛放在J:并^(^d/#e^(9/7,遂應(yīng)，^C^尹獲存4-45-^T歲^凝差^差-2-f凝(X)"〃^僅^人4"戈J-在,真差凝差減差-2-炎T真^-末f凝②的合4皇溫7，T雄氣G7"，(7(7么0咖o〃、求y7J仏0/zm/o〃;^ZC#(7MfV、W。y^冷M^Va^C^。z/ffW和^(7M邁W洗漆該溶濕，f處WaJO#紊發(fā)。摔確'f人'7le做/(X人邁丄入^7/AGMy^速漆，#'^^7厶'7#e6W//A。i"〃///W辜承。f廣A^57V并蕃^i成^逸^伴O。4-或5-氨基-2-羥基-苯曱酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯(8)的合成4裙#JV、^T^—4'J-炎T處^JT差^差J-^^-l^^f"G.P/Z7邁0〃^在M邁Z^二f差f瘋廢哞^溶濕哞，并_￡^aJ/M70/和J/H/Z70/入/^該《^,遂合參哞》p入碗/"t^f^應(yīng)(a。/ZWZ70/入#在r農(nóng)械裙^JV、W，在皇溫T在械^#72小#。4i2^/諒^,減在/薦犮濾濕"餘丟溶W。摔這岸謬封W;冶^豸^參溶席f乙凝乙^哞/^7i^A遂漆才批^，^'后^無^;I^S^丄f;^,i^/諒并/薦發(fā)溶浙。^4妙7T^的C仏6^溶濕^理在"^/《伴(7入2小#者，/^^溶浙，謬^/伊力在戎夢參W^合參^入摔《戎^參《4'^在應(yīng)矛放在丄并^(^C厶/^M"/"遂應(yīng)，^C^哞,存—4'J-,差-2-*差-末f^4-f教差-術(shù)差《11W,^X1T〃的/么合參實(shí)施例10曲美布汀疏代氨甲?；綍跛狨サ暮铣?，4，5-三甲氧基苯甲酸2-(二曱基氨基)-2-苯基丁基酯4-硫代氨甲酰基苯甲酸酯(曲美布汀硫代氨甲?；綍跛狨?的制備向4-(硫代氨甲酰基)苯甲酸(O.1mol)和曲美布汀(O.1mol)的混合物中，加入了水(200mL)和乙醇(20mL),在室溫下攪拌所得到的混懸液至澄清。然后冷凍該溶液并凍干，得到所需的鹽(定量收率)。'H-NMR(400MHz，DMSO_d6):50.60(t，3H)，1.45-1.75(m,4H)，1.80—1.90(m,2H)，2.28(s，6H),2.90—3.40(m，2H)，3.69(s，9H)，3.95(m，1H)，4.73(dd，2H),7.Ol(s,2H)，7.22(t，1H)，7.35(t，2H)，7.46(d，2H)7.93(dd，4H)，9.65(bs,1H，NH)，10.05(bs,1H，NH).13C-NMR(400MHz，DMSO-d6):59.07，28.9,56.5,60.8,64.5，65.7，107.1，125.3，127.4，128.1,128.6，129.5，129.7，132.3,141.8,142.5，148.5，153.4,154.8，165.9，169.4，172.5,188.6.mp66-68。C(dec)。4-(硫代氨曱酰基)苯曱酸的合成才艮據(jù)在文獻(xiàn)(Fairfull,E.S.,LoweJ.L.，PeakD.A.J.Chem.Soc.1952，742)中已經(jīng)報(bào)道過的方法來合成該化合物，將其作為參考引入本文。4-(硫代氨曱?；?苯曱酸(2)將3g的4-氰基苯曱酸1(20.4mmol)溶解于40mL的吡啶，并39加入2.1mL的三乙胺(20.4mmol)。讓干燥碗u化氬以穩(wěn)定的氣流通過該溶液4小時(shí)。然后將該混合物倒入水中，過濾收集固體。在石油醚中重結(jié)晶得到2.51g的純化合物2(68%收率)。MS(ESI),m/e182.2(M+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>LawessonReagent/Benzene琥珀酸4-氨甲?；?苯基酯2-{2-[8-(2，2-二曱基丁酰氧基)-2，6-二曱基-1，2，6，7，8，8a-六氫-萘-l-基]-乙基)-6-氧代-四氫p比喃-4-基酯(2)的合成41實(shí)施例11琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二曱基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-1，2，6，7，8，8a-六氫-萘-1-基]-乙基}-6-氧代-四氫吡喃-4_基酯4-硫代氨甲?；?苯基酯(3)(也稱作化合物I)的合成Succinicanhydride/DMAP用110mg的琥珀酸酐和10mg的DMAP處理420mg(0.001摩爾)的辛伐他汀(l)的在3ml的二氯甲烷中的溶液。在36小時(shí)后，攪拌下加入210mg(O.001摩爾)的EDCI和170mg(0.0012摩爾)的4-羥基-苯曱酰胺。1小時(shí)后，減壓除去溶劑，通過硅膠柱純化粗殘留物，用二氯曱烷/甲醇(9.5/0.5)洗脫，得到呈白色固體的化合物2(350mg;55%收率)。MS(EI)，m/e638(M+);力腿(DMSO)50.831(m，6H，2-Me)，1.075(m，9H,3-Me),1.53(m，6H)，1.97(m,2H)，2.27(m，5H),2.52(d,2H)，2.62(d，2H)，3.68(m,1H),4.07(m，1H)，5.52(m，1H),5.50(bt，1H),5.77(dd，1H),5.96(d,1H);7.08(d,2H),7.87(d，2H)，7.94(bs，2H)。琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二甲基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-l,2，6，7,8，8a-六氫-萘-l-基]-乙基}-6-氧代-四氫吡喃-4-基酯4-硫代氨曱酰基-苯基酯(3)的合成將琥珀酸4-氨曱?；?苯基酯2-{2-[8-(2，2-二曱基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-l,2,6，7，8，8a-六氫-萘-l-基]-乙基}_6-氧代-四氫吡喃-4-基酯(2)(0.35g，0.000548mol)和Lawesson試劑(0.221g,0.000548mol)溶解于30ml的無水苯中。加熱反應(yīng)至50。C，并攪拌6小時(shí)。減壓除去溶劑；通過硅膠柱(二氯甲烷/曱醇9.5:0,5)純化所得到的粗殘留物，獲得35mg的純化合物3(10%收率)。MS(EI),m/e654(M+);!H腿(DMSO)50.831(m，6H，2-Me)，1.075(m，9H,3-Me)，1.53(m,6H)，L97(m,2H),2.27(m,5H)，2.52(d，2H)，2.62(d，2H)，3.68(m，1H),4.07(m,1H),5.52(m,1H)，5.50(bt，1H)，5.77(dd，1H)，5.96(d，1H);7.ll(d，2H)，7.9(d，2H)，9.48(s，1H)，9.86(s,1H).化合物的試驗(yàn)實(shí)施例125-氨基-2-(4-硫代氨曱酰基-苯氧基羰氧基)-苯曱酸的疾病活動(dòng)指數(shù)和MPO活性的比較在下列實(shí)施例中使用對小鼠結(jié)腸內(nèi)施用2,4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。該模型的詳述已經(jīng)公開(Santucci等人(2003)Gastroenterology124:1381-94)，將其作為參考引入本文。簡言之，以1.5mg的劑量將在O.1mL的30%乙醇中的TNBS通過結(jié)腸內(nèi)給予6-8周大的Balb/c小鼠。將小鼠隨機(jī)分為各LawessonReagent/種治療組(11=6/組)。在開始1小時(shí)后以及接著每12小時(shí)，共5天，對小鼠口服給予用載體(1°/。羧甲基纖維素(CMC)),單用5-ASA(美沙拉秦)(IOOmg/kg)，4-羥基硫代苯曱酰胺(在附圖中作4-HTB)(100mg/kg)，5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(100mg/kg)(下文稱作化合物XXVII)以及等摩爾劑量的美沙拉秦(50mg/kg)和(4-HTB)(50mg/kg)口服治療小鼠。相對于載體-治療組，*p<0.05。每組包括至少5只大鼠。在研究的最后一天，評(píng)價(jià)("盲性地")小鼠的腹瀉和大便潛血的存在，并測定它們的體重?；谶@些數(shù)據(jù)計(jì)算"疾病活動(dòng)得分"(如上述引用的文獻(xiàn)所示，為G-4級(jí))。在處死后，切除結(jié)腸的樣品以測定髓過氧化酶(MPO)活性，所述活性是粒細(xì)胞滲透的標(biāo)示物。將所有結(jié)果與用健康小鼠得到的結(jié)果進(jìn)行比較。附圖l表明，在減輕疾病癥狀方面，化合物XXVII的有效性是單用美沙拉秦、單用4-HTB或美沙拉秦和4-HTB的混合物的3倍。此外，附圖2表明，如粒細(xì)胞滲透減少(MPO活性減小)所證明的那樣，化合物XXVII顯著減小了炎癥。實(shí)施例13在內(nèi)臟痛覺的大鼠模型中，5-氨基-2-(4-疏代氨曱酰基-苯氧基羰氧基)_苯曱酸與美沙拉秦的效果比較在下列實(shí)施例中使用內(nèi)臟痛覺的大鼠模型，過敏性腸綜合征的臨床前模型。將大鼠(雄性，Wistar，200-250g，從CharlesRiver,Monza，Italy獲得)置于塑料籠中，并保持在7,00AM開燈的12小時(shí)亮/暗循環(huán)的可控條件下，自由取用自來水和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物。在實(shí)驗(yàn)前，在有機(jī)玻璃籠中每天花費(fèi)2-3小時(shí)，共2-3天來對大鼠進(jìn)行個(gè)體訓(xùn)練。這使得它們能夠適應(yīng)活動(dòng)-受限的環(huán)境。在進(jìn)行結(jié)腸直腸膨脹(CRD)記錄前禁食l2小時(shí)。在清醒的大鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并以"盲性，，方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以所述方式時(shí)觀測者不知道施用于每個(gè)動(dòng)物的藥物是否相同。在試驗(yàn)日時(shí)，用吸入醚劑使大鼠服鎮(zhèn)靜，從肛外緣直腸內(nèi)插入2cm長的乳膠氣球，共插入2cm，并固定在尾根處。通過雙管式插管將氣球連接到壓力傳感器上，以便通過計(jì)算機(jī)連續(xù)檢測直腸的壓力(PowerLabPC，A.D.Instruments,Milford,MA,USA),并通過雙管式插管將氣球連接到用于給氣球打氣或放氣的注射器上。然后將大鼠放置于抬高的Plexiglas平臺(tái)上的小籠(20x8x8cm)中，使其醒來并適應(yīng)l小時(shí)。在從鎮(zhèn)靜狀態(tài)恢復(fù)后，動(dòng)物經(jīng)受CRD方法，并測定行為反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)前的晚上，給氣球打氣，并保持過夜，以使橡膠拉伸并且氣球變得適應(yīng)。以0.4ml的增量，從0.4ml加到1.6ml水來用于每5分鐘進(jìn)行20秒的CRD。為了實(shí)現(xiàn)結(jié)腸參數(shù)和知覺的準(zhǔn)確測定，每個(gè)強(qiáng)度下將膨脹重復(fù)2次，將每個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)平均以用于分析。每只動(dòng)物經(jīng)受2組CRD。在完成CRD的第一序列(0.4mL-1.6ml水)后20分鐘，腹腔內(nèi)(i.p.)施用藥物并進(jìn)行第二組的CRD。評(píng)價(jià)并比較第一和第二組的CRD期間的行為反應(yīng)。通過使用半定量得分(l)測定腹部停藥反射(AWR)來評(píng)價(jià)對CRD的行為反應(yīng)。AWR是一種與內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反射類似的無意識(shí)運(yùn)動(dòng)反射，但是它具有很大的優(yōu)點(diǎn)，與內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反射相反，它不需要腹部外科手術(shù)來向腹肌壁中植入記錄電極和電線，這種手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致附加的致敏作用(參見Ness，T.J.和Gebhart,G.F.(1990)Pain41:167-234，作為參考引入本文)。AWR的測定包括"盲性的"觀測者對動(dòng)物對分級(jí)CRD的反應(yīng)進(jìn)行目測，并根據(jù)在Al-Chaer,E.D.等人(2000)Gastroenterology19:1276-85中所述的行為分級(jí)來評(píng)價(jià)AWR得分，上述文獻(xiàn)作為參考引入本文，其中0級(jí)對應(yīng)的是對CRD沒有行為反應(yīng)，l級(jí)對應(yīng)的是在刺激開始時(shí)短暫的頭部活動(dòng)然后不動(dòng)，2級(jí)對應(yīng)的是腹肌的輕度收縮，盡管大鼠沒有將腹部抬離該平臺(tái)，3級(jí)對應(yīng)的是腹肌的強(qiáng)烈收縮，同時(shí)腹部抬離了該平臺(tái)，4級(jí)對應(yīng)的是如身體成弓形以及腹部、骨盆結(jié)構(gòu)和陰嚢抬高所顯示的腹肌的嚴(yán)重收縮。如上所述的內(nèi)臟痛覺的大鼠模型用于比較在有或沒有格列苯脲的情況下5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)的痛覺得分，其中格列苯脲是ATP-敏感性K+(Ltp)通道的抑制劑。附圖3顯示了在用載體、美沙拉秦(IOOmg/kg)和化合物XXVII(100mg/kg)處理的大鼠組(每組至少5只)中，對0.8mL的結(jié)腸直腸膨脹應(yīng)答的痛覺得分?；衔颴XVII顯著減小了痛覺(相對于載體處理組，*p<0.05)，而用美沙拉秦沒有顯著的效果。用格列苯脲(IOmg/kgi.p.30分鐘前)預(yù)處理則逆轉(zhuǎn)了化合物XXVII的痛覺減小作用，而格列苯脲預(yù)處理不會(huì)影響載體或美沙拉秦處理組的痛覺，提示化合物XXVII的抗感受傷害作用可能是由ATP-敏感性r(LTP)通道介導(dǎo)的。附圖4顯示了單用4-幾基硫代苯曱酰胺(4-HTB)(100mg/kg)對于痛覺沒有顯著的效果。實(shí)施例145-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯曱酸對于體內(nèi)白血球附著到血管內(nèi)皮的效果如現(xiàn)有詳述(Wallace等人，(1993)Am.J.Physiol.265:993-998，將其作為參考引入本文)所述，用活體顯微鏡檢查來研究白血球附著。用戊巴比妥鈉(60mg/kgi.p.)麻醉大鼠，沿腹部制出燒灼性切口、進(jìn)行氣管切開術(shù)以促進(jìn)呼吸。將大鼠以仰臥位放置，通過剖腹術(shù)取出腸系膜的一段。將該腸系膜小心地放置在眼睛可以清楚地觀測的操作臺(tái)上，這樣就能透視2-ci^的組織片段。用鹽水浸濕的紗布覆蓋所有暴露的組織，以使脫水化最小。將操作臺(tái)的溫度保持在37°C，用溫?zé)岬奶妓釟潲}緩沖鹽水(pH7.4)對腸系膜進(jìn)行表面灌流。使用活體顯微鏡(NikonL25/0.35)和xl0目鏡來觀測腸系膜的微循環(huán)。選擇直徑范圍20到40pm的毛細(xì)血管后微靜脈進(jìn)行研究。架在顯微鏡上的攝像機(jī)(Panasonicdigital5000)將影像投射到檢測器上，用盒式磁帶錄像器記錄影像，用于重放分析。在施用阿司匹林前5分鐘(基線)、施用阿司匹林時(shí)(時(shí)間0-5)和每15分鐘，共60分鐘時(shí)記錄腸系膜微循46環(huán)的影像。由所制作的5分鐘的血管錄像磁帶影像來"盲性地"定量血管白血球附著，定量值為30秒或更長時(shí)間內(nèi)沿血管壁保持固定的白血球的數(shù)量(表示為每100nm血管長度)。在施用阿司匹林(或載體)前60分鐘，用5-氨基-2-(4-硫代氨曱酰基-苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)(100mg/kg)，美沙拉秦(50mg/kg)或載體預(yù)處理各組大鼠(每組至少5只)。這些藥物是通過灌胃給予的。在一些實(shí)驗(yàn)中，在施用這些化合物前30分鐘，用格列苯脲(IOmg/kgi.p.)或載體處理大鼠。附圖5顯示了在實(shí)驗(yàn)的最后時(shí)刻(第60-65分鐘)的白血球附著。該圖表明了化合物XXV11抑制阿斯匹林-誘導(dǎo)的白血球附著的能力，以及格列苯脲預(yù)處理會(huì)逆轉(zhuǎn)該抑制劑對于白血球附著效果的能力。實(shí)施例155-氨基-2-(4-疏代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯曱酸導(dǎo)致的H2S產(chǎn)生在三種不同的條件下測定5-氨基-2-(4-硫代氨曱?；?苯氧基羰氧基)-苯甲酸(化合物XXVII)的H2S產(chǎn)生作用。測定1mM濃度的L-半胱氨酸，4-HBT(4-羥基硫代苯甲酰胺)和5-氨基-2-(4-硫代氨甲酰基-苯氧基羰氧基)-苯曱酸在1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生的H2S的濃度。在三種不同的條件下測定H2S釋放(i)當(dāng)化合物在緩沖液中時(shí)，(ii)當(dāng)化合物在肝勻漿中時(shí)，和(Hi)當(dāng)化合物與胱硫醚y-裂解酶(PAG-DL-炔丙基甘氨酸；2mM)—起在肝勻漿中時(shí)。結(jié)果如附圖6所示。與栽體組的釋放相比，*p<0.05。與對應(yīng)的"勻漿組"相比，VO.05。用如先前(Khan等人(1980)MicrochemJ.25:388-395,作為參考引入本文)所述的相同的反應(yīng)器確定H2S產(chǎn)生的酶能力。將2ml的分析反應(yīng)混合物引入到反應(yīng)器中。該混合物包含1mML-半胱氨酸(或化合物)，2mM吡哆醛5，-磷酸鹽，100mM磷酸鉀緩沖液(pH-7.4)。讓氮?dú)獾暮愣饬鹘?jīng)進(jìn)氣毛細(xì)管通過該混合物。通過將該管從冰浴移到37。C水浴中來開始反應(yīng)。第二個(gè)反應(yīng)器中的氮?dú)饬鲾y帶有硫酸，該第二反應(yīng)器中包含4ml的硫化物抗氧化緩沖劑(SAOB)溶液，該溶液由2MKOH,1M水楊酸和Q.22M抗壞血酸組成，pH12.8[5]。在37°C下培養(yǎng)90分鐘后，向該混合物中加入1oy。三氯乙酸溶液以停止反應(yīng)。將該混合物中殘余的H2S經(jīng)氮?dú)饬髟僭?7。C下培養(yǎng)60分鐘。用硫化物敏感性電極(Model9616S27Ag+電極，OrionResearch,Beverly,MA,USA)測定SAOB溶液中硫化物的濃度。對于其中受試化合物在肝勻漿中培養(yǎng)的研究，將100-150mg的分離的大鼠肝臟在1ml冰冷卻的T-PER蛋白質(zhì)提取器中進(jìn)行勻質(zhì)化處理。將該勻漿以10Mwt/vol)的濃度加入到反應(yīng)混合物中。在酶反應(yīng)前，將DL-炔丙基甘氨酸2mM與肝勻漿在37。C下培養(yǎng)5分4中。Khan，S.U.Morris,G.F.和Hidiroglou,M.(1980)Rapidestimationofsulfideinrumenandbloodwithasulfide-specificionelectrode.MicrochemJ.25:388-395，作為參考引入本文。如附圖6所示的結(jié)果提示，化合物XXVII具有下列不同的特征1.化合物XXVII自發(fā)地釋放H2S(在緩沖液中)，這是消化道的局部效應(yīng)所需要的。當(dāng)僅在緩沖液中培養(yǎng)時(shí)，4-HTB和L-半胱氨酸不會(huì)顯著釋放H2S;2.當(dāng)組織存在時(shí)，H2S的釋放增加；3.從化合物XXVII的H2S釋放不依賴于這兩種用于內(nèi)源性H2S合成的主要的酶(胱硫醚(3-合酶和胱疏醚-Y-裂解酶)的活性。這是通過那些酶的抑制劑(PAG;DL-炔丙基甘氨酸)對于從化合物XXVII的H2S產(chǎn)生沒有效果而得以證實(shí)的。相反，PAG顯著抑制了從L-半胱氨酸的H2S釋放；4.當(dāng)使用1mM的化合物XXVII時(shí)，該化合物產(chǎn)生的H2S濃度在10-20uM范圍內(nèi)。在患者服用常用劑量的該藥物后，可以在結(jié)腸腔中測定到濃度高達(dá)5mM的美沙拉秦(Dig.Dis.Sci.1989;34:573-578)。內(nèi)源性H2S的濃度可以高達(dá)160jaM(Antioxid.RedoxSignal.2003;5，493501)?；衔颴XVII釋放濃度在生理學(xué)范圍內(nèi)的H2S，因此，使與仏S有關(guān)的毒性變化最小。實(shí)施例16在內(nèi)臟痛覺的大鼠模型中，曲美布汀硫代氨曱酰基苯甲酸酯與單用曲美布汀和單用硫代氨曱?；綍跛狨サ男Ч容^如實(shí)施例13所述進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，不同的是，用載體，馬來酸曲美布汀(10mg/kg)或用等摩爾劑量的曲美布汀硫代氨甲?；綍跛狨?化合物III)或單用硫代氨甲?；綍跛狨ヌ幚?只大鼠的組。附圖7(a)和7(b)表明，在減輕對結(jié)腸直腸膨脹應(yīng)答的內(nèi)臟痛方面，曲美布汀硫代氨曱?；郊姿狨ケ锐R來酸曲美布汀或硫代氨曱?；郊姿狨ジ鼮橛行АＲ虼?，曲美布汀硫代氨曱酰基苯甲酸酯可以用于治療與消化道的各種炎癥有關(guān)的腹痛，以及特征在于內(nèi)臟傷害感受增強(qiáng)(伴有或不伴有炎癥)的功能性胃腸病癥，例如過敏性腸綜合征、消化不良等等。實(shí)施例17本發(fā)明的NSAID化合物的胃腸安全性本發(fā)明的雙氯芬酸衍生物，[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯在本文中也稱作化合物XVII，在大鼠中評(píng)價(jià)其胃腸安全性。特別地，測定胃損害、胃PGE2合成、小腸潰瘍和紅細(xì)胞比容。在單口服1%羧甲基纖維素(栽體；0.2mL)或溶解于該載體的下列一種藥物雙氯芬酸(2Qmg/kg)，[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(化合物XVII)(27.3mg/kg),4-羥基硫代苯甲酰胺(TBZ)(7.3mg/kg)或雙氯芬酸加TBZ前18小時(shí)，讓體重175-200g的雄性Wistar大鼠禁食?；衔颴VII的劑量與20mg/kg劑量的雙氯芬酸是等摩爾的。類似的，TBZ的劑量與化合物XVII的劑量是等摩爾的。每組有5只大鼠。在施用受試化合物3小時(shí)后，處死大鼠，"盲性地"測定胃出血損害的程度(單位mm)。將胃中所有損害的長度相加，得到"胃損害得分"，首先參考附圖8，在"栽體"或"化合物xvn"組中沒有觀察到胃損害?；衔颴VII引發(fā)了比雙氯芬酸顯著更小的胃損害。此外，如果分別而不是同時(shí)施用NSAID部分(雙氯芬酸)和TBZ，則觀察不到胃損害效果。這些觀測通過隨后"盲性的"組織學(xué)測定得以證實(shí)。如先前詳述49(Wallace等人，Cyclooxygenase1contributestoinflammatoryresponsesinratsandmice:implicationsforgastrointestinaltoxicity.Gastroenterology1998;115:101-109，作為參考引入本文)所述，切出胃組織的樣品(100-200)用于前列腺素E2(PGE2)合成的測定。簡言之，在30分鐘的時(shí)間里，用剪刀將組織樣品切碎，然后置于1mL的磷酸鈉緩沖液(pH7.4)中，并置于振蕩的水浴(37。C)中20分鐘。然后立即將樣品以9，000g離心1分鐘，立即將上清液在-80。C下冷凍，以用于隨后用特異性ELISA進(jìn)行的PGE2濃度測定(Wallace等人，1998)。參考附圖9，可以看出，雙氯芬酸(和或不和TBZ—起施用)和化合物XVII顯著減少了胃PGE2合成的量，表明了對COX-1和/或C0X-2的抑制。與載體相比，單用TBZ不會(huì)減少胃PGE2合成。因此，如附圖1所示，用化合物XVII處理的大鼠不發(fā)生胃損害不是由于這些藥物抑制胃前列腺素合成的能力有改變。對胃PGE2合成的抑制幾乎完全是由這些藥物，以及等摩爾劑量的雙氯芬酸完成的。附圖IO顯示了本發(fā)明的萘普生衍生物，2-(6-曱氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨曱酰基-苯基酯(化合物XX)，引起了比萘普生本身顯著更小的損害。以與附圖8所示幾乎相同的方式來進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)。以60pmol/kg的劑量分別口服萘普生和化合物XX，在3小時(shí)后"盲性地"評(píng)價(jià)胃損害。在用化合物XX處理的任意大鼠中都檢測不到胃損害。每組包含5只大鼠。這些觀測可以通過隨后"盲性的"組織學(xué)測定得以證實(shí)。還用相同的大鼠測定了C0X-1的抑制。如先前所述(Wa1lace等人，Gastroenterology1998),在收集袋的滲出物后，立即從各只大鼠的下腔靜脈中抽取lmL的血，并放置在玻璃管中，并凝結(jié)45分鐘。然后將樣品以9，000g離心3分鐘，將上清液在-80°C下冷凍，以用于隨后用特異性ELISA進(jìn)行的血栓烷B2濃度測定。如附圖11所示，與栽體處理組相比，萘普生和化合物XX都顯著"p〈0.05)抑制了C0X-1的活性。實(shí)施例18-乙酸4-疏代氨曱?；?苯基酯對環(huán)氧合酶-2(C0X-2)和環(huán)氧合酶-1(C0X-1)的抑制用先前所述的模型(Wallace等人，Limitedanti-inflammatoryefficacyofeye1o-oxygenase-2inhibitionincarrageenan-airpouchinflammation.BrJPharmacol1999;126:1200-1204，作為參考引入本文)的改進(jìn)版測定體內(nèi)C0X-2的抑制。簡言之，通過在數(shù)天內(nèi)重復(fù)注射氣體來產(chǎn)生皮下"袋"。一旦產(chǎn)生，注射1mL的1%酵母多糖可以在袋中誘導(dǎo)出炎癥。這導(dǎo)致袋中前列腺素E2(PGE2)極大地增加，據(jù)顯示其幾乎完全是由C0X-2衍生的。在角叉菜膠注射前30分鐘，讓各組的5只大鼠口服載體(1%羧甲基纖維素)，雙氯芬酸(3mg/kg)或[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯化合物XVII(4.1mg/kg)。另一組的5只大鼠用載體處理，但是在袋中接受0.9%無菌鹽水而不是酵母多糖的注射。從附圖12可以看出，用雙氯芬酸或化合物XVII預(yù)處理顯著降低了袋中PGE2的濃度，其中PGE2是對注射酵母多糖應(yīng)答而產(chǎn)生的。相對于用載體+酵母多糖處理的組，*p<0.05。這些結(jié)果表明，這兩種化合物顯著抑制C0X-2。相反，單用TBZ不會(huì)顯著影響C0X-2的活性。用相同的大鼠使用如圖11所描述的相同的方法測量了C0X-1抑制。如附圖13所示，雙氯芬酸和化合物XVII分別抑制了超過80%的全血的血栓烷合成，所述合成是通過C0X-l發(fā)生的。相反，TBZ沒有顯著影響C0X-1的活性。實(shí)施例19NSAID衍生物對胃損害、體內(nèi)C0X-1和C0X-2活性的效果用上述分析比較很多化合物的抗炎效果(C0X-2和C0X-1抑制)和胃安全性。結(jié)果概述于表1中。所有的母體NSAIDs導(dǎo)致了顯著的胃損害。但是與母體藥物相比，本發(fā)明的TBZ衍生物顯示了改善的胃安全性。從表1中也可以看出，與母體藥物相比，TBZ衍生物維持或者實(shí)際上增強(qiáng)了它們抑制COX-1和/或C0X-2的能力。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>個(gè)相對于母體藥物，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地增強(qiáng)(p<0.05)丄相對于母體藥物，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地減小(p<0.05)相對于母體藥物沒有顯著的變化實(shí)施例20NSAID衍生物對于炎癥的效果用先前Wallace等人，Gastroenterology1998所述的角叉菜膠后爪水腫模型來評(píng)價(jià)[2-(2，6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物XVII)以及雙氯芬酸的抗炎效果。給體重175-200g的雄性Wistar大鼠口服受試化合物，30分鐘后跖肌下注射100ul的1%人角叉菜膠。在注射角叉菜膠和其后以1小時(shí)的間隔，共5小時(shí)，用UgoBasilehydroplethysmometer觀'j定爪的體積。包含5只大鼠的各組是用1，3或10mg/kg劑量的雙氯芬酸，或與3mg/kg的雙氯芬酸等摩爾劑量的化合物XVII處理的。如附圖14所示，雙氯芬酸劑量依賴性地減輕了跖肌下注射角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫。以與3mg/kg的雙氯芬酸等摩爾劑量給予的化合物XVII更大程度地減輕了爪水腫。確實(shí)，化合物XVII對于爪水腫的效果相當(dāng)于10mg/kg劑量的雙氯芬酸的效果。由于化合物XVII以與雙氯芬酸相同的程度抑制前列腺素合成，本發(fā)明的新化合物在爪水腫模型中的較強(qiáng)活性很可能涉及該化合物的另一種特性。先前已經(jīng)證明了，硫化氫供體可以在大鼠中顯著減輕角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫(Zanardo等人，Hydrogensulphideisan52endogenousmodulatorofleukocyte-mediatedinflammation.FASEBJ2006;20:2118-2120，作為參考引入本文)，因此，不與理論相聯(lián)系，可能的是，與雙氯芬酸相比，化合物XVII中H2S的釋放可以解釋其抗炎效果的增強(qiáng)。不與理論相聯(lián)系，也可能的是，本發(fā)明的化合物在炎癥模型中的某些附加活性是由于對COX-2活性的抑制的增強(qiáng)。在大鼠氣袋模型中(如附圖12所示)比較栽體，萘普生和2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物XX)的效果。每組包含5只大鼠。分別以60Mmol/kg的劑量施用萘普生和化合物XX。如附圖15所示，與載體處理組相比，萘普生和化合物XX顯著抑制了C0X-2的活性(*p<0.05,**p<0.01)。不與理論相聯(lián)系，也可能的是，本發(fā)明的NSAID衍生物在炎癥模型中的某些附加活性是由于對COX-1活性的抑制的增強(qiáng)。比較載體、吲哚美辛和[1-(4-氯-苯甲?；?-5-曱氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-基]-乙酸4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物XIX)對于體外人全血血栓烷B2合成的效果。將來自人血志愿者的等份的血(O.5mL)加入到玻璃管中，其中該玻璃管僅包含10uL的曱醇或者受試化合物中的一種，使得最終濃度是0.1,0.3，1或3mM。將該管置于輕微振蕩的水浴(37。C)中"分鐘，然后將它們離心(l，000xg)10分鐘。然后如附圖ll的研究所示，用特異性ELISA確定各樣品中血栓烷B2的濃度。如附圖16所示，與載體處理組相比，吲哚美辛和化合物XIX都對C0X-1的活性產(chǎn)生了濃度-依賴性的抑制。但是，在1和3iLiM的濃度下，與吲咪美辛所產(chǎn)生的效果相比，化合物XIX對C0X-1的活性產(chǎn)生了顯著更大的抑制作用(*p<0.05)。實(shí)施例21本發(fā)明的NSAID衍生物對白血球?qū)ρ軆?nèi)皮的附著的效果在炎癥反應(yīng)中，白血球附著到血管內(nèi)皮上是一種早期事件，并導(dǎo)致血栓形成。硫化氫供體已經(jīng)顯示出可以減少由阿斯匹林或促炎癥反應(yīng)三肽fMLP誘導(dǎo)的白血球附著(Zanardo等人，F(xiàn)ASEBJ2006;20:532118-2120)。如Zanardo等人FASEBJ2006;20:2118-2120所詳述，在大鼠中用活體顯微鏡檢查來評(píng)價(jià)本發(fā)明的數(shù)種NSAIDs衍生物對于白血^l附著的效果。簡言之，在光學(xué)顯微鏡下檢查麻醉后大鼠的毛細(xì)管后的腸系膜微靜脈。在5分鐘的基礎(chǔ)記錄期后，將下表2所列的一種受試化合物通過灌胃以30^nol/kg的劑量施用，但是萘普生和2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯(化合物xx)除外，它們是以60mmol/kg的劑量施用的。在1%羧甲基纖維素的載體中制備所有受試化合物。用與顯微鏡相連的攝像機(jī)記錄微靜脈內(nèi)的白血球附著的改變，并以"盲性，，的方式通過評(píng)價(jià)錄像磁帶影像來進(jìn)行附著的白血球數(shù)量的定量。每組包含5只重150-175g的雄性Wistar大鼠。如果白血球在30秒或更長時(shí)間保持固定，則認(rèn)為它是"附著的"(下面的結(jié)果表示為平均值土SEM)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，打開胃，并在解剖顯微鏡下檢查是否存在胃損害。表2在血管內(nèi)皮上的白血球附著受試化合物附著的白血球的數(shù)量胃損害的發(fā)病百(每100iam血管長度)分比載體(r/。)2.0±0.20阿斯匹林7.1±0.4*80化合物XVI2.3±0,30雙氯芬酸8.6±0.6*100化合物XVII2.8±0.520蘆米考昔9.3±1.0*0化合物XVIII2.3±0.40吲哚美辛14.4±0.7*100化合物XIX3.0±0.40萘普生10.2±0.4*100化合物XX2.3±0.50相對于載體處理組一P〈0.05(A麗A和D醒ett，s多重比較檢驗(yàn))。54從表2中可以看出，與單用阿司匹林相比，本發(fā)明的阿斯匹林TBZ衍生物，即化合物XVI顯著降低了每100jam血管長度附著的白血球的數(shù)量。此外，與單用阿司匹林相比，化合物XVI顯著降低了胃損害的發(fā)病率。類似地，表2還表明，與單用雙氯芬酸相比，本發(fā)明的雙氯芬酸TBZ衍生物，即化合物XVII顯著降低了每100jam血管長度附著的白血球的數(shù)量，并顯著降低了胃損害的發(fā)病率。類似地，表2還表明，與單用萘普生相比，本發(fā)明的萘普生TBZ衍生物，即化合物XX顯著降低了每100jam血管長度附著的白血球的數(shù)量，并顯著降低了胃損害的發(fā)病率。有趣的是，胃的副作用較小的COX-2的選擇性抑制劑,米考昔的TBZ衍生物，化合物XVIII仍然顯示了沒有胃損害發(fā)病率，但是與單用蘆米考昔相比，顯著降低了每100jum血管長度附著的白血球的數(shù)量。因此，將TBZ與C0X-2選擇性NSAIDs共價(jià)結(jié)合可以降低這些C0X-2抑制劑的心血管副作用。因此，本發(fā)明的NSAID衍生物可以通過減少白血球附著而降低NSAID的心血管副作用。實(shí)施例22本發(fā)明的NSAID衍生物對于胃潰瘍愈合的效果NSAIDs，包括對C0X-2具有選擇性的那些，通常會(huì)抑制先前存在的胃潰瘍的愈合(Stadler等人，Diclofenacdelayshealingofgastroduodenalmucosallesions.Double-blind，placebo-controlledendoscopicstudyinhealthyvolunteers.DigestiveDiseases和Sciences1991;36:594-600)。為了確定本發(fā)明的兩種化合物(化合物XVII和化合物XX)，分別與雙氯芬酸和萘普生相比較時(shí)的對于潰瘍愈合的效果，在大鼠胃中誘導(dǎo)出潰瘍后，用這些藥物處理大鼠。如Elliott等人，Anitricoxide-releasingnonsteroidalanti-inflammatorydrugacceleratesgastriculcerhealinginrats.Gastroenterology1995;109:524-530所述，通過漿膜上使用乙酸來誘導(dǎo)胃潰瘍。在開始3天后，用栽體，雙氯芬酸(30nmol/kg)，化合物XVI1(30pmol/kg),萘普生(60|amol/kg)或化合物XX(60jLimol/kg)口服處理包含5只大鼠的各組，每日2次。在這樣處理4天后，處死大鼠，切除胃并照相。通過不知道給予大鼠何種處理的人來從平面上確定潰瘍的面積(單位mm2)。在，在誘導(dǎo)胃潰瘍3天后(即開始藥物處理前)處死的5只大鼠的亞組中，潰瘍的平均面積是24±2mm2。如附圖17所示，用載體，雙氯芬酸或萘普生處理的大鼠顯示了程度類似的愈合。但是用化合物XVII或化合物XX處理的大鼠，顯示了顯著更好的愈合(分別與雙氯芬酸和萘普生相比，*p<0.05)。與載體處理組相比，單用TBZ處理沒有顯著影響胃潰瘍的愈合。實(shí)施例23本發(fā)明的NSAID衍生物對于血壓的效果NSAIDs，包括對C0X-2顯示選擇性的那些，可以加重已存在的高血壓，并干擾某些抗高血壓藥物的有效性(Whelton，A.NephrotoxicityofnonsteroidalantHnflammatorydrugs:physiologicfoundationsandclinicalimplications.Am.J.Med.1999;106(5B):13S-24S)。為了確定本發(fā)明的萘普生衍生物，即化合物XX與單用萘普生相比時(shí)對于血壓的效果，在首先誘導(dǎo)出高血壓以后通過腹膜內(nèi)給予大鼠這些藥物。如以前Ribeiro等人(Chronicinhibitionofnitricoxidesynthesis:Anewmodelorarterialhypertension.Hypertension1992;20:298-303)所述，在實(shí)驗(yàn)前7天大鼠飲用補(bǔ)充有Nco-硝基-L-精氨酸甲基酯(400mg/L)的水。用氟烷麻醉大鼠(每組5-8只)，將插管插入頸動(dòng)脈測定血壓，血壓連續(xù)記錄于圖表記錄器上。在測定到至少15分鐘的穩(wěn)定血壓后，以60yraol/k通過腹膜快速推注萘普生或化合物XX。在注射后記錄60分鐘內(nèi)血壓的￡化。平均基礎(chǔ)血壓是150±6mmHg。附圖18表明萘普生導(dǎo)致收縮壓有實(shí)質(zhì)性的升高。相反，與栽體處理組相比，化合物XX不會(huì)升高收縮壓，血壓的變化顯著低于分別由雙氯芬酸和萘普生誘導(dǎo)的血壓變化。實(shí)施例24-乙酸4-硫代氨曱?；?苯基酯產(chǎn)生的H2S的測定為了比較[2-(2,6-二氯-苯基氨基)-苯基]-乙酸4-硫代氨甲酰基-苯基酯，化合物XVII和TBZ誘導(dǎo)的體外H2S釋放，將100-150mg分離的肝在1ml的水冷卻的T-PER蛋白質(zhì)提取器中勻質(zhì)化。將2ml的分析反應(yīng)混合物引入到密封的3-頸反應(yīng)器中的水冷卻的NaOH0.1N中的250jal。該混合物包含溶解于PEG和100mM磷酸鉀緩沖液(p^7.4)中的1mM化合物XVII或1mMTBZ。在10。/。(w/v)肝勻漿和2mM吡噴醛5，-磷酸鹽存在或不存在下開始培養(yǎng)。讓氮?dú)獾暮愣饬魍ㄟ^進(jìn)氣毛細(xì)管通過該混合物。將反應(yīng)器保持在37。c下，通過引入lml的10%三氯乙酸溶液開始仏S提取。另一個(gè)反應(yīng)器中的氮?dú)饬魍ㄟ^冷卻了的連接器攜帶有疏酸，并在2ml的硫化物抗氧化緩沖劑(SAOB)溶液中起泡，該溶液由2MKOH,1M水楊酸和0.22M抗壞血酸組成，pH12.8。30分鐘后，除去SA0B溶液，用石克化物敏感性電極(Model9616S27Ag+電極，OrionResearch,Beverly,MA，USA)觀寸定石克4匕物濃度，用H2S表示(Ubuka，2002;Khan等人，1980)。通過將該管從冰浴移到37。c水浴中來開始反應(yīng)。第二個(gè)反應(yīng)器中的氮?dú)饬鲾y帶有硫酸，該第二反應(yīng)器中含有2ml的如前所述的SAOB溶液。在37。c下培養(yǎng)90分鐘后，向該混合物中加入1ml的50%三氯乙酸溶液以停止反應(yīng)。將該混合物中殘余的H2S經(jīng)氮?dú)饬髟僭?7。c下培養(yǎng)30分鐘。用如前所述的硫化物敏感性電極測定SAOB溶液中硫化物的濃度(Ubuka，2002;Khan等人，1980)。如附圖19所示，在緩沖液中培養(yǎng)化合物XVII導(dǎo)致比等摩爾量的TBZ釋放出顯著更多的HsS。類似地，當(dāng)與肝勻漿培養(yǎng)時(shí)，從化合物XVII中釋放出了比TBZ更多的H2S。實(shí)施例25琥珀酸2-{2-[8_(2,2-二曱基-丁酰氧基)-2，6-二甲基-l，2，6，7，8，8a-六氫-萘-1-基]-乙基}-6-氧代-四氫吡喃-4-基酯4-硫代氨甲?；?苯基酯(化合物I)和辛伐他汀對于人血小板聚集(體夕卜)的效果如以先前詳述(MaL，ElliottSN，CirinoG，BuretA,IgnarroU，WallaceJL.PlateletsmodulategastriculcerhealingthroughreleaseofendostatinandVEGF.ProcNatlAcadSciUSA98:6470-6475，作為參考引入本文)的描述制備富含血小板的血漿(PRP)。通過Tyrode's緩沖液(pH7.4)將PRP中的血小板濃度調(diào)節(jié)至每mL1x108。將血小板的等份部分(400mL)置于玻璃試管中，并插入到ChronoLog血小板集合度計(jì)。在5分鐘的時(shí)間里檢測向試管中加入腺苷二磷酸(ADP)時(shí)應(yīng)答的聚集。首先構(gòu)建ADP的濃度-應(yīng)答曲線，然后將產(chǎn)生70-80%最大聚集時(shí)的ADP濃度用于所有隨后的研究。在37°c下將prp的混懸液與不同濃度(3-30mm)的辛伐他汀或化合物i，或與載體(曱醇)預(yù)培養(yǎng)10分鐘。然后評(píng)價(jià)對ADP的聚集應(yīng)答。將各種藥物的各種濃度重復(fù)實(shí)驗(yàn)4-6次。附圖20顯示了辛伐他汀和化合物I對于ADP-誘導(dǎo)的人血小板聚集的效果。濃度為30)iM的辛伐他汀僅減少了血小板聚集，而濃度為3，10和30pM的化合物I導(dǎo)致血小板聚集顯著減少(星號(hào)表示與對應(yīng)的載體處理組相比，血小板聚集顯著減少；p<0.05)。實(shí)施例26化合物I和辛伐他汀對于人血小板cAMP(體外)的效果如上制備富含血小板的血漿(PRP)。將等份的400iaL的PRP置于玻璃管中，其中該玻璃管包含IBMX(異丁基-l-甲基黃嘌呤；0.5mM)，這是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。2分鐘后，將載體(曱醇)或各種濃度(3-100mM)的辛伐他汀或化合物I加入到該管中。作為陽性對照，用福斯高林(10juM)處理一些等份的血小板，其中福斯高林是一種已知的腺苷酸環(huán)化酶的刺激物。IO分鐘后，以9,000g將PRP的樣品離心2分鐘，棄去上清液。將沉淀再懸浮在緩沖液中，超聲處理2分鐘，然后用與特異性酶連接的免疫吸附劑測定來確定cAMP濃度(CaymanChemicalCo.，AnnArbor,MI，USA)。將各種藥物的各種濃度重復(fù)實(shí)驗(yàn)4-6次。附圖21顯示了辛伐他汀和化合物I對于人血小板cAMP濃度的效果。虛線表示在用福斯高林(IOMM)處理的血小板中cAMP的水平。最高濃度(IOOjuM)的辛伐他汀僅顯著增加了血小板cAMP，而濃度為IO，30和IOOMM的化合物I導(dǎo)致血小板cAMP顯著增加。(星號(hào)表示與對應(yīng)的載體處理組相比，血小板聚集顯著減少；p<0.05)。權(quán)利要求1.一種具有下列通式的化合物或它的鹽A—Y—X(式I)其中A是藥物基團(tuán)，Y選自由-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)OC(O)-、-C(O)NHCH2C(O)-、O、S、N、或0組成的組，并且X是選自由硫代氨甲?；郊姿狨ァ⒒蚪M成的組，其中當(dāng)Y是O時(shí)，該化合物是A和X的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中該藥物是選自由蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、減肥藥、營養(yǎng)制品、皮質(zhì)激素、彈性酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療劑、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心血管劑、抗炎劑、驅(qū)蟲藥、抗心律失常藥、抗生素、抗凝血?jiǎng)⒖菇Y(jié)腸炎劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗毒蕈堿劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗曱狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮(zhèn)靜劑、收斂劑、P-腎上腺素能受體阻滯劑、心肌收縮劑、皮質(zhì)甾類、鎮(zhèn)咳藥、利尿劑、多巴胺能藥、止血?jiǎng)?、免疫劑、調(diào)血脂劑、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、副曱狀腺降鈣素、副曱狀腺二膦酸鹽、前列腺素、性激素、抗過敏劑、興奮藥、減食欲劑、擬交感神經(jīng)劑、曱狀腺劑、血管擴(kuò)張劑和黃嘌呤組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該藥物是選自由乙酰水楊酸(ASA)、雙氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、氟比洛芬、舒林酸、布洛芬、醋氯芬酸、阿西美辛、苯喁洛芬、千芬酸、溴芬酸、布氯酸、丁布芬、卡洛芬、塞來考昔、環(huán)洛芬、桂美辛、clidenac、氯吡酸、diflusinal、依托度酸、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非諾洛芬、芬替酸、氟諾洛芬、呋喃洛芬、呋羅布芬、furafenac、異丁芬酸、吲咪洛芬、伊索克酸、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、氯那唑酸、,米考昔、曱。秦酸、曱芬那酸、曱氯芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、吡咯米酸、雙水楊酯、U或G組成的組，并且X是選自由硫代氨甲酰基苯甲酸酯、咪洛芬、奧沙普秦、奧昔平酸、帕瑞考昔、保泰松、吡洛芬、吡羅昔康、pirozolac、丙替溱酸、羅非考昔、水楊酸鈉、舒洛芬、噻洛芬酸、托美丁、伐地考昔、佐美酸、對乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨氯苯喁嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-甲基吡啶酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯p惡洛芬千嗎啡、5-溴水楊酰醋酸、布西丁、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地素嗎啡、地佐辛、雙氬可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他佐辛、乙托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磚柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基哌替啶、異丁芬酸、對乳酰乙氧苯胺、左啡諾、美普他酚、美他佐辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去曱左啡諾、去曱嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、非諾可、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、水揚(yáng)苷、水楊酰胺、tiorphan、曲馬多、雙醋瑞因、阿克他利、4-或5-氨基水楊酸、曲美布汀、醋茶堿、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、曱硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯丙那林、二羥西君、difylline、麻黃堿、腎上腺素、依普羅醇、etafredine、乙基去曱腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴銨、海索那林、異丙托溴銨、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、1-teobromine乙酸、噻托溴銨、曲托喹酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基甲基)乙酰胺、氨溴索、溴己新、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘化甘油、來托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替羅寧、辟二醇、硫普羅寧、阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來咕諾、西替利溱、氯苯西泮、色甘酸酯、色甘酸鈉、依匹斯汀、非索非那定、福莫特羅、組胺、羥溱、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、孟魯司特、奈多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、曱磺司特、托西酸鹽、特非那定、噻拉米特、漆酚、溴己新、阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利；地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、氯沙坦、莫維普利、naphthopidil、培咮普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾、醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、butolfilol、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、曱吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈比洛爾、硝苯洛爾、nipridalol、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、瘞嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾、醋托芬、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯千呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、dropenilamine、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、伊洛前列素、吲哚布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、拉米非班、midrodine、那屈肝素、煙酰醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、尼可占替諾、阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲、格列噻唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、l-丁基-3-溴本辛-脲、托瑞司他、煙酰胺、安西他濱、安曲霉素、阿扎胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮尿苷、比卡魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、秋水仙胺、二曱葉酸、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥氨酸、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、伊達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考酚酸、甲葉酸、諾拉霉素、紫杉醇、噴司他汀、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維甲酸、羅喹美克、鏈黑霉素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)交鏈子包菌酮酸、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、雷替曲塞、托泊替康、三甲曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、佐柔比星、S-乙酰亮氨酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素、阿托伐他汀、西司他汀、制皮菌素、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他汀、胃酶菌素、普伐他汀鈉、辛伐他汀、氮卓西林、阿莫西林、氨節(jié)西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿樸西林、疊氮氯霉素、阿度西林、阿洛西林、氨曲南、苯沙酸、芐基青霉酸、比阿培南、二環(huán)霉素、巻曲霉素、羧芐西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢孟多、西替利溱、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉腙、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡將、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噢呋、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢賽曲鈉、頭孢氨節(jié)、頭孢甘酸、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢遂吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、fenbecillin、氟氧頭孢、氟氯西林、海他西林、亞胺培南、侖氨西林、氯^友頭孢、賴甲環(huán)素、磺胺米隆、曱氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆嚢粘菌素、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非奈西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、丙匹西林、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀霉素、舒巴坦、磺芐西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、美歐卡霉素、竹桃霉素、利福布汀、利福米特、fiamycin、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氬鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、小諾米星、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀霉素；巴氨西林、頭孢卡品酯、頭孢泊肟酯、帕尼培南、匹氨西林、pivcefalexin、舒他西林、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟曱喹、格帕沙星、洛美沙星、那氟沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、吡派酸、吡咯米酸、,氟沙星、沙氟沙星、tosulfoxain、曲伐沙星、氯莫環(huán)素、胍曱環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪；對氨基水楊酸、對氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、去氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙綜、異煙肼、奧匹煙肼、非那米柳、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4-4'-磺基二苯胺、氨苯砜乙酸、氨苯砜、琥珀氨苯砜、對磺胺酰節(jié)胺、噻唑砜、乙酰磺胺林、磺胺米隆、4'-(曱基氨磺?；?sulfanilanilide、柳氮磺嘧啶、苯?；前?、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺曱嗜啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二曱嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺曱氧曱嘧啶、磺胺曱噍唑、磺胺曱氧溱、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺p惡唑、磺胺、2-對磺胺酰苯氨基乙醇、N，4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、碌胺普羅林、磺胺吡，秦、磺胺p比口定、磺胺異蓬唑、磺胺均三溱、磺胺噻唑、磺胺石克脲、磺胺索嘧咬、磺胺異喁唑、4-磺胺基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯幾喹、硝羥會(huì)啉、精氨酸、甲硝唑、阿昔洛維、金剛烷胺、西多福韋、阿糖胞苷、去羥肌苷、雙脫氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、印地那韋、乙氧丁酮醛、拉米夫定、MADU、噴昔洛韋、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙胺、沙奎那韋、索立夫定、司他夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他濱、齊多夫定；阿倫膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、阿米利定、拉扎貝胺、莫非吉蘭、沙貝魯唑、奧拉西坦、伊匹達(dá)克林、奈拉西坦、他克林和維吖淀組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中藥物是選自由非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗結(jié)腸炎藥、鎮(zhèn)痛藥和抗高血脂癥藥。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中抗高血脂癥藥是他汀類藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中他汀類藥物是選自由阿托伐他汀、西司他汀、制皮菌素、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他汀、胃酶菌素、普伐他汀鈉和辛伐他汀組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中該化合物是琥珀酸2-{2-[8-(2，2-二甲基-丁酰氧基)-2，6-二曱基-l，2,6，7，8,8a-六氫萘-l-基]-乙基}-6-氧代-四氫吡喃-4-基酯4-硫代氨曱?；?苯基酯。全文摘要提供了藥物的衍生物，所述衍生物包含與H₂S有關(guān)的部分4-羥基硫代苯甲酰胺，其通常與藥物共價(jià)結(jié)合或與藥物形成鹽。本發(fā)明的化合物顯示了較強(qiáng)的活性或者降低了副作用，或者兩者兼有。文檔編號(hào)C07D309/00GK101490029SQ200780027265公開日2009年7月22日申請日期2007年7月18日優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日發(fā)明者G·卡里安多,G·西里諾,J·L·沃雷斯,V·桑塔加達(dá)申請人:安泰碧治療公司