專利名稱：：抗病毒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：木發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及用于治療哺乳動物的至少部分由黃病毒科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的化合物、組合物和方法。參考文獻(xiàn)本申請案中以上標(biāo)數(shù)字形式引用以下公開案1.斯扎伯.E.(Szabo，E.)等人，病理腫瘤學(xué)研究(尸"Ao/.0"co/.尺e5.)2003，9:215-221。2.霍夫納格爾J.H.(HoofnagleJ.H.)，肝臟病學(xué)1997，26:15S-20S。3.托馬森B丄(ThomsonB丄)和芬奇R.G.(FinchR.G)，臨床微生物感染(CrtM!'cr。嗣/"/e".)2005，11:86-94。4.森西K.(MoriishiK.)和松浦Y.(MatsuuraY.)，抗病毒化學(xué)治療(A""Wr.Ch亂CA譜紐)2003，4:285-297。5.弗雷德M.W.(Fried,M.W.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(W./M")2002，347:975-982。6.尼Z.J.(Ni，Z.J.)和瓦格曼A.S.(Wagman,A.S.)藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的當(dāng)前看法(C..Z>wgD"匿Z)eveZ.)2004，7，446-459。7.比優(yōu)魯P.L.(Beaulieu，P丄)和參曲佐斯Y.S.(Tsantrizos,Y.S.)藥物研究中的當(dāng)前看法(C臟O—./證5"g.Z)r甲)2004,5,838-850。8.格里夫斯R.C.(Griffith,R.C.)等人，醫(yī)藥化學(xué)年度報告"肌尺印.M/.CTi訓(xùn))39，223-237,2004。9.渡瀨K.(Watashi，K.)等人，分子細(xì)胞(編簡ZflrCe〃)，/9,111-122,2005。10.霍斯曼斯Y.(Horsmans，Y.)等人，肝臟病學(xué)(//epflto/ogy),42,724-731,2005。
背景技術(shù)：
：慢性HCV感染為與肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭相關(guān)的主要健康問題。據(jù)估計，全世界有億七千萬慢性攜帶者正處于發(fā)展肝病的風(fēng)險中。"僅在美國，就有270萬人受13到HCV慢性感染，且在2000年，據(jù)估計與HCV相關(guān)的死亡人數(shù)在8,000與10,000之間，預(yù)期這一數(shù)字將逐年顯著增加。HCV感染在大部分慢性感染(和傳染性)攜帶者體內(nèi)潛伏，這些攜帶者可能在許多年里都不會經(jīng)歷臨床癥狀。肝硬化最終會導(dǎo)致肝衰竭?，F(xiàn)公認(rèn)由慢性HCV感染所引起的肝衰竭是進(jìn)行肝移植的主導(dǎo)原因。HCV是侵染動物和人類的RNA病毒的黃病毒(f7。WWWae)科的成員?；蚪M為具有約9.6千堿基的單鏈RNA，且是由一個在5'端和3'端側(cè)接未翻譯區(qū)(5'-UTR和3'-UTR)的編碼具有約3000個氨基酸的聚合蛋白質(zhì)的開放閱讀框組成。所述聚合蛋白質(zhì)充當(dāng)至少10種對于復(fù)制和組裝后代病毒顆粒至關(guān)重要的個別病毒蛋白質(zhì)的前體。HCV聚合蛋白質(zhì)中結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)與非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的構(gòu)成如下C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的復(fù)制周期不涉及任何DNA中間體且病毒并不整合到宿主基因組中，故在理論上HCV感染可以治愈。盡管HCV感染的病理主要影響肝，但在體內(nèi)其它細(xì)胞類型(包括外周血淋巴細(xì)胞)中也發(fā)現(xiàn)此類病3，4目前，對于慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為干擾素a(IFN-a)與病毒唑(ribavirin)的組合治療，且這需要至少六(6)個月的治療期。IFN-(x屬于具有諸如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性等特征性生物作坩的天然存在的小蛋白質(zhì)家族，所述天然存在的小蛋白質(zhì)是由大部分動物有核細(xì)胞對若干疾病、尤其病毒感染起反應(yīng)而產(chǎn)生和分泌。IFN-tx為影響細(xì)胞通信和免疫控制的重要的生長和分化調(diào)節(jié)劑。用干擾素治療HCV通常伴有不利副作用，諸如疲乏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病作用和相關(guān)病癥、自體免疫現(xiàn)象和相關(guān)病癥和甲狀腺功能異常。病毒唑(一種肌苷5'-單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑)增強(qiáng)IFN-a在治療HCV方面的功效。盡管引入病毒唑，仍超過50%的患者仍未因干擾素-a(IFN)和病毒唑的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法而根除病毒。截至冃前，已將慢性C型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法改成聚乙二醇IFN-a加病毒唑的組合。然而，許多患者仍具有明顯副作用，此副作用主要與病毒唑有關(guān)。病毒唑在10-20%經(jīng)當(dāng)前推薦劑量治療的患者體內(nèi)引起顯著的溶血作用，同時所述藥物也具有致畸性和胚胎毒性。甚至隨著近來的改進(jìn)，仍有相當(dāng)一部分患者并未產(chǎn)生病毒載量持續(xù)降低的反應(yīng)5，且顯然需要用于HCV感染的更有效的抗病毒療法。當(dāng)前正尋求多種方法以對抗病毒。其例如包括應(yīng)用反義寡核苷酸或核酶來抑制HCV復(fù)制。此外，直接抑制HCV蛋白質(zhì)且干擾病毒復(fù)制的低分子量化合物被視為引人關(guān)注的控制HCV感染的策略。在病毒靶點中，NS3/4a蛋白酶/解旋酶和NS5bRNA依賴性RNA聚合酶被視為新藥的最具前景的病毒靶點。6—814除靶向病毒基因和其轉(zhuǎn)錄與翻譯產(chǎn)物外，還可通過靶向病毒復(fù)制所必需的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)來獲得抗病毒活性。舉例來說，渡瀨(Watashi)等人展示如何通過抑制宿主細(xì)胞親環(huán)素(cyclophilin)來獲得抗病毒活性。9或者，也已證明有效的TLR7激動劑可降低人類體內(nèi)的HCV血漿含量。IQ然而，上述化合物在臨床試驗中都未取得進(jìn)展。6'8鑒于HCV和黃病毒科其它成員在全世界范圍內(nèi)的流行程度，且也鑒于有限的治療選擇，迫切需要用于治療由這些病毒所引起的感染的新穎有效藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物的至少部分由黃病毒科病毒成員(諸如HCV)所介導(dǎo)的病毒感染的新穎化合物、組合物和方法。具體地說，本發(fā)明的化合物由式(I)或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體表示其中Y選自由芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；HET選自由以下組成的群組6元亞芳基環(huán)；含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的6元亞雜芳基環(huán)；和具有下式的雙環(huán)其中HET任選地經(jīng)(X)t取代，X選自由烷基、經(jīng)取代烷基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、鹵基、羥基和硝基組成的群組Z為等于0、l或2的整數(shù)；W1、\￥4和\￥5獨立地為N或CH:\￥3為~、CH或鍵，條件是所述雙環(huán)中不超過一個氮任選地經(jīng)氧化形成N-氧化物且每'虛線獨立地表示兩個相鄰原子之間的單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)虛線中的一條為單鍵時，所述相鄰原子各自經(jīng)1或2個氫原子取代以滿足其價態(tài)；D或E中的一者為C-Ra且D或E中的另一者為S;Ra和R獨立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；Q選自由環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；且Z選G由以卜-組成的群組:(a)羧基和羧基酯；(b)-C(X4)NR8R9，其中乂4為=0、-NH或-N-烷基，R8和R9獨立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基組成的群組；或者rs和Rg連同其側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳基環(huán)或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基團(tuán)；(c)-C(X3)NR2lS(0)2R4，其中乂3選自=0、=NR2,=S,其中1124為氫、烷基或經(jīng)取代烷基；W選自垸基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR22R23，其中R21、R"和R"獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)垸基或經(jīng)取代環(huán)烷基；或者R"與R"或R"與1123連同其所結(jié)合的原子連接在…起形成任選取代的雜環(huán)基；(d)-CXX^-WR^O^RrC^COR1,其中乂2選自=0、-S和-NR11，其中R11為氫或烷基；R'選自-OR和-NR8r9，其中r選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；rs和W如上文所定義；112和W'獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者所定義的W和W'連同其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者W或R"中的一者為氫、烷基或經(jīng)取代烷基，且另一者連同其側(cè)接的碳原子、連同R7和其側(cè)接的氧原子或連同R8和其側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；W選自氫和烷基，或當(dāng)W和W不一起形成環(huán)時且當(dāng)W或W和1^或r8不連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則W連同其側(cè)接的氮原子可連同尺2和W'中的-一者一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中乂2和113如上文所定義，且R25、R26禾卩R"獨立地選自由烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組，或R"和1126連同其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(f)羧酸電子等排體，其中所述電子等排體并非如(a)-(e)中所定義。無具體實施方式定義應(yīng)了解，本文所使用的術(shù)語僅是出于描述特定實施例的目的且不打算限制本發(fā)明的范圍。在本說明書和隨附權(quán)利要求書中將提及多個術(shù)語，其應(yīng)定義成具有以下含義如本文所使用，"烷基"是指具有1至IO個碳原子、優(yōu)選l至5個碳原子且更優(yōu)選1至3個碳原子的一價垸基。此術(shù)語可由諸如甲基、乙基、」下丙基、異丙基、JH丁棊、叔丁基、.IH戊基等例示。"經(jīng)取代垸基"是指具有1至3個且優(yōu)選1至2個選自由以下組成的群組的取代基的烷基垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。"烷氧基"是指"烷基-O-"基團(tuán)，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。"經(jīng)取代烷氧基"是指"經(jīng)取代垸基-O-"基團(tuán)。"?；?是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)、雜環(huán)基-C(O)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)-基團(tuán)。"酰氨基"是指-C(0)NRfRg基團(tuán)，其中Rf和Rg獨立地選自由以下組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中Rf和Rg連同氮原子連接在--起形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。"酰氧基"是指烷基-c(o)o-、經(jīng)取代烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、經(jīng)取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代芳基-c(o)o-、環(huán)烷基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-c(o)o-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)o-基團(tuán)。"烯基"是指具有2至IO個碳原子、優(yōu)選具有2至6個碳原子且更優(yōu)選具有2至4個碳原子且具有至少1個且優(yōu)選l-2個烯基不飽和位點的烯基。"經(jīng)取代烯基"是指具有1至3個且優(yōu)選1至2個選自由以下組成的群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是任何羥基取代都不與乙烯基碳原子使ij接。"炔基"是指具有2至IO個碳原子、優(yōu)選具有2至6個碳原子且更優(yōu)選具有2至3個碳原子且具有至少l個且優(yōu)選l-2個炔基不飽和位點的炔基。"經(jīng)取代炔基"是指具有1至3個且優(yōu)選1至2個選自由以下組成的群組的取代基的炔基垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是任何羥基取代都不與乙炔碳原子側(cè)接。"氨基"是指-NH2基團(tuán)。"經(jīng)取代氨棊"是指-NRhRi基團(tuán)，其中Rh和Ri獨立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯棊、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中Rh和R1連同其所結(jié)合的氮連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是Rh和Ri不同為氫。當(dāng)Rh為氫且Ri為烷基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為垸基氨基。當(dāng)Rh和Ri都是垸基時，經(jīng)取代氨基在本文中有時被稱為二烷基氨基。"氨?；?是指-NRJC(O)垸基、-NRJC(O)經(jīng)取代垸基、-NRJC(O)-環(huán)垸基、-NRjC(0)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NRJC(O)烯基、-NRJC(O)經(jīng)取代烯基、-NRJC(O)炔基、-NR』C(0)經(jīng)取代炔基、-NRJC(O)芳基、-NRJC(O)經(jīng)取代芳基、-NRJC(O)雜芳基、-NR」C(0)經(jīng)取代雜芳基、-NRJC(O)雜環(huán)基和-NRJC(O)經(jīng)取代雜環(huán)基基團(tuán)，其中RJ為氫或烷基。"芳基"或"Ar"是指具有單環(huán)(例如苯基)或多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的具有6至14個碳原子的一價芳香族碳環(huán)基，所述稠環(huán)可為芳香族或可不為芳香族(例如，182-苯并惡唑啉酮、2H-1,4-苯并惡嗪—3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點為芳香族環(huán)原子。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-基團(tuán)，月.包括例如節(jié)基。"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1至3個且優(yōu)選1至2個選自由以下組成的群組的取代基取代的芳基羥基、?；?、酰氨基、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)垸氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基和經(jīng)取代雜環(huán)基氧基。"亞芳基"和"經(jīng)取代亞芳基"是指如上文所定義的二價芳基和經(jīng)取代芳基。"亞苯基"為任選取代的6元亞芳基，且包括例如1，2-亞苯基、1,3-亞苯基和1,4-亞苯基。"芳氧基"是指芳基-O-基團(tuán)，其包括例如苯氧基、萘氧基等。"經(jīng)取代芳氧基"是指經(jīng)取代芳基-O-基團(tuán)。"羧基"是指-C(-O)OH或其鹽。"羧基酯"是指-C(O)O-垸基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、匿C(O)O-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基基團(tuán)。優(yōu)選羧基酯為-c(o)o-垸基、-c(o)o-經(jīng)取代烷基、-c(o)o-芳基和-c(o)o-經(jīng)取代芳基。"環(huán)烷基"是指具有3至10個碳原子且具有任選地包含1至3個外掛羰基或硫羰基的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)烷基。適當(dāng)環(huán)垸基包括例如金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、3-氧代環(huán)己基等。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可不為環(huán)垸基(例如芳基、雜芳基或雜環(huán)基)，條件是連接點為環(huán)烷基的碳環(huán)原子。在一實施例中，環(huán)烷基不包含至3個外掛羰基或硫羰基。在另一實施例中，環(huán)烷基包含1至3個外掛羰基或硫羰基。應(yīng)了解，術(shù)語"外掛"是指羰基或硫羰基與環(huán)烷基的碳環(huán)原子的連接。"經(jīng)取代環(huán)垸基"是指具有1至5個選自由以下組成的群組的取代基的環(huán)烷基烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。"環(huán)烯基"是指具有5至10個碳原子且具有任選地包含1至3個外掛羰基或硫羰基的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)烯基。適當(dāng)?shù)沫h(huán)烯基包括例如環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、3-氧代環(huán)己烯基等。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可不為環(huán)烯基(例如芳基、雜芳基或雜19環(huán)基)，條件是連接點為環(huán)烷基的碳環(huán)原子。在一實施例中，環(huán)烯基不包含1至3個外掛羰基或硫羰基。在另一實施例中，環(huán)烯基包含l至3個外掛羰基或硫羰基。應(yīng)了解，術(shù)語"外掛"是指羰基或硫羰基與環(huán)烯基的碳環(huán)原子的連接。"經(jīng)取代環(huán)烯基"是指具有1至5個選自由以下組成的群組的取代基的環(huán)烯基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，條件是就羥基取代基來說，連接點不為乙烯基碳原子。"環(huán)烷氧基"是指-O-環(huán)烷基。"經(jīng)取代環(huán)垸氧基"是指-O-經(jīng)取代環(huán)垸基。術(shù)語"胍基"是指-NHC(=NH)NH2基團(tuán)，且術(shù)語"經(jīng)取代胍基"是指-NRpC(=NRp)N(Rp)2，其中各RP獨立地為氫或烷基。"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘且優(yōu)選為氟或氯。"鹵代烷基"是指經(jīng)1至5個鹵素基團(tuán)取代的烷基。鹵代烷基的實例為CF3。"雜芳基"是指環(huán)內(nèi)具有1至15個碳原子、優(yōu)選1至10個碳原子且具有1至4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基優(yōu)選為環(huán)內(nèi)具有1至15個碳原子、優(yōu)選1至IO個碳原子且具有1至4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基可具有單環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。雜芳基中的硫原子可任選地經(jīng)氧化成亞砜和砜部分。"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1至3個選自與關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。當(dāng)將特定雜芳基定義為"經(jīng)取代"(例如，經(jīng)取代喹啉)時，應(yīng)了解所述雜芳基含有1至3個如上文所述的取代基。"亞雜芳基"和"經(jīng)取代亞雜芳基"是指如上文所定義的二價雜芳基和經(jīng)取代雜芳基。"雜芳氧基"是指-O-雜芳基基團(tuán)且"經(jīng)取代雜芳氧基"是指-O-經(jīng)取代雜芳基基團(tuán)。"雜環(huán)"或"雜環(huán)狀"或"雜環(huán)基"是指具有單環(huán)或多個稠環(huán)、所述環(huán)內(nèi)具有1至IO個碳原子和1至4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團(tuán)，所述環(huán)可任選地包含1至3個外掛羰基或硫羰基。所述雜環(huán)基優(yōu)選為具有單環(huán)或多個稠環(huán)、在所述環(huán)內(nèi)具有1至10個碳原子和1至4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團(tuán)。雜芳基中的硫原子可任選地經(jīng)氧化成亞砜和砜部分。在多個稠環(huán)中，一個或一個以上環(huán)可不為雜環(huán)(例如芳基、雜芳基或環(huán)烷基)，條件是連接點為雜環(huán)原子。在一實施例中，雜環(huán)基不包含1至3個外掛羰基或硫羰基。在優(yōu)選實施例中，雜環(huán)基包含1至3個外掛羰基或硫羰基。應(yīng)了解，術(shù)語"外掛"是指羰基或硫羰基與雜環(huán)基的碳環(huán)原子的連接。"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)I至3個與關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義相同的取代基取代的雜環(huán)基。經(jīng)取代雜環(huán)基的優(yōu)選取代基包括具有1至5個選自由以下組成的群組的取代基的雜環(huán)基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。當(dāng)將特定雜環(huán)基定義為"經(jīng)取代"(例如經(jīng)取代嗎啉基)時，應(yīng)了解所述雜環(huán)含有1至3個如上文所述的取代基。雜環(huán)和雜芳基的實例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異剛哚、吲哚、二氫剛哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異惡唑、吩惡嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3,4-四氛-異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。"雜環(huán)基氧基"是指-O-雜環(huán)基基團(tuán)且"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指-O-經(jīng)取代雜環(huán)基基團(tuán)。術(shù)語"硫醇"是指-SH棊團(tuán)。"電子等排體"為具有不同分子式但展現(xiàn)相同或相似特性的不同化合物。舉例來說，盡管四唑與羧酸具有極其不問的分子式，但由于四唑模擬羧酸的特性，故四唑為羧酸的電子等排體。四唑為對羧酸的多種可能的電子等排替換物中的一種。本發(fā)明所涵蓋的其它羧酸電子等排體包括-COOH、-S03H、-S02HNRk、-P02(Rk)2、-CN、-P03(Rk)2、-ORk、-SRk、-NHCORk、-N(Rk)2、-CON(Rk)2、-CONH(0)Rk、-CONHNHS02Rk、-COHNS02Rk和-CONRkCN，其中Rk選自氫、羥基、鹵基、鹵代烷基、硫羰基、垸氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亞氨基、烷基氨基、氨基垸基、硫基、硫垸基、烷基硫基、磺?；③?、烯基或炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)和C02Rm，其中Rm為氫、烷基或烯基。此外，羧酸電子等排體可包括5-7元碳環(huán)，或含有處于任何化學(xué)穩(wěn)定氧化態(tài)下的CH2、O、S或N的任何組合的5-7元雜環(huán)，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的任何原子任選地在一個或一個以上位置處經(jīng)取代。以下結(jié)構(gòu)為本發(fā)明所21涵蓋的優(yōu)選電子等排體的非限制性實例:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)中的原子可任選地在一個或一個以上位置處經(jīng)W取代。本發(fā)明預(yù)期當(dāng)將化學(xué)取代基添加到羧酸電子等排體上時，則本發(fā)明的化合物仍保持羧酸電子等排體的特性。本發(fā)明預(yù)期當(dāng)羧酸電子等排體任選地經(jīng)'個或'個以上選自Rk的部分取代時，則所述取代不能消除本發(fā)明化合物的羧酸電子等排體特性。本發(fā)明預(yù)期，如果Rk取代基將破壞本發(fā)明化合物的羧酸電子等排體特性，那么將不允許羧酸電子等排體上--個或一個以上Rk取代基的位置處于保持本發(fā)明化合物的羧酸電子等排體特性或為對于構(gòu)成本發(fā)明化合物的羧酸電子等排體特性完整性所必需的一個或一個以上原子處。"羧酸生物電子等排體"為在生物條件下表現(xiàn)為羧酸電子等排體的化合物。本發(fā)明還涵蓋本說明書中未特別例示或描述的其它羧酸電子等排體。"代謝物"是指投與母體化合物后于個體體內(nèi)產(chǎn)生的任何衍生物。代謝物可由母體化合物在個體體內(nèi)經(jīng)各種生化轉(zhuǎn)化(諸如氧化、還原、水解或結(jié)合)產(chǎn)生。代謝物例如包括氧化物和脫甲基衍生物。"硫羰基"是指c(-s)基團(tuán)。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是衍生自多種此項技術(shù)中眾所周知的有機(jī)和無機(jī)抗衡離子，且其包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；且當(dāng)所述分子含有堿性官能團(tuán)時為有機(jī)或無機(jī)酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。"前藥"是指對一個或一個以上官能團(tuán)所作的業(yè)內(nèi)公認(rèn)的修飾，所述官能團(tuán)在體內(nèi)代謝，從而提供本發(fā)明的化合物或其活性代謝物。這些官能團(tuán)在此項技術(shù)中眾所周知，其包括供羥基和/或氨基取代的?；粏瘟姿狨?、二磷酸酯和三磷酸酯，其中一個或一個以上側(cè)接羥基已經(jīng)轉(zhuǎn)化成烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳氧基或經(jīng)取代芳氧基等。"治療"疾病或疾病的"治療"是指l)防止易患疾病或尚未顯示疾病癥狀的患者出現(xiàn)疾??；2)抑制疾病或阻滯其發(fā)展；或3)改善疾病或引起疾病消退。"患者"是指哺乳動物且包括人類和非人類哺乳動物。"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子位置不同的化合物的交替形式，諸如烯醇-酮基互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有與環(huán)-NH-部分和環(huán)N-部分皆連接的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式(諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。除非另作說明，否則本文中未明確定義的取代基的命名是通過命名官能團(tuán)的末端部分且隨后命名朝向連接點的相鄰官能團(tuán)得出。舉例來說，取代基"芳基垸氧基羰基"是指(芳基)-(垸基)-O-C(O)-基團(tuán)；術(shù)語"烷基芳氧基"是指烷基-芳基-O-基團(tuán)；術(shù)語"芳基烷氧基"是指芳基-烷基-O-基團(tuán)；"硫烷基"是指SH-烷基；"垸基硫基"是指烷基-S-等。各種取代基還可具有替代但等同的名稱。舉例來說，術(shù)語2-氧代-乙基和術(shù)語羰基甲基皆指-C(0)CH2-基團(tuán)。應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文不打算包括通過定義本身又具有其它取代基的取代基而獲得的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，而所述取代基本身由經(jīng)取代芳基取代，其進(jìn)'步由經(jīng)取代芳基取代等)。在這些情形下，所述取代的最大數(shù)目為3。舉例來說，經(jīng)取代芳基與兩個其它經(jīng)取代芳基的連續(xù)取代限于-經(jīng)取代芳基-像取代芳基)-經(jīng)取代芳基。類似地，應(yīng)了解上文的定義并不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個氟基取代的甲基或在烯系或炔系不飽和的(x位的羥基)。此類不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知。因此，提供式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、前藥或互變異構(gòu)體23其中Y選自由芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組HET選自由以下組成的群組6元亞芳基環(huán)；含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的6元亞雜芳基環(huán)；和具有下式的雙環(huán)其屮HET任選地經(jīng)(X)t取代，X選自由烷基、經(jīng)取代垸基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、鹵基、羥基和硝基組成的群組；r為等于0、1或2的整數(shù)；W1、W"和\￥5獨立地為N或CH;WS為N、CH或鍵，條件是所述雙環(huán)中不超過一個氮任選地經(jīng)氧化形成N-氧化物；且每一虛線獨立地表示兩個相鄰原子之間的單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)虛線中的一條為單鍵時，所述相鄰原子各自經(jīng)1或2個氫原子取代以滿足其價態(tài)；D或E中的一者為C-Ra且D或E中的另一者為S;IT和R獨立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；Q選自由環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；且Z選自由以下組成的群組(a)羧基和羧基酯；(b)-C(X4)NR8R9,其中乂4為=0、-NH或二N-烷基，R8和R9獨立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基組成的群組；或者F^和Rg連同其側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳基環(huán)或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基團(tuán)；(c)-C(X3)NR2lS(0)2R4，其中乂3選自=0、=NR24ff=S，其中R^為氫、烷基或經(jīng)取代烷基；R"選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR22R23，其中R21、R"和R"獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)垸基；或者R21與1122或R^與R23連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成任選取代的雜環(huán)基；(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=0)R'，其中X2選自=0、=S禾t^NR11，其中R"為氫或垸基R'選自-OW和-NR8119，其中W選自氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和W如上文所定義；W和！12'獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者所定義的W和W'連同其側(cè)接的碳原了一起形成環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者112或112'中的一者為氫、烷基或經(jīng)取代垸基，且另一者連同其側(cè)接的碳原子、連同W和其側(cè)接的氧原子或連同R8和其側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；W選自氫和垸基，或當(dāng)W和W不一起形成環(huán)時且當(dāng)W或W和尺7或R8不連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則RS連同其側(cè)接的氮原子可連同W和W中的一者一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定義，且R25、1126和1^7獨立地選自由垸基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組，或R"和R"連同其側(cè)接的碳原子'起形成環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(f)羧酸電子等排體，其中所述電子等排體并非如(a)-(e)中所定義。在另一實施例中，提供具有式(Ia)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體其中Y選自由經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組;25X獨立地選自由氨基、硝基、烷基、卣代烷基和鹵基組成的群組；,為等于0、l或2的整數(shù)Q選自由環(huán)己基和環(huán)戊基組成的群組；R"和R"獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、-(CH2)0_3Rl6#tI-NR17Rl8;或11|2和R。與其所連接的氮原子形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，條件是R"和R's不同為氫；其中R"為芳基、雜芳基或雜環(huán)基且R'和R"獨立地為氫或烷基；或R"和R'8連同其所連接的氮原子連接在一起形成具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)；A或B中的一者為C-Ra且A或B中的另一者為S;Ra選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；且Z選自由羧基、羧基酯和羧酸電子等排體組成的群組。在其它實施例中，本發(fā)明提供式(Ib)-(IS)的化合物(Ic)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中Z、Ra和Y如前文式(I)中所定義；且RU和RU如前文式(Ia)中所定義。在式(I)和式(Ia)中每一者的一些實施例中，E為S。在其它實施例中，D為CH且E為S。在式(I)和式(la)-(Is)中每一者的一些實施例中，適當(dāng)時，Ra為氫。在其它實施例中，Ra為經(jīng)取代垸基、經(jīng)取代氨基或經(jīng)取代氨基垸基。在一些方面中，Ra選G以下取代基在式(I)和式(la)-(Is)中每一者的一些實施例中，適當(dāng)時，Q為環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基。在一些實施例中，Q為環(huán)浣基。在其它實施例中，Q為環(huán)烯基。在另一實施例屮，Q為環(huán)己基。在另一實施例屮，Q為環(huán)己烯基。在又一實施例屮，T為環(huán)戊基。在式(I)和式(la)-(Is)屮每一者的'些實施例中，適當(dāng)時，Z為羧基或羧基酯。在另.一實施例屮'Z選自-C(-O)OH和-C(-O)OR",其中R"為垸基。在另一實施例中'Z選自羧基、羧酸甲酯和羧酸乙酯。在又-…實施例中，Z為-C^O)OH。在另一實施例中，Z為羧酸電子等排體。在另一實施例中，羧酸電子等排體為羧酸生物電子等排體。在另一實施例中，羧酸電子等排體選自///-四唑-5-基和5-氧代-4,5-二氫-l，2，4-惡二唑-3-基。在另一實施例中，Z為-C^O)NR8119,其中118為氫，且RS選自由烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基組成的群組。在Z為-C(:0)NRV目.rs為氫的另一實施例中，rs為經(jīng)取代烷基。在z為-C(:。)NR8r9且W為氫且R9為經(jīng)取代垸基的另一實施例中，經(jīng)取代烷基包含1至2個選自由磺酸(S03H)、羧基、羧基酯、氨基、經(jīng)取代氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組的取代基。在Z為-C^O)NR8Rg且118為氫且W為經(jīng)取代烷基的另一實施例中，經(jīng)取代烷基選G由以下組成的群組3,4-二甲氧基芐基、3,4-二羥基芐基、3-甲氧基-4-羥基芐基、4-氨基磺酰基芐基、4-甲基磺酰基芐基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基、(1-甲基-吡咯垸-3-基)甲基、呋喃-2-基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基、2-(l-甲基-吡咯烷-3-基)乙基、1-苯乙基、l-(3-甲氧基苯基)-乙基、l-(4-甲氧基苯基)-乙基、W'，W'-二甲基氨基乙基和2-(lH-吡唑-l-基)乙基。在另一實施例中，Z選自N-甲基甲酰胺、MW-二甲基甲酰胺基、N-異丙基-甲酰胺基、N-烯丙基-甲酰胺基和5-羥基-色氨酸-羰基。在另一實施例中，Z為-C(^0)NRSR9，其中R9為芳基或經(jīng)取代芳基。在Z為-<:(=0^118119的另一實施例'1',R9為經(jīng)取代芳基。在Z為-C(-0)NR8R9的另--實施例'l'，W選自由以下組成的群組7-羥基萘-l-基、6-羥基萘-l-基、5-羥基萘-l-基、6-羧基萘-2-基、(4-HOOCCH2-)苯基、(3,4-二羧基)苯基、3-羧基苯基、3-羧基-4-羥基苯基和2-聯(lián)苯基。在另一實施例中，Z為-C(-0)NR8R9,其中R9為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。在Z為-<:.(=0^118119的另一實施例中，W為經(jīng)取代雜芳基。在Z為-C^O)NRSRg且R"為經(jīng)取代雜芳基的另一實施例中，經(jīng)取代雜芳基選自由以下組成的群組4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、l-苯基-4-羧基-lH-吡唑-5-基、5-羧基吡啶-2-基、2-羧基吡嗪-3-基和3-羧基噻吩-2-基。在另一實施例中，Z為-C(^0)nr8r9，其中R9為雜環(huán)基。在Z為-C(-0)NR8R9且R9為雜環(huán)基的另一實施例中，雜環(huán)基為N-嗎啉基、四氫呋喃基和1,1-二氧代四氫噻吩基。在另一實施例中，Z為-C(:O)NRSR9，其中118和RS連同其側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。在Z為-C^O)NRSRg且118和Rg連同其側(cè)接的氮原子一起形成環(huán)的另一實施例中，雜環(huán)和經(jīng)取代雜環(huán)包含含有1辛3個雜原子的4元至8元環(huán)。在Z為-C(=0)NR8R9且R8和R9連同其側(cè)接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)的另一實施例中，1至3個雜原子包含1至2個氮原子。在Z為-C(-0)NR8R\S.RS和119連同其側(cè)接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)的另一實施例中，雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)選自由哌啶、經(jīng)取代32哌啶、哌嗪、經(jīng)取代哌嗪、嗎啉基、經(jīng)取代嗎啉基、硫代嗎啉基和經(jīng)取代硫代嗎啉基組成的群組，其中所述硫代嗎啉基環(huán)或所述經(jīng)取代硫代嗎啉基環(huán)的硫原子任選地經(jīng)氧化以提供亞砜和砜部分。在Z為-C^O)NRSRg且R8和119連同其側(cè)接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)的另一實施例中，雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)選自由以下組成的群組4-羥基哌啶-1-基、1,2,3,4-四氫-3-羧基-異喹啉-2-基、4-甲基哌嗪-l-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基和2-氧代-哌嗪基。在另-一實施例中，Z為-C(X)N(R3)CR2R2'C^o)r1。在另一實施例中，Z為-C(0)NHCHR2c(-0)R1。在另一實施例中，當(dāng)z為-c(x)n(R3)CR2R2'c(-0)r1或-c(0)NHCHR2c(-0)r'時，W選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組。在Z為-C(X)N(R3)CR2R2'C(-0)R1或-C(0)NHCHR2C(-0)R1的另一實施例中，W選自由氫、烷基、經(jīng)取代垸基、環(huán)垸基和經(jīng)取代環(huán)垸基組成的群組。在z為-c(x)N(R3)CR2R2'c(^0)R1或-C(0)NHCHR2c^O)R1的另一實施例中，R2選自由以下組成的群組氫、甲基、l-甲基丙-l-基、仲丁基、羥甲基、l-羥基乙-l-基、4-氨基-正丁基、2-羧基乙-1-基、羧甲基、芐基、(1h-咪唑-4-基)甲基、(4-苯基)芐基、(4-苯基羰基)芐基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基、2-甲基硫基乙-l-基、異丙基、氨甲?；谆?、2-氨甲?；?l-基、(4-羥基)芐基和3-胍基-正丙基。在另.實施例中，當(dāng)z為-c(x)n(R3)CR2R2'c(-0)r1或-c(0)NHCHR2c(-0)r1時，R'選自由羥基、烷氧基、氨基(n-嗎啉基)、氨基和經(jīng)取代氨基組成的群組。在z為-C(X)N(R3)CR2R2'C(=0)R'或-C(0)NHCHR2C(-0)R1的另一實施例中，R'選自由羥基、烷氧基、氨基(N-嗎啉基)、氨基和經(jīng)取代氨基組成的群組，且W和RS連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。在z為-c(x)n(r3)cr2r2'c(二o)r1或-c(o)nhchr2c(-o)r1的另一實施例中，r1選自由羥基、烷氧基、氨基(N-嗎啉基)、氨基和經(jīng)取代氨基組成的群組，且W和W連同其分別結(jié)合的碳原子和氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，所述雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基選自由以下組成的群組吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷基、2-羧基-4-羥基吡咯烷基和3-羧基-1,2，3,4-四氫異喹啉-3-基。在另一實施例中，Z選自l-甲酰胺基環(huán)戊-l-基氨基羰基、l-甲酰胺基-l-甲基-乙-1-基氨基羰基、5-羧基-l,3-二惡烷-5-基氨基羰基、l-(N-甲基甲酰胺基)-l-(甲基)-乙-l-基氨基羰基、l-(N，N-二甲基甲酰胺基)-l-(甲基)-乙-l-基氨基羰基、l-羧基-l-甲基-乙-l-基氨基羰基、l-(N-甲基甲酰胺基)-環(huán)丁氨基羰基、1-甲酰胺基-環(huán)丁氨基羰基、l-(N，N-二甲基33甲酰胺基)-環(huán)丁氨基羰基、l-(N-甲基甲酰胺基)-環(huán)戊氨基羰基、l-(N，N-二甲基甲酰胺基)-環(huán)戊氨基羰基、l-(甲酰胺基)-環(huán)戊氨基羰基、3-[N-(4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)氨基羰基]-哌啶-3-基氨基羰基、3-甲酰胺基-吡咯烷-3-基氨基羰基、[1-(4-(丙烯酸)-苯基)氨基羰基)-環(huán)丁-l-基]氨基羰基和[l-甲基-l-(4-(丙烯酸)-苯基)氨基羰基)-乙-l-基]氨基羰基。在另一實施例中，Z為-C(0)NR2'S(0)2R4。在Z為-C(0)NR"S(0)2R4的另一實施例中，R"選Cl由院基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組。在Z為-C(0)NR"S(0)2l^的另-一實施例中，R"為甲基、乙基、異丙基、丙基、二氟甲基、2,2,2-二氟乙基、苯基、芐基、苯乙基、4-溴苯基、4-硝基苯基或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-N-芐氧基氨基乙基、吡啶基、噻吩基、2-氯噻吩-5-基、2-甲氧基羰基苯基、萘基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,5-二氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基、4-氯苯基、3-甲基-5-氟苯并[b]噻吩-l-基、4-乙酰基氨基苯基、喹啉-8-基、4-叔丁基苯基、環(huán)丙基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯-4-溴-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2，6-二氯苯基、1，3-二甲基-5-氯-lH-吡唑-4-基、3，5-二甲基異惡唑-4-基、苯并[c][l，2，5]噻二唑-4-基、2,6-二氟苯基、6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-基、2-(甲基磺?；?苯基、異喹啉-8-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、1，3，5-三甲基-lH-吡唑-4-基、1-苯基-5-甲基-lH-吡唑-4-基、2，4，6-三甲基苯基和2-氨甲?；?乙-l-基。在另一實施例中，Z選自氫、鹵基、垸基、垸氧基、氨基、經(jīng)取代氨基和氰基。在另一實施例中'Z為-C(x2)-N(R3)CR25R26R27，其中乂2和R3如上文所定義，且R25、R^和R"為烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)棊、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；或R"和1126連同其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基。在另一實施例中，Z選自H6-(3-羧基丙-2-烯-l-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)環(huán)丁氨基羰基、3-(6-(3-羧基丙-2-烯-l-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-l-甲基吡咯垸-3-氨基羰基、l-(l-甲基-6-(3-羧基丙-2-烯-l-基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)環(huán)丁氨基羰基、1-(苯并呋喃-2-基)-5-羧基-環(huán)丁氨基羰基、1-(2-甲基噻唑-4-基)-環(huán)丁氨基羰基、1-(2-乙?；被?噻唑-4-基)-環(huán)丁氨基、1-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-環(huán)丁氨基羰基、1-(2-乙基噻唑-4-基)-環(huán)丁氨基羰基和l-(氰基)-環(huán)丁氨基羰基。在式(I)和式(la)-(Is)中每一者的其它實施例中，適當(dāng)時，Z為羧基、羧基酯、羧酸電子等排體、-C(0)NR8R9或-C(0)NHS(0)2R4，其中R8和R^如上文所定義，且R4為烷基或芳基。在其它實施例中，Z為羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(p-D-葡糖醛酸)酯、lH-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氫-l，2,4-惡二唑-3-基、N-2-氰基-乙基酰胺、N-2-(lH-四唑-5-基)乙基酰胺、甲基磺?；被驶⑷谆酋；被驶虮交酋；被驶?。在其它實施例中，Z為羧基。在其它實施例中，Z為-C^O)OH。在式(I)和式(la)-(Is)中每一者的一些實施例中，適當(dāng)時，Z'選自由氫、鹵基、烷基和鹵代烷基組成的群組。在式(I)和式(Ia)-(Is)中每一者的一些實施例中，適當(dāng)時，R為CvH2V-C(0)-OR23，其中v為l、2或3;且R"為氫、烷基或經(jīng)取代烷基。在R為CvH2v-C(0)-ORW的另一實施例中，v為l。在R為CvH2v-C(0)-OR"的另一實施例中，R為羧甲基或甲基羧甲基。在另一實施例中，R為氫。在另一實施例中'R為CvH2V-C(0)-NR'2R13，其中v為l、2或3:R'2禾口R'3選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代塊基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基和-(CH2)0_3R16:且R'6為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NR17R18:且R17和R18獨立地選自氫和烷基，或者R卩和R's連同其所連接的氮原子連接在一起形成具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)；或者R^和R^與其所連接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)，條件是R'"與R13都不為垸氧基和/或經(jīng)取代垸氧基。在另一實施例中，v為1。在R為CvH2V-C(0)-NR12R13的另一實施例屮，NI^I^基團(tuán)選自N，N-二甲基氨基-羰基甲基、[N-(4-羥基-l，1-二氧代四氫-3-噻吩基)氨基]-羰基甲基、(環(huán)丙基甲基氨基)-羰基甲基、(丙-2-炔-1-基氨基)-羰基甲基、(2-(嗎啉基)乙-l-基氨基)-羰基甲基、(苯基磺酰基氨基)-羰基甲基、[N-芐基氨基]-羰基甲基、(N-(4-甲基磺酰基-芐基)氨基)-羰基甲基、(色氨酰基)-羰基甲基、(酪氨酸)-羰基甲基、(N-(l-羧基丙-l-基氨基)-羰基甲基、(N-(2-羧基乙-l-基)-氨基)-羰基甲基、(N-(4-羧基芐基)-氨基)-羰基甲基、N-[3-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)吡咯垸-3-基]氨基-羰基甲基、N-[4-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)哌啶-4-基]氨基-羰基甲基、[2-(N，N-二甲基氨基)乙-l-基氨基]-羰基甲基、[(l-(5-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)乙基)氨基]-羰基甲基、(1-甲基-l-[N-(l-甲基-2-羧基-lH』引哚-5-基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、[N-(l-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基]-羰基甲基、(l-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(l-甲基-I-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(1-甲基小[N—(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙-l-基氨基)-羰基甲基、[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、(l-哌啶-l-基環(huán)戊基)甲基氨基]-羰基甲基、(l-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(l,l-二氧代四氫-3-噻吩基)甲基氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-羧甲基-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-芐基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-(N'，N'-二甲基氨基乙?；?-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-異丙基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(N'-甲基哌啶-4-基)氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-^(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[^甲基-^(1-甲基哌嗪-2-基-甲基)-氮基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(5-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(羥基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(N'，N'-二甲基氨基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、N-甲基-N-[2-(N',N'-二乙基氨基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-(1,3-噻唑-2-基)乙基)-氨基]-羰基甲基、(^甲基-^[3-『，>1'--'-甲基氨基)丙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(l-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-丙基-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(N',N'-二乙基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、[7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-羰基甲基、(5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-羰基甲基、(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-羰基甲基、(哌啶基)-羰基甲基、(4-羧基-哌啶基)-羰基甲基、(3-羧基哌啶基)-羰基甲基、(4-羥基哌啶基)-羰基甲基、(4-(2-羥基乙-l-基)哌啶-l-基)-羰基甲基、[4-(N,N-二甲基氨基)-哌啶-l-基]-羰基甲基、(3-(N,N-二甲基氨基)-甲基哌啶-l-基)-羰基甲基、(2-(2-(N,N-二甲基氨基)-乙小基)哌啶-卜基)-羰基甲基、[4-(4-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基]-羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、(3-吡咯烷基-哌啶棊)-羰基甲基、[4-(N,N-二乙基氨基)-哌啶-l-基]-羰基甲基、(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-l-基)-羰棊甲棊、(4-(哌啶-l-基)-哌啶-l-基)-羰基甲基、(六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基)-羰基甲基、[(2-(N,N-二甲基氨基)-甲基)嗎啉基]-羰基甲基、(3,5-二甲基嗎啉基)-羰基甲基、(硫代嗎啉基)-羰基甲基、嗎啉基-羰基甲基、(吡咯烷基)-羰基甲基、(2-羧基-吡咯垸-l-基)-羰基甲基、(2-(羧基)-4-羥基-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(N,N-二甲基氨基羰基)-吡咯垸-l-基)-羰基甲基、(3-(N',N'-二甲基氨基)-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(3-(N',N'-二乙基氨基)-吡咯垸-l-基)-羰基甲基、(3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(2-吡啶-4-基吡咯烷-l-基)-羰基甲基、哌嗪-l-基-羰基甲基、(4-甲基哌嗪基)-羰基甲基、(4-(羧甲基)-哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(2-羥基乙-l-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(異丙基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(2-甲氧基乙-1-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(乙基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(N',N'-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基和(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基。在另一實施例中，R選自嗎啉基羰基甲基、N,N-二甲基氨基羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶-l-基)羰基甲基、哌嗪基羰基甲基。在一些方面中，R為嗎啉基羰基甲基、N,N-二甲基氨基羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶-l-基)羰基甲基、哌嗪基羰基甲基的氧化物。在另一實施例中，R選自[(N，N-二甲基氨基)丙-2-烯-l-基]-羰基甲基、(三氟乙酸N，N-二甲基哌啶-4-銨)乙酰基、2-(三氟乙酸N，N-二甲基哌啶-4-銨)嗎啉基乙?；?、(2-(二異丙基)乙-1-基)-羰基甲基、(吡啶-4-基羰基肼基)-羰基甲基、(^(4-羧基芐基)-氨基)羰基肼基)-羰基甲基、(乙酰肼基)-羰基甲基、((N'，N'-二甲基氨基甲基-羰基)肼基)-羰基甲基。在其它實施例中，R為經(jīng)取代烷基，其中所述經(jīng)取代垸基選fi由以下組成的群組氨基烷基、經(jīng)取代氨基烷基、芳基浣基、經(jīng)取代芳基垸基、雜芳基烷基、經(jīng)取代雜芳基烷基、雜環(huán)基垸基、經(jīng)取代雜環(huán)基烷基、《1^2(:00}1和-(:^(:0^11|21^13，其中r"和r13獨立地選自氫、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、-(CH2)cwR"和-NR171^8，或R"和R"與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，條件是1112與R。不同為氫；其中R"為芳基、雜芳基或雜環(huán)基且11|7和R's獨立地為氫或烷基，或R卩和R"連同其所連接的氮原子連接在一起形成具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)。在其它實施例中，R為-CH2CONR121113，且1112或1113中至少一者為烷基、經(jīng)取代烷基或雜芳基。在-些方面中，R^或R^巾至少一者為甲基、羧甲基、2-羥乙基、2-嗎啉-4-基乙基或四唑-5-基。在其它方面中，R為l-甲基-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-3-基甲基和噻唑-2-基氨甲?；谆?。在其它實施例中，R為-CH2CONR"R13，且1112和R。與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。在一些方面中，尺12和1113與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯垸基環(huán)。在其它方面中，經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、哌啶基或吡咯垸基環(huán)選自由以下組成的群組嗎啉基、4-吡咯烷-l-基-哌啶基、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基吡咯垸基、4-嗎啉-4-基-哌啶基、3,5-二甲基-嗎啉—4-基、4-甲基哌啶基。在一些實施例中，R"和R13與其所連接的氮原子一起形成選自以下的基團(tuán)N，N-二甲基氨基、N-(4-羥基-l，l-二氧代四氫-3-噻吩基)氨基、環(huán)丙基甲基氨基、丙-2-炔-1-基氨基、2-(嗎啉基)乙-l-基氨基、苯基磺?；被-芐基氨基、N-(4-甲基磺?；?芐基)氨基、色氨酰基、酪氨酸、N-l-羧基丙-l-基氨基、N-(2-羧基乙-l-基)-氨基、N-(4-羧基芐基)-氨基、N-[3-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基、N-[4-(N'-(4-(丙烯37酸)-苯基)甲酰胺基)哌啶-4-基]氨基、2-(N，N-二甲基氨基)乙-l-基氨基、(l-(5-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)乙基)氨基、l-甲基-l-[N-(l-甲基-2-羧基-lH-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-l-基氨基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基、l-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、l-甲基-l-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、1-甲基-l-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-l-基氨基、(l-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基、N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、(l-哌啶-l-基環(huán)戊基)甲基氨基、1-(乙?；?-吡咯垸-2-基甲基)氨基、(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基、N-(l,l-二氧代四氫-3-噻吩基)甲基氨基、N-甲基-N-環(huán)己基-氨基、N-甲基-N-羧甲基-氨基、N-甲基-N-芐基—氣基、N-甲基-N-(N',N'-二甲基氨基乙?；?-氨基、N-甲基-N-苯基-氨基、N-甲基-N-異丙基-氨基、N-甲基-N-(N'-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(l-甲基吡嗪-2-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(5-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-氨基、N-甲基-N-[2-(羥基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N'，N'-二甲基氨基)乙-l-基]氨基、N-甲基-^[2-(^，『二乙基氨基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-(l-(l,3-噻唑-2-基)乙基)-氨基、N-甲基-N-[3-(N',N'-二'甲基氨基)丙-l-基]氨基、N-甲基-N-(l-羧基-2-甲基丙-l-基)-氨基、N-乙基-N-丙基-氨基、N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-l-基]氨基、N-乙基-N-[2-(N'，N'-二乙基氨基)乙-1-基]氨基、7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷-l-基、哌啶基、4-羧基-哌啶基、3-羧基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-(2-羥基乙-l-基)哌啶-l-基、4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-l-基、3-(N,N-二甲基氨基)-甲棊哌啶小基、2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-l-基)哌啶-l-基、4-(4-甲基-4H-l，2,4-三唑-3-基)哌啶-l-基、4-吡咯垸基-哌啶基、3-吡咯烷基-哌啶基、4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-l-基、4-(氮雜環(huán)丁垸-l-基)-哌啶-l-基、4-(哌啶-l-基)-哌啶-l-基、六氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-2(lH)-基、(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉基、吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷-l-基、2-(羧基)-4-羥基-吡咯垸-l-基、2-甲酰胺-吡咯烷-l-基、2-(N,N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-l-基、3-(N'，N'-二甲基氨基)-吡咯垸-l-基、3-(N'，N'-二乙基氨基)-吡咯烷-l-基、3-(吡啶-3-基)-吡咯垸-l-基、2-吡啶-4-基吡咯烷-l-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)-哌嗪-l-基、4-(2-羥基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(異丙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙-l-基)哌嗪-l-基、4-(乙基)哌嗪-l-基、4-(N'，N'-二甲基氨基乙?；?-哌嗪-l-基、4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-l-基和2-二甲基氨基甲基嗎啉-4-基。在一些實施例中，HET選自亞喹啉基和經(jīng)取代的亞喹啉基。在另一實施例中，HET選自亞喹啉基、亞異喹啉基、7-甲基-亞喹啉基、7-三氟甲基-亞喹啉基、8-氟-亞喹啉基和7-氟-亞喹啉基。在另一實施例中，HET為2-[經(jīng)取代]-喹啉-6-基、2-[經(jīng)取代]-7-甲基-喹啉基、2-[經(jīng)取代]-7-氟-喹啉基、2-[經(jīng)取代]-7-三氟甲基-喹啉基和2-[經(jīng)取代]-8-氟-喹啉基。在一些實施例中，HET為任選地經(jīng)(X)t取代的其中X、t、W1、W3、\￥4和\￥5如先前所定義。在一些方面中，W'為氮。在其它方面中，其中HET選自由以下組成的群組在一些實施例中，HET為任選地經(jīng)(X),取代的1,4-亞苯基，其中X和t如先前所定義,在一些實施例中，在另一實施例中，在其它實施例中，t為0。t為l且X為氨基、硝基、甲基或鹵基,HET選自以下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在一些實施例中，Y為經(jīng)取代的芳基或經(jīng)取代的雜芳基。在一些實施例中，Y選自由以下組成的群組經(jīng)取代聯(lián)苯基；經(jīng)取代苯基；任選地與苯環(huán)稠合且具有、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代6元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化；和任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、0或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代5元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化。在一些實施例中，Y為任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代5元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化。在另一實施例中，-Y為-A,(G')q，其中A,選自亞芳基和亞雜芳基，G'選自鹵基、羥基、硝基、氰基、烷基、經(jīng)取代垸基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、氨?；被?、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯；且《為1至3的整數(shù)。在-Y為-Ar1-(G、的另一實施例中，Ar'選自苯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、惡唑基、異惡唑基、吡咯基、咪唑基和吡咯烷基。在-Y為-A一-(G、的另一實施例中，G'選自溴、氯、甲基、輕基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰胺基、羧基和氨基。在另一實施例中，Y選自2，4-二甲基噻唑-5-基、3-溴-4-氨基苯基、3-酰氨基-4-羥基-苯基、2-羥基-6-甲氧基-苯基、4-(乙酰基氨基)-苯基、2,4-二羥基苯基、2，4-二甲氧基-6-羥基苯基和7-羥基苯并呋喃基。在另-實施例中，Y為-Ar1-Ar2-，其中所述-Ar1-A,基團(tuán)選自由以下組成的群組-芳基-芳基、-芳基-經(jīng)取代芳基、-經(jīng)取代芳基-芳基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代芳基、-芳基-雜芳基、-芳基-經(jīng)取代雜芳基、-經(jīng)取代芳基-雜芳基、-經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-經(jīng)取代芳基、經(jīng)取代雜芳基-芳基、經(jīng)取代雜芳基-經(jīng)取代芳基、-芳*-環(huán)烷基、-芳基-經(jīng)取代環(huán)烷基、-經(jīng)取代芳基-環(huán)垸基、-經(jīng)取代芳棊-經(jīng)取代環(huán)垸基、-芳基-雜環(huán)基、芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基、經(jīng)取代芳基-雜環(huán)基和經(jīng)取代芳基-經(jīng)取代雜環(huán)基。在Y為-Ar'-Ar、的另一實施例中，所述-A,Ar、基團(tuán)選自由以下組成的群組4'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氨基甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆?氨甲酰基)聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲?；?-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-羧基-4-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲?；?lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3'-氯-4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-甲基氨甲酰基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(3-吡咯垸-l-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3'，4'-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4，4'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3',4'-二甲氧基-4-(吡咯垸-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4'-二甲基氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)聯(lián)苯-2-基、4'-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯基、4-甲氧基聯(lián)苯基、4-甲氧基-4'-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3'-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-硝基-4-(吡咯院-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4'-二氟甲基—4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。在Y為-Ar1-A八的另一實施例中，所述-A一-Ar、基團(tuán)選自由以下組成的群組4-(lH-咪唑-l-基)苯基、2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基異惡唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、3-(3，4-二氯-苯基)異惡唑-5-基、3，5-二甲基-l-苯基-lH-吡唑-4-基、5-甲基-2-苯基噻吩-3-基和1-苯基-lH-吡唑-4-基。在Y為-Ar'-Ar、的另一實施例中，所述-Ar'-Ar、基團(tuán)選自由以下組成的群組2-環(huán)己基-N,N-二甲基氨基-羰基甲基-5-甲氧基苯棊和4-嗎啉基苯基。在其它實施例中，Y選自由以下組成的群組經(jīng)取代喹啉基、經(jīng)取代苯并呋喃基、經(jīng)取代噻唑基、經(jīng)取代呋喃基、經(jīng)取代噻吩基、經(jīng)取代吡啶基、經(jīng)取代吡嗪基、經(jīng)取代惡唑基、經(jīng)取代異惡唑基、經(jīng)取代吡咯基、經(jīng)取代咪唑基、經(jīng)取代吡咯烷基、經(jīng)取代吡唑基、經(jīng)取代異噻唑基、經(jīng)取代1，2，3-惡二唑基、經(jīng)取代1，2，3-三唑基、經(jīng)取代1，3，4-噻二唑基、經(jīng)取代嘧啶基、經(jīng)取代1，3，5-三嗪基、經(jīng)取代吲嗪基、經(jīng)取代吲哚基、經(jīng)取代異吲哚基、經(jīng)取代吲唑基、經(jīng)取代苯并噻吩基、經(jīng)取代苯并噻唑基、經(jīng)取代嘌呤基、經(jīng)取代喹嗪基、經(jīng)取代喹啉基、經(jīng)取代異喹啉基、經(jīng)取代噌啉基、經(jīng)取代酞嗪基、經(jīng)取代喹唑啉基、經(jīng)取代喹喔啉基、經(jīng)取代1,8-萘啶基和經(jīng)取代蝶啶基。在一些方面中，Y經(jīng)1至3個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代烷基、鹵代垸基、鹵基、羥基、硝基、氰基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯。在其它方面中，Y為2，4-二甲基噻唑-5-基。在一些實施例中，Y選自表1中的相應(yīng)Y基團(tuán)。在一些實施例中，-Het-Y為CH3H3d\產(chǎn)H3CH3C本發(fā)明的優(yōu)選化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、部分鹽或互變異構(gòu)體包括下表I中所述者表I化合物結(jié)構(gòu)名稱42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>18OH4-羧甲基-6-環(huán)己基-5-(2'-甲基-聯(lián)苯-4-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸19「4-羧甲基-6-環(huán)己基-5-(3'-三氟甲氧基-聯(lián)苯—4-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸206-環(huán)己基-4-[2-(2-甲基-吡咯垸-1-基)-2-氧代-乙基]-5-(3'-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸21r。)6-環(huán)己基-5-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基]斗(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸226-環(huán)己基-5-(2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-4-吡啶-4-基甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸236-環(huán)己基-4-[2-(4-二乙基氨基-哌啶-l-基)-2-氧代-乙基]-5-(2'-氟-聯(lián)苯-4-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>416-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-[2-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸42廠o、。^S。^""^"^J^^~~6-環(huán)己基-5匿[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯曙2-甲酸436-環(huán)己基-4-[2-(3，5-二甲基-嗎啉-4-基)-2-氧代-乙基]-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸44H。》—.^jy(l一/^i6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]—4-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸45^3。6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-[2—(1，L二氧代—i-硫代嗎啉-4-基)-2-氧代-乙基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸46H。yor^V"/——6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲^-噻唑-5-棊)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-411-噻吩并[3，2七]吡咯-2-甲酸50476-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-哌嗪-l-基-乙基)-4H-噻吩并[3，2-1)]吡咯-2-甲酸48/s、-」6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-噻唑垸-3-基-乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸494-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-2-氧代-乙基)-6-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸500〃r\)/=、,S"-^Z。力S^^^\^/6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-[2-氧代-2-(l-氧代-l-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸51H、6-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]—4-(噻唑-2-基氨甲?；谆?—4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸52^"""^『6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-{[甲基-(1-屮基-哌啶-4-基)-氨甲?；鵠-甲基}-4H-噻吩并[3,2-b〗吡咯-2-甲酸51<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>69"、/、7、nJ、nJ6-環(huán)己基-4-[2-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-5-(2-鄰甲苯基-喹啉-6-基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸70H0、^T^n、》6-環(huán)己基-4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-5-(2-鄰甲苯基-喹啉-6-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸71oh/H。>~/T>^-6-環(huán)己基-4-[2-(4-羥基-哌啶-l-基)-2-氧代-乙基]-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基HH-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸726-環(huán)己基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]—4-吡啶-4-基甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸73H0》OfN)^f"《N》一^^6-環(huán)己基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]陽4-[2-(2-甲基-批咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸55<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>明提供本發(fā)明的化合物用T制備供治療或預(yù)防所述感染的藥物的用途。在其它方面中，哺乳動物為人類。在本發(fā)明的另一實施例中，提供治療或預(yù)防哺乳動物的病毒感染的方法，其中將本發(fā)明的化合物與治療有效量的一種或一種以上對HCV具有活性的藥劑組合投與。針對HCV的活性劑包括病毒唑(ribavirin)、左旋韋林(levovirin)、韋拉米啶(viramidine)、胸腺肽ot-l、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與病毒唑或韋拉米啶組合的干擾素-cx、聚乙二醇干擾素-oc。其它對HCV具有活性的藥劑優(yōu)選為單獨或與病毒唑或韋拉米啶組合的干擾素-(x或聚乙二醇干擾素-a。通用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可使用以下通用方法和程序由容易獲得的起始物質(zhì)制備。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但這些條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序決定。另外，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見，常規(guī)保護(hù)基可為防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷不合需要的反應(yīng)所必需。此項技術(shù)中眾所周知用于各種官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基以及ffl于對特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的適當(dāng)條件。舉例來說，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.瓦茲(P.GM.Wuts)，,教合成W游保P基(尸raec〃'"gGraw;^!"Ogtm!'cSy"&"")，第3版，威立出版社(Wiley)，紐約(NewYork),1999和其中所引用的參考文獻(xiàn)中描述多種保護(hù)基。如果本發(fā)明的化合物含有一個或一個以上手性中心，那么這些化合物可經(jīng)制備或分離為純立體異構(gòu)體(即個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)或富集立體異構(gòu)體的混合物。除非另作說明，否則所有這些立體異構(gòu)體(和富集立體異構(gòu)體的混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純立體異構(gòu)體(或富集立體異構(gòu)體的混合物)可使用(例如)此項技術(shù)中眾所周知的光學(xué)活性起始物質(zhì)或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，這些化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等進(jìn)行分離。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在一實施例中，經(jīng)由如上述流程1中所示的過渡金屬催化型交叉偶合反應(yīng)制備式(I)化合物，其中L和L'為適當(dāng)?shù)慕徊媾己先〈琍'為氫、氮保護(hù)基，或R和Z、D、E、R、Q、HET和Y如先前所定義。通常，L或L'中的一者為基于Sn、B、Zr或Zn的金屬(例如-BOH2、Sn(CH3)3等)且L或L'中的另一者為離去基團(tuán)，諸如鹵素或磺酸根。適當(dāng)囟素和磺酸根包括C、Br、I、-OS02CF3和-OS02CH3。適當(dāng)過渡金屬催化劑包括基于Pd和Ni的催化劑(例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(Ph3)]4等)。在一實施例中，1.1或1.2中的一者所具有的L為-B(OH)2，且其是通過在存在催化量的二氯化三苯基膦鈀(II)的情況下用過量雙(新戊二醇根基)一.硼處理1.1或1.2的化合物(其中L或L'為鹵素)來制備。在鈴木偶合條件(Suzukicouplingcondition)下，使所得硼酸與1.1或1.2中的另一者(其中L為鹵素或磺酸根)偶合以形成式(I)化合物或中間體1.3。適當(dāng)偶合條件包括使1.1和1.2在含有Pd[P(Ph)3]4和NaHC03的回流甲醇中反應(yīng)10至20小時。當(dāng)P'為H或保護(hù)基時，移除保護(hù)基隨后使所得NH基團(tuán)官能化得到化合物(1)。此轉(zhuǎn)化的特定實例展示于流程5中。流程2在一實施例中，可如流程2中所示合成化合物1.1，其中出于說明性目的，D為CH，E為S，Z為COOP,Q為環(huán)己基，P為羥基保護(hù)基(諸如烷基)，P'為氮保護(hù)基且L為鹵素。用硝酸與硫酸的混合物處理噻吩2.1形成硝基化合物2.2。還原硝基隨后用保護(hù)基P'(諸如叔丁氧羰基)保護(hù)所得胺得到化合物2.3。可用鹵化劑(諸如N-溴代琥珀酰亞胺，NBS)處理噻吩2.3形成溴化物2.4。使2.4暴露于三甲基硅烷基乙炔、Cul和PdCl;;(PPh3)2得到乙炔2.5，其隨后用n-Bu4NF加以處理且暴露于微波輻射形成2.6。接下來，在回流條件下，使化合物2.6與環(huán)己酮和乙醇鈉于乙醇中反應(yīng)形成環(huán)己烯2.7，隨后用H2和Pd(OH)2/C或用諸如三乙基硅垸等還原劑將其還原成環(huán)己烷2.8。然后，可將化合物2.8官能化以引入基團(tuán)R，或可在保護(hù)環(huán)氮后用鹵化劑(諸如NBS)處理，從而形成偶合搭配物2.9。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>可通過此項技術(shù)中眾所周知的常規(guī)程序制備流程1屮所述的L'-HET-Y基團(tuán)1.2。流程3說明一種制備適當(dāng)HET-Y基團(tuán)供此匯集合成使用的通用方法。流程3使用經(jīng)溴和羥基取代的芳基或雜芳基化合物3.1，其任選地經(jīng)一個或…個以上X基團(tuán)進(jìn)'步取代(未圖示)。必要時，可以此項技術(shù)中眾所周知的常規(guī)保護(hù)基Pg保護(hù)羥基。通過在常規(guī)鈴木條件下使3.1與硼酸3.2反應(yīng)來形成化合物3.3，所述硼酸3.2可以上文流程1中所述的方式由相應(yīng)的Y-Br化合物制備。當(dāng)Pg不為氫時，可通過常規(guī)程序移除保護(hù)基。接下來，可在常規(guī)條件下將化合物3.3的所得羥基轉(zhuǎn)化成用于流程1的偶合步驟中的化合物1.2。下文的流程4說明適于與化合物1.1進(jìn)行鈴木偶合的具有溴基的喹啉基HET-Y基團(tuán)的制備。應(yīng)了解，此喹啉基僅為出于說明性目的加以描述。流程4在流程4中，在常規(guī)條件下，使用等摩爾量的亞硝酸鈉、過量的HBr和催化量的溴化銅將市售氨基-2-甲基-4-硝基苯(化合物4.1)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴-2-甲基-硝基苯(化合物4.2)。優(yōu)選在約-l(TC至1CTC的溫度下通過使化合物4.1與過量溴化氫水溶液(例如，48%HBr)組合于惰性溶劑中來進(jìn)行反應(yīng)。將溶解于水中的等摩爾量的亞硝酸鈉緩慢加入到反應(yīng)混合物中，同時維持反應(yīng)溫度。然后將催化量的固體溴化亞銅加入到反應(yīng)混合物中，并使反應(yīng)混合物升溫到略低于室溫的溫度。監(jiān)測反應(yīng)直到氮逸出停止為止，表明反應(yīng)完成。此后，可通過常規(guī)技術(shù)(諸如蒸發(fā)、萃取、沉淀、過濾、色譜等)分離所得產(chǎn)物溴-2-甲基-硝基苯(化合物4.2);或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中?；衔?.1的適當(dāng)實例包括諸如2-硝基-3-甲基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺(都購自阿德里奇化學(xué)品公d(AldrichChemicalCompany),密爾沃基市(Milwaukee),威斯康辛州(Wisconsin)，美國(USA))以及3-甲基-4-硝基苯胺(購自蘭卡斯特合成公司(LancasterSynthesisInc.))等市售變體。接下來，通過使化合物4.2與過量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(化合物4.3)反應(yīng)而將化合物4.2轉(zhuǎn)化成(e)-2-(溴-2-硝基苯基)乙烯基二甲胺(化合物4.4)。所述反應(yīng)通常在惰性氣氛下于諸如DMF等適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在約IO(TC至約160°C的高溫下進(jìn)行。持續(xù)反應(yīng)直到其實質(zhì)上完成為止，這通常發(fā)生在約1小時至6小時內(nèi)。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)技術(shù)(諸如蒸發(fā)、萃取、沉淀、過濾、色譜等)分離所得產(chǎn)物；或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中。經(jīng)由使(E)-2-(溴-2-硝基苯基)乙烯基二甲胺(化合物4.4)與大量過量的高碘酸鈉接觸來進(jìn)行化合物4.4的氧化，提供溴-2-硝基苯甲醛。此反應(yīng)通常在惰性稀釋劑(諸如四氫呋喃、二惡院等的水性混合物)中進(jìn)行。此反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境條件下進(jìn)行且持續(xù)反應(yīng)直到其實質(zhì)上完成為止，這通常發(fā)生在約0.5小時至6小時內(nèi)。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)技術(shù)(諸如蒸發(fā)、萃取、沉淀、過濾、色譜等)分離所得產(chǎn)物溴-2-硝基苯甲醛(化合物4.5);或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下--'步驟中?；衔?.5的常規(guī)還原提供相應(yīng)的溴-2-氨基苯甲醛(化合物4.10)。通過與二甲基鋅反應(yīng)個別地將溴-5-甲氧基苯甲酰氯(化合物4.7)(購自梅布里奇公司(Maybridge))轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴-3-乙?；?甲氧基苯(化合物4.8)。反應(yīng)通常在適^惰性稀釋劑(諸如苯、甲苯、二甲苯等)中進(jìn)行。由于二甲基鋅可自燃，故在加入化合物4.7之前二甲基鋅優(yōu)選存在于溶劑中。反應(yīng)優(yōu)選最初在約-l(TC至約l(TC的溫度下進(jìn)行且然后使其緩慢達(dá)到室溫。持續(xù)反應(yīng)直到其實質(zhì)上完成為止，這通常在約0.2小時至2小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)技術(shù)(諸如蒸發(fā)、萃取、沉淀、過濾、色譜等)分離所得產(chǎn)物溴-3-乙?；?甲氧基-苯(化合物4.8);或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中?；蛘?，可由相應(yīng)的市售溴-5-甲氧基苯甲酸(諸如2-溴-5-甲氧基苯甲酸(購自阿德里奇化學(xué)公司(AldrichChemicalCompany),密爾沃基市(Milwaukee),威斯康辛州(Wisconsin),美國(USA)))通過轉(zhuǎn)化成?；u來制備溴-5-甲氧基苯甲酰氯(化合物4.7)。可通過使羧酸與無機(jī)?；u(諸如亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷)或優(yōu)選與草酰氯在常規(guī)條件下接觸來制備?；u。此反應(yīng)通常在約0'C至約8(TC范圍內(nèi)的溫度下，使用約1至5摩爾當(dāng)量的無機(jī)?；u或草酰氯單獨或在惰性溶劑(諸如二氯甲垸或四氯化碳)中進(jìn)行約1小時至約48小時。此反應(yīng)中還可使用催化劑，諸如DMF。經(jīng)由常規(guī)的鈴木條件，使市售氯苯基硼酸(化合物4.9)與化合物4.8偶合以提供經(jīng)氯苯基取代的3-乙?；籽趸?化合物4.6)。2-、3-和4-氯苯基硼酸購自阿德里奇化學(xué)公wj(AldrichChemicalCompany),/^H。隨后，在縮合條件下，使化合物4.6與化合物4.10偶合以提供2-聯(lián)芳基-6-溴喹啉(化合物4.11)。此反應(yīng)優(yōu)選在存在適當(dāng)堿(諸如氫氧化鉀)的情況下，在惰性氣氛中通過使大約化學(xué)計量的量的化合物4.6與4.10兩者在適當(dāng)惰性稀釋劑(諸如乙醇、異丙醇等)中組合來進(jìn)行。反應(yīng)優(yōu)選在約70'C至約IOO'C的溫度下進(jìn)行且持續(xù)反應(yīng)直到其實質(zhì)上完成為止，這通常在約2小時至16小時內(nèi)發(fā)生。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)技術(shù)(諸如蒸發(fā)、萃取、沉淀、過濾、色譜等)分離所得產(chǎn)物化合物4.11;或者不經(jīng)純化和/或分離即將其用于下一步驟中。流程5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>除流程1中所述的合成法外，也可由其它方法制備式(I)化合物。流程5展示一種此類方法，其中出于說明性目的，Z為COOH，D為CH,E為S，Q為環(huán)己基，且Ra和HET-Y基團(tuán)如關(guān)-丁'化合物5.14中所述。使用弗雷德蘭德(Friedlander)條件，使化合物5.1與市售(阿德里奇(Aldrich))5.2縮合以形成喹啉5.3。所述條件的一實例提供于下文的實例2中。使用已知的方法，諸如用氫化鋁鋰可將化合物5.3轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇5.4,隨后使用戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑將其再氧化成醛5.5。通過用硝酸/硫酸處理來將市售噻吩5.6轉(zhuǎn)化成5.7。隨后在存在催化量的吡咯垸的情況下，使化合物5.7與5.5—起在MeOH中回流以形成硝基-烯烴5.8。接下來，使化合物5.8與亞磷酸三乙酯一起回流以得到噻吩并吡咯衍生物5.9。如流程2中一般，通過在存在乙酸、乙酸酐和磷酸的情況下加熱5.9與環(huán)己酮來引入環(huán)己基環(huán)，得到5.10。用三乙基硅垸還原化合物5.10得到5.11。通過使用標(biāo)準(zhǔn)垸基化條件使5.11與市售5.12在DMF中反應(yīng)來引入乙酰胺基部分以形成5.13，用LiOH水溶液使其皂化得到所需產(chǎn)物5.14。流程6在另一實施例屮，可如流程6屮所示合成式(I)化合物，其屮出于說明性目的，D為S，E為CH，Z為COOP，Q為環(huán)己基，P為羥基保護(hù)基(諸如烷基)，P'為氮保護(hù)基，L'為離去基團(tuán)(諸如鹵素)且HET和Y如先前所定義。在存在諸如二異丙基乙胺等堿的情況下，使化合物6.1與氰基乙酸甲酯反應(yīng)以形成垸基化產(chǎn)物6.2。將6.2暴露于HC1得到吡咯6.3，隨后可通過與芐基溴和NaH反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成經(jīng)保護(hù)的吡咯(諸如6.4)，其中P'為芐基。接下來，諸如經(jīng)兩步程序?qū)Ⅴ?.4轉(zhuǎn)化成醛6.5:用二異丁基氫化鋁將6.4還原成相應(yīng)的醇，隨后用氧化劑(諸如(n-Pr)4NRu04/N-甲基嗎啉N-氧化物)將其氧化成醛6.5。使醛6.5與巰基乙酸甲酯和叔丁醇鉀在THF中反應(yīng)得到化合物6.6，可以與流程5中所述類似的方式引入環(huán)己基部分使其官能化以得到6.7。同樣，可將P'保護(hù)基自6.7中移除且可如流程5中所述引入R基團(tuán)以得到式(I)化合物。流程7流程7說明通過使硝基化合物7.3與醛7.6偶合所形成的中間體7.8的合成。在適當(dāng)硝化條件下，諸如通過將噻吩7.1加入到乙酸酐和硝酸的溶液中使7.1硝化形成酸7.2，隨后使其酯化以得到中間體酯7.3。偶合搭配物7.6是由2-氯-6-甲基喹啉7.4起始制備，在經(jīng)適當(dāng)鹵化試劑(諸如NBS，即N-溴代琥珀酰亞胺)處理后使7.4鹵化得到單溴化物與二溴化物的混合物7,5。隨后，在存在胺(諸如六亞甲基四胺)的情況下，使所述混合物在諸如50%乙醇水溶液等水性溶劑中回流，于酸處理后得到醛7.6。使硝基化合物7.3和醛7.6—起在添加有催化量的胺(諸如吡咯垸)的醇性溶劑(諸如甲醇)中回流得到烯烴7.7，隨后用亞磷酸li乙酯處理所述烯烴形成環(huán)化的噻吩并吡咯7.8。制備7.8的細(xì)節(jié)提供于實例4中。流程8流程8說明遵循流程5中所述的方法使用中間體7.8制備化合物8.2-8.6。流程9乂9,29,3流程8說明遵循上述流程中所述的方法制備諸如9.3等化合物。合成化合物9.3(其中R'和R"—起形成環(huán)狀基團(tuán))的一實例提供于實例9和實例10中。投藥和醫(yī)藥組合物87本發(fā)明提供具有抗病毒(包括黃病毒科病毒，諸如C型肝炎病毒)活性的新穎化合物。本發(fā)明的化合物通過抑制復(fù)制所牽涉到的酶(包括RNA依賴性RNA聚合酶)來抑制病毒復(fù)制。其也可抑制黃病毒的活性或增殖中所利用的其它酶。一般來說，本發(fā)明的化合物將通過任何對亍用于類似效用的藥劑可接受的投藥模式以治療有效量進(jìn)行投與。本發(fā)明化合物(即活性成分)的實際量將視多種因素而定，諸如欲治療的疾病的嚴(yán)重程度、個體的年齡與相對健康狀況、所使用的化合物的效力、投藥途徑與形式和其它因素。所述藥物可一天投與一次以上，優(yōu)選為一天一次或兩次。本發(fā)明化合物的治療有效量可處于每天每公斤接受者體重約0.01至50毫克、優(yōu)選約O.Ol-25毫克/公斤/天、更優(yōu)選約O.l至10毫克/公斤/天的范圍內(nèi)。因此，對于對70kg的人投藥來說，劑量范圍最佳為每天約7-70mg。本發(fā)明不限于任何特定組合物或醫(yī)藥載劑，因而可變化。一般來說，本發(fā)明的化合物將以醫(yī)藥組合物形式通過下列途徑中的任一種投與經(jīng)口、全身性(例如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或經(jīng)栓劑)或非經(jīng)腸(例如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)投與。優(yōu)選的投藥方式為使用可根據(jù)病痛程度調(diào)整的便利每日劑量方案口服。組合物可采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)組合物的形式。另一投與本發(fā)明的化合物的優(yōu)選方式為吸入。調(diào)配物的選擇視多種丙素而定，諸如藥物投與模式和藥物物質(zhì)的生物利用度。對于經(jīng)由吸入遞送來說，可將所述化合物調(diào)配成液態(tài)溶液、懸浮液、氣霧劑推進(jìn)劑或千粉并且裝載至適"1的分配器中以供投藥。存在若干種類型的醫(yī)藥吸入裝置噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速氣流，其使治療劑(其調(diào)配成液體形式)以薄霧形式噴射而被帶入患者的呼吸道中。MDI通常為與壓縮氣體封裝的調(diào)配物。致動后，所述裝置經(jīng)由壓縮氣體排出計量量的治療劑，由此提供投與定量藥劑的可靠方法。DPI分配呈自由流動粉末形式的治療劑，所述粉末可在患者呼吸過程中經(jīng)所述裝置分散于患者的吸入氣流中。為獲得自由流動粉末，將治療劑與諸如乳糖等賦形劑進(jìn)行調(diào)配。將計量量的治療劑以膠囊形式儲存并利用每次致動分配。近來，基于可通過增加表面積(即降低粒徑)來增加生物利用度的原理，已研發(fā)出尤其用于展示出不良生物利用度的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來說，美國專利第4,107,288號描述具有10辛1,000nm尺寸范圍內(nèi)的顆粒的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性物質(zhì)是載于人分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利第5,145,684號描述醫(yī)藥調(diào)配物的制造，其中在存在表面修飾劑的情況下將藥物物質(zhì)粉碎成納米顆粒(平均粒徑為400nm)且隨后將其分散于液體介質(zhì)中以得到展現(xiàn)顯著高的生物利用度的醫(yī)藥調(diào)配物。組合物一般包含本發(fā)明化合物以及至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑?？山邮艿馁x形劑應(yīng)無毒、有助于投藥并對所主張的化合物的治療益處無不利影響。此類賦形劑可為任何固體、液體、半固體、或?qū)?:p氣霧劑組合物的情形來說為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通?？捎玫臍鈶B(tài)賦形劑。固態(tài)醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液態(tài)和半固態(tài)賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的優(yōu)選液態(tài)載劑包括水、生理鹽水、右旋糖水溶液和二醇類?？墒褂脡嚎s氣體分散氣霧劑形式的本發(fā)明化合物。適用于此目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其它適當(dāng)醫(yī)藥賦形劑和其調(diào)配物描述于雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington'sPharmaceuticalSciences)'E.W.馬丁(E.W.Martin)編(馬克出版公司(MackPublishingCompany),第18版，19卯)中。調(diào)配物中化合物的量可在所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所使用的全范圍內(nèi)變化。所述調(diào)配物通常將含有以重量百分比(wt%)計占總調(diào)配物約0.01-99.99wt呢的本發(fā)明化合物，余量為一種或-種以上適一的醫(yī)藥賦形劑。所述化合物優(yōu)選以約1-80w恢的含量存在。代表性醫(yī)藥調(diào)配物描述于下文的調(diào)配物實例部分中。此外，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及治療有效量的另一種針對RNA依賴性RNA病毒(且尤其針對HCV)的活性劑。對HCV具有活性的藥劑包括(但不限于)病毒唑、左旋韋林、韋拉咪定、胸腺肽a-1、HCVNS3絲氨酸蛋白酶抑制劑或肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、干擾素-a、聚乙二醇干擾素-ot(peginterferon-a)、干擾素-a與病毒唑的組合、聚乙二醇干擾素-a與病毒唑的組合、干擾素-cx與左旋韋林的組合和聚乙二醇干擾素-a與左旋韋林的組合。干擾素-a包括(但不限于)重組干擾素-a2a(諸如購自羅氏公司(Hoffman-LaRoche)，納特利市(Nutley),新澤兩州(NJ)的羅擾素(ROFERON)干擾素)、干擾素-a2b(諸如購自先靈公司(ScheringCorp.),凱尼爾沃斯市(Kenilworth)，新澤西州(NewJersey),美國(USA)的甘樂能(Intron-A)干擾素)、復(fù)合千擾素和經(jīng)純化的干擾素-a產(chǎn)物。關(guān)于病毒唑和其針對HCV的活性的討論請參看J.O.桑德斯O.O.Saunders)和S.A.雷罷克(S.A.Raybuck)，"肌苷單磷酸脫氫酶結(jié)構(gòu)、動力學(xué)和治療潛力中的考慮因素"("InosineMonophosphateDehydrogenase:ConsiderationofStructure,KineticsandTherapeuticPotential,")醫(yī)藥化學(xué)年度報告尺ep.MeAC/iem.),11:201-210(2000)。對C型肝炎病毒具有活性的藥劑還包括抑制HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白和肌苷5'-單磷酸脫氫酶的藥劑。其它藥劑包括用于治療HCV感染的核苷類似物。其它化合物包括WO2004/014313和WO2004/014852和本文所引用的參考文獻(xiàn)中所揭示的那些化合物。專利中請案WO2004/014313和WO2004/014852皆以全文引用的方式并入本文中。特定抗病毒劑包括IFN-co(生物醫(yī)藥公司(BioMedicinesInc.))、BILN-2061(勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim))、薩米曲爾(Summetrel)(恩多制藥控股公司(EndoPharmaceuticalsHoldingsInc.))、羅擾素A(RoferonA)(羅氏公司(F.Hoffman-LaRoche))、派羅欣(Pegasys)(羅氏公司(F.Hoffman-LaRoche))、派羅欣/病毒唑(羅氏公司(F.Hoffman-LaRoche))、賽爾賽普特(CellC印t)(羅氏公司(F.Hoffman-LaRoche))、惠福仁(Wellfe腦)(葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))、阿爾千擾素-a(Albuferon-a)(人類基因組科技公司(HumanGenomeSciencesInc.))、左旋韋林(艾欣制藥(ICNPharmaceuticals))、IDN-6556(艾頓制藥(IdunPharmaceuticals))、IP-501(印德維斯制藥(IndevusPharmaceuticals))、艾克停(Actimmune)(英特繆恩公司(InterMuneInc.))、干復(fù)津A(InfergenA)(英特繆恩公司(InterMuneInc.))、ISIS14803(伊斯制藥公司(ISISPharamceuticalsInc.))、JTK-003(日本煙草公司(JapanTobaccoInc.))、派羅欣/賽普林(Ceplene)(馬克西姆制藥(MaximPharmaceuticals))、賽普林(馬克西姆制藥(MaximPharmaceuticals))、西瓦瑟(Civacir)(納比生物制藥公司(NabiBiopharmaceuticalsInc.))、甘樂能(IntronA)/日達(dá)仙(Zadaxin)(雷津公司(RegeneRx))、左旋韋林(利巴制藥公司(RibapharmInc.))、韋拉米啶(利巴制藥公司(RibapharmInc.))、赫普塔酶(Heptazyme)(核酶制藥(RibozymePharmaceuticals))、甘樂能(先靈葆雅(Schering-Plough))、PEG-甘樂能(先靈葆雅(Schering-Plough))、瑞貝肖巨(Rebetron)(先靈葆雅(Schering-Plough))、病毒唑(先靈葆雅(Schering-Plough))、PEG-甘樂能/病毒唑(先靈葆雅(Schering-Plough))、扎達(dá)基姆(Zadazim)(賽克隆公司(SciClone))、瑞比夫(Rebif)(雪蘭諾公司(Serono))、IFN-(3/EMZ701(過渡治療公司(TransitionTherapeutics))、T67(圖拉里克公司(TularikInc.))、VX-497(維泰克斯制藥公司(VertexPharmaceuticalsInc.))、VX-950/LY-570310(維泰克斯制藥公司(VertexPharmaceuticalsInc.))、奧姆千擾素(Omniferon)(維拉津公司(ViragenInc.))、XTL-002(XTL生物制藥(XTLBiopharmaceuticals))、SCH503034(先靈葆雅(Schering-Plough))、艾沙托立賓(isatoribine)和其前藥ANA971與ANA975(阿納迪斯公口'j(Anadys))、R1479(羅氏生物科學(xué)(RocheBiosciences))、瓦羅皮他賓(Valopicitabine)(伊德尼克斯公司90(Idenix))、NIM811(諾華公司(Novartis))和艾克替隆(Actilon)(柯里制藥(ColeyPharmaceuticals))。在一些實施例中，本發(fā)明的組合物和方法含有本發(fā)明的化合物和干擾素。在一些方面中，干擾素選自由以下組成的群組干擾素(x2B、聚乙二醇干擾素a、復(fù)合千擾素、干擾素cx2A和類淋巴母細(xì)胞干擾素t。在其它實施例中，本發(fā)明的組合物和方法含有本發(fā)明化合物和選t]由以下組成的群組的具有抗HCV活性的化合物白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12(增強(qiáng)1型輔助T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展的化合物)、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛垸胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)。在其它實施例中，具有抗HCV活性的化合物為病毒唑、左旋韋林、韋拉咪定、胸腺肽ot-l、NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與病毒唑或韋拉咪定組合的1'■擾素-a或聚乙二醇二[擾素-a。在另一實施例中，具有抗HCV活性的化合物為所述對HCV具有活性的藥劑，即單獨或與病毒唑或韋拉咪定組合的干擾素-a或聚乙二醇干擾素-a。實例在下文的實例和上文的合成流程中，以下縮寫具有以下含義。如果未對縮寫加以定義，那么其具有其通常可接受的含義。yL=微升pM=微摩爾濃度pg=微克NMR=核磁共振br=寬峰d=雙重峰S=化學(xué)位移dd=兩組雙重峰DMEM=杜貝卡氏經(jīng)修飾依格氏培養(yǎng)基(Dulbeco'sModifiedEagle'sMedium)DMF=N，N-二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜DTT=二硫蘇糖醇EDTA=乙二胺四乙酸ESI=電噴霧電離g=克horhr=小日寸HCV=C型肝炎病毒HPLC=高效液相色譜Hz=赫茲91IPTG=異丙基-卩-D-硫代半乳糖吡喃糖苷IU=國際單位ic50=50%抑制時的抑制濃度J=偶合常數(shù)(除非另作說明，否則以Hz為單位)m■—■多重峰M=摩爾濃度M+H+=母離子質(zhì)譜峰加H+mg=毫克mL=毫升mM=毫摩爾濃度mmol=毫摩爾MS=質(zhì)譜nm=納米nM=納摩爾濃度ng=納克NTA=氮川三乙酸NTP=三磷酸核苷PCR=聚合酶鏈反應(yīng)ppm=百萬分率psi=每平方英寸的磅數(shù)Rp-HPLC=反相高效液相色譜s=單峰t=三重峰TC50=50%細(xì)胞毒性時的毒性濃度tetrakis或tetrakis=四(三苯基膦)鈀(o)palladiumTFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃Tris=三(羥甲基)氨基甲垸UTP=三磷酸尿苷下文實例中闡述適用于制備本發(fā)明的化合物的化合物和中間體。用于制備這些化合物的合成方案的綜述已于上文闡述。實例16-溴-2-(4'-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉4.11步驟1.4-溴-2-甲基-l-硝基-苯(4.2):向冰冷的10.0g(65.7mmol)3-甲基-4-硝基-苯胺于200mL丙酮中的溶液中加入21mL(197.2mmol)48%HBr。將4.54g(65.7mmol)NaN02溶解于20mL水中，且以使溫度保持在5°C以下的速率將其逐滴加入到胺溶液中。在此溫度下再攪拌混合物10分鐘，隨后以使溫度保持在15'C以下的速率逐份加入1.5g(10mmol)固態(tài)CuBr。.當(dāng)再無氮逸出吋反應(yīng)完成(約15分鐘)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥；將殘余物溶解于500mL水92與750mL乙酸乙酯的混合物中。分離有機(jī)相，用水(2x)、飽和NaCl(2x)洗滌并干燥(Na2S04)。然后將其蒸發(fā)至干燥以得到呈黃色固體狀的粗產(chǎn)物，通過經(jīng)由使用甲苯洗提的400mL硅膠墊過濾加以純化產(chǎn)量10.45g(73%);!H-廳R(CDC13):5(ppm)7.87(d,1H，J=8.7Hz)，7.51-7.46(m，2H),2.61(s，3H)。步驟2.[(E)-2-(5-溴-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基-胺(4.4):在緩慢氬氣流下，于145°C(熱浴)下將9.26g(42.9mmo1)化合物4.2、14.3mL(107.2mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛4.3禾B11mLDMF的混合物加熱2小時。隨后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至千燥。靜置后結(jié)晶析出暗粉紅色產(chǎn)物MS:271.01&273.01(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)7.88(d，1H)，7.68(dd，1H),7.58(d，1H),7.05(d，1H),5.59(d，1H)'2.90(s，6H)。步驟3.5-溴-2-硝基-苯甲醛(4.5):將化合物4.4(11.63g(42.9mmo1))溶解于500mLTHF與水的1:1混合物中。向此溶液中加入34.3g(160mmol)NaI04,且在室溫下攪拌混合物1小時，同時暗色溶液變?yōu)闇\黃色并伴隨大量沉淀物。濾出固體物質(zhì)，用100mL乙酸乙酯洗滌兩次且匯集有機(jī)相并蒸發(fā)至干燥。經(jīng)由使用甲苯洗提的400mL硅膠墊過濾殘余物以得到7.0Sg(71%)標(biāo)題化合物；'H匿NMR(DMSO-d6):5(ppm)10.10(s,1H)，8.09-7.99(m，3H)。步驟4.2-氨基-5-溴-苯甲醛(4.10):使用L.I.史密斯(L.I.Smith)和J.W.歐派(J.W.Opie)(有機(jī)合成叢書(Org.Sy"仇Coll.)第3巻，56)的程序由5.45g(23.7mmol)化合物4.5合成化合物4.10，產(chǎn)率為55%(2.6g);MS:199.97&201.97(M+H十)；'H-NMR(CDC13):S(ppm)9.75(s，1H)，7.71(s,1H)，7.39(d,1H,J=9.3Hz),7.22(s，2H),6.72(d,1H,J=9.3Hz)。步驟5.1-(2-溴-5-甲氧基-苯基).乙酮(4.8):在氬氣氛下，向冰冷的8.75g(35mmo1)2-溴-5-甲氧基-苯甲酰氯于40mL甲苯中的溶液中加入9.63mL(19.25mmol)二甲基鋅的2M甲苯溶液(因二甲基鋅自燃，故應(yīng)避免與空氣接觸！)。移除冰浴且將混合物緩慢升溫到室溫。反應(yīng)開始后即迅速進(jìn)行，產(chǎn)生渾濁溶液。反應(yīng)在30分鐘內(nèi)完成。然后，將反應(yīng)冷卻回到0'C且通過加入10mL乙醇中止反應(yīng)。將混合物蒸發(fā)至干燥，將殘余物溶解于50mL1MHC1與100mL乙酸乙酯的混合物中。分離有機(jī)相，用50mL水(2x)、鹽水(2x)洗滌并千燥(Na2S04)。蒸發(fā)最終溶液，并在高真空中干燥油狀物整夜以得到7.96g(99%)呈無色液體狀的標(biāo)題化合物'H-NMR(CDC13):5(ppm)7.46(d，1H),6.96(d，1H)，6.83(dd,1H)，3.80(s，3H)，2.63(s，3H)。步驟6.l-(4'-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-乙酮(4.6):在氬氣下，在80。C下將化合物4.8(6.0g，26.19mmol)、4-氯苯硼酸(4.51g，28.81mmol)和Pd(PPh3)4(0.303g，0.262mmol)于甲苯(250mL)、MeOH(60mL)和2MNaHC03(25mL)中的混合物攪拌16小時。移除溶劑后，將干燥殘余物溶解于CHC13(150mL)中并過濾。蒸發(fā)溶劑并通過使用CHC13-MeOH(70:1)作為洗提劑的色譜法純化殘余物以得到標(biāo)題化合物(6.33g,93%);'HNMR(CDC13):7.36(d，2H,J=8.4Hz),7.27-7.21(m,4H)，7.02(d，1H，J=2.7Hz),3.86(s，3H),2.05(s'3H)。MS(ESI)261.07(M+H)。步驟7.6-溴-2-(4'-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-2-基)-喹啉(4.11):將化合物4.11(100mg(0.5mmo1))和化合物4.6(130mg(0.5mmo1))溶解于5mL乙醇中，加入800|aL10%KOH(1.5mmol),且在氬氣下將混合物保持于90。C熱浴中整夜。蒸發(fā)溶劑且用水濕磨殘余物。經(jīng)使用甲苯洗提的400mL硅膠墊純化半固態(tài)化合物4.11以得到2.03g(44%)黃色粘性物質(zhì)；MS:424.03&426.03(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)8.20(d，1H,J=2.1Hz)，8.10(d，1H，J=9.0Hz),7.93-7.83(m，2H)，7.40(d，1H，J=8.4Hz)，7.26-7.23(m，3H)，7,16-7.03(m,4H),3.85(s,3H)。實例2步驟1.6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉向KOH(10.32(85%)g，156.27mmol)于無水EtOH(700mL)中的溶液中加入2-氨基-5-溴苯甲醛(10.42g，52.09mmo1)和5-乙?；?2,4-二甲基噻唑(8.16mL，60.42mmol)。78'C下，在Ar下攪拌混合物16小時，且隨后在冰浴中冷卻。用5NHC1將其中和至pH7且隨后蒸發(fā)至約60mL。加入水(500mL)。經(jīng)過濾收集所形成的沉淀物，用水充分洗滌且干燥得到6-溴-2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(15.62g，94%)。步驟2.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸90。C下，在Ar下將6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(15g,46.99mmol)、雙(新戊二醇根基)二硼(31.83g'141mmo1)、氯化雙(三苯基膦)-鈀(II)(1.65g，2.35mmol)和乙酸鉀(13.81g，14Immo1)于無水DMSO(260mL)中的混合物攪拌2小時，隨后冷卻到室溫。將混合物倒入水(1.2L)中且通過過濾收集沉淀物，用水洗漆，且干燥。向經(jīng)千燥的固體中加入EtOAc(600mL)且濾出不溶固體。蒸發(fā)濾液且將產(chǎn)物吸附于硅膠上，且經(jīng)用EtOAc-己烷(5:2)洗提的短二氧化硅墊純化得到2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)—喹啉-6-硼酸(16.4g，NMR表明仍含有約30%雙(新戊二醇根基)二硼，產(chǎn)率為94%)。94實例32-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-硼酸步驟1.4-氨基-3-氟-硼酸在氬氣下，T60。C下將市售4-溴-2-氟苯胺(500mg，2.6mmo1)、乙酸鉀(764mg,7.8mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(18mg'0.026mmol)和雙(新戊二醇根基)二硼(1.76g,7.8mmo1)于13mLDMSO中的混合物加熱整夜。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)且濃縮。使用RP-HPLC純化粗產(chǎn)物得到4-氨基-3-氟-硼酸。步驟2.4-氨基-3-氟-5-碘-硼酸用于乙酸中的N-碘代琥珀酰亞胺處理4-氨基-3-氟-硼酸。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)且濃縮得到4-氨基-3-氟-5-碘-硼酸。步驟3.4-氨基-3-氟-5-甲酰基-硼酸將4-氨基-3-氟-5-碘-硼酸溶解于THF中，同時將CO鼓入反應(yīng)容器。加入四(三苯基膦基)鈀且將反應(yīng)加熱到5(TC。加入氫化=丁基錫。將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，T燥(硫酸鈉)，濃縮且純化得到4-氨基-3-氟-5-甲?；?硼酸。步驟4.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-硼酸使化合物4-氨基-3-氟-5-甲?；?硼酸、5-乙酰基-2,4-二甲基噻唑和10%KOH/乙醇于乙醇中的混合物回流整夜。將反應(yīng)物濃縮，用水濕磨且純化得到2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-硼酸。實例45-(2-氯-喹啉-6-基)-411-噻吩并[3，2-1)]吡咯-2-甲酸甲酯(7.8)步驟1.5-甲基4-硝基-噻吩-2-甲酸(7.2)在千冰/丙酮浴中，將乙酸酐(17mL，176mmo1，5當(dāng)量)冷卻到-78。C，且緩慢加入發(fā)煙硝酸(6mL，113mmol，3.2當(dāng)量)，并將混合物升溫到-2(TC。以小份緩慢加入5-甲基-噻吩-2-甲酸7.1(5g，35.2mmol，l當(dāng)量)(迅速放熱)。溫度在-20。C與+l(TC之間波動，隨后穩(wěn)定在-20'C。在-2(TC下攪拌反應(yīng)混合物IO分鐘。隨后用冰水中止反應(yīng)混合物得到沉淀物，經(jīng)過濾收集所述沉淀物并用冰水洗漆。自EtOH/H20再結(jié)晶粉紅色固體。將所收集的晶體以冰水洗滌，空氣干燥且在真空中干燥以得到呈粉紅-褐色固體狀的5-甲基—4-硝基-噻吩-2-甲酸7.2(3.24g，50%)。以15克的規(guī)模重復(fù)反應(yīng)(產(chǎn)量9.82g，50%)。MS:188.70(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):一pm)13.77(bs,1H),8.00(s，1H),2.79(s，3H)。步驟2.5-甲基4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯(7.3)用硫酸(10mL，19mmol，3.5當(dāng)量)處理于MeOH(100mL)中的化合物7.2(10g,53.4mmol，1當(dāng)量)且加熱到回流達(dá)1天。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于EtOAc中并用飽和NaHC03中止，隨后分離各層。將有機(jī)層以鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮且在真空中干燥以得到呈淺褐色固體狀的5-甲基-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯7.3(9.95g,93%)。MS:202.00(M+H+);'H-薩R(DMSO-d6):S(ppm)8.06(s，1H)，3.84(s，3H),2.78(s，3H)。步驟3.2-氯-6-溴甲基-喹啉和2-氯-6-二溴甲基-喹啉(7.5)在氬氣下，向2-氯-6-甲基喹啉7.4(2g，11.3mmol，l當(dāng)量)于苯(13mL)中的溶液中加入NBS(4g，23mmo1，2當(dāng)量)，隨后加入過氧化苯甲酰(0.365g，1.13mmol，0.10當(dāng)量)。將混合物加熱到回流達(dá)4小時。冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑且將殘余物溶解于DCM中并用飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)層千燥(Na2S04)，過濾且濃縮。通過ISCO(DCM:Hex-4:l)純化粗產(chǎn)物得到呈白色固體狀的2-氯-6-溴甲基-喹啉和2-氯-6-二溴甲基-喹啉7.5(3g,80%)，根據(jù)HPLC判斷，所述固體是由1:8比率的單溴-喹啉:二溴-喹啉組成。TLC梯度DCM:Hex=4:l。2-氯-6-溴甲基-喹啉:MS:255.65&257.65(M+H+):2-氯-6-二溴甲基-喹啉:MS:333.80&335.80&337.80(M+H+)。步驟4.2-氯-喹啉-6-甲醛(7.6)將溴化喹啉7.5(3g，9.24mmol,l當(dāng)量)與六亞甲基四胺(3.89g，28mmol，3當(dāng)量)的1:8混合物在50%乙醇水溶液(16mL)中加熱到回流達(dá)1小時。冷卻到室溫后，加入水(10mL)，隨后經(jīng)5分鐘緩慢加入12NHC1U.50mL)。將反應(yīng)混合物加熱到回流達(dá)0.5小時，隨后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物加入到鹽水中并用DCM萃取4次。將所收集的有機(jī)物以鹽水洗滌2次，干燥(Na2S04)，過濾且濃縮。在真空中干燥固體得到呈白色固體狀的2-氯-喹啉-6-甲醛7.6(1.63g，92%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:192.00(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):《(ppm)10.17(s,1H),8.69(m，1H),8.68(d,1H,J=8.4Hz),8.21(dd，1H，J=9.0Hz和1.8Hz)，8.09(dd,1H，J=8.4Hz和0.60Hz)，7.75(d,1H,J=8.4Hz)。步驟5.5-[(E)-2-(2-氯-喹啉-6-基)-乙烯基]-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯(7.7)用化合物7.6(1.63g，8.51mmol,1當(dāng)量)處理化合物7.3(1.71g，8,51mmol,1當(dāng)量)于MeOH(35mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱到回流直到獲得溶液。隨后加入催化量的吡咯烷(70^L，0.0605g，0.851mmol，0.10當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱到回流整夜。冷卻到室溫后，蒸發(fā)溶劑得到殘余物，通過ISCO(梯度Hex:EtOAC=100:0至0:100)加以純化得到呈橙紅色固體狀的5-[(E)-2-(2-氯-喹啉-6-基)-乙烯基]-4-硝基-噻吩墨2-甲酸甲酯7.7(2.62g，82%)。TLC梯度Hex:EtOAc=l:1。MS:375.70(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)8.50(d，1H'J=8.7Hz)，8.34(bs，1H)，S.18(m，1H)，8.16(bs,1H)，8.00(d，1H，J=9.0Hz),7.80(d，1H，J=16.5Hz),7.65(d,1H,J=8.7Hz),7.30(d，1H,J=17.4Hz)，3.89(s，3H)。步驟6.5-(2-氯-喹啉-6-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(7.8)將化合物7.7(2.62g，7.00mmol，1當(dāng)量)于亞磷酸三乙酯(7mL)中的溶液加熱到回流(160。C)達(dá)2小時。冷卻到室溫后，在高真空下蒸發(fā)溶劑[P(OEt)3沸點為153-157'C;OP(OEt)3沸點為215°C]，同時將水浴維持在70°C。將殘余物溶解于EtOAc中并用正己烷進(jìn)行沉淀。將固體經(jīng)過濾收集且用5呢EtOAc/正己烷洗滌?？諝飧稍飻?shù)分鐘后，在真空中干燥l剖體得到呈黃褐色固體狀的目標(biāo)化合物7.8(960mg，40%)。TLC梯度Hex:EtOAc=l:l。MS:343.00(M+H+);'H-NMR(DMSO-d6):5(ppm)12.3(bs,1H)，8.39(m，2H),8.24(d，1H，J=8.7Hz)，8.00(d,1H，J=8.7Hz)，7.71(s,1H)，7.61(d，1H,J=9.0Hz)，7.16(s，1H)，3.82(s,3H)。實例56-環(huán)己-l-烯基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2.氧代-乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物186)步驟1.5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4仏噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(8.2a)將387mg(1.13誦ol)化合物7.8(實例4)、237mg(1.69mmol，1.5當(dāng)量)2-氟苯基硼酸和65mg(0.057mmol，0.05當(dāng)量)Pd(PPh3)4裝入微波反應(yīng)容器。向其中加入12mL二惡垸和4mLlMK3P04水溶液。密封反應(yīng)容器，且隨后使其脫氣并用Ar凈化2次。隨后用微波將反應(yīng)混合物加熱到120'C達(dá)10分鐘。HPLC分析證實化合物7.8已完全消耗。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在此期間形成沉淀物。將沉淀物經(jīng)過濾收集，用冷H20洗滌且在真空下干燥得到399mg(88%)呈黃色粉末狀的5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4//-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.2a。MS:403.1(M+H+)。步驟2.6-環(huán)己.l-烯基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基H/Z-噻吩并[3，2-b]吡咯-2.甲酸甲酯(8.3a)將245mg(0.61mmol)化合物8.2a、947|iL(9.15mmol，15當(dāng)量)環(huán)己酮、500(jL乙酸酐、500ML85呢H3PO4和4mL乙酸裝入微波反應(yīng)容器。密封反應(yīng)容器且用微波將其加熱到18(TC達(dá)75分鐘。HPLC分析證實化合物8.2a已完全消耗。0'C下，將反應(yīng)混合物倒入50mLNH4OH(濃水溶液)中。再用H20稀釋水性混合物且用乙酸乙酯萃取3次。隨后用HC1(1M，水溶液)、NaHC03(飽和水溶液)和鹽水洗滌已合并的萃取物。然后將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過濾且濃縮得到6-環(huán)己-1-烯基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]—4W-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.3a。真空干燥粗殘余物且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:483,1(M+H+)。步驟3.6-環(huán)己-1-烯基-5-[2.(2-氟-苯基).喹啉.6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4仔-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物186)將75mg(0.16mmol)化合物8.3a裝入反應(yīng)容器且用8mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入11mg(0.31mmol，2當(dāng)量)NaH(67%于礦物油中)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，一次性加入36ML(0.31mmol，2當(dāng)量)2-氯-l-嗎啉-4-基-乙酮且在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。3小時后，HPLC和LC-MS分析證實化合物8.3a已完全消耗。通過加入0.1mLH20中止反應(yīng)混合物，將其倒入50mL燒瓶中并進(jìn)行濃縮。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀呈深色粉末狀的甲酯。通過離心收集固體且用H20再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且用3mLTHF、1mLMeOH和1mLLiOH(lM，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到50'C且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用0.5mLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且fflTFA酸化。然后過濾混合物且通過反相HPLC純化得到35mg(37%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己-1-烯基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4/f-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物186)。MS:596.2(M+H+);'HNMR(DMSO-d6):S(ppm)8.55(d,/=8.1，1H),8.17(d，/=8.7,1H)，8.09(td，h7.9,1.7,1H)'8.03-7.99(m，2H)，7.91(s，1H)，7.73(dd，/=8.4，1.7，1H),7.65-7.58(m，1H)，7.48-7.41(m,2H)，5.81-5.78(m，1H)，5.00(s,2H)，3.48-3.33(m,8H),2.12(brs，2H)，1.99(brs，2H),1.54(brs，4H)。實例66-環(huán)己-l-烯基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物187)步驟1.5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4仏噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(8.2b)將500mg(1.46mmo1)化合物7.8(實例4)、436mg(1.82mmo1，1.25當(dāng)量)2，4-二甲基-噻唑-5-硼酸頻哪醇酯和84mg(0.073mmol，0.05當(dāng)量)Pd(PPh3)4裝入微波反應(yīng)容器。向其中加入12mL二惡烷和4mLK3P04(1M，水溶液)。密封反應(yīng)容器，且隨后使其脫氣并用Ar凈化2次。隨后，用微波將反應(yīng)混合物加熱到120'C達(dá)10分鐘。HPLC分析證實化合物7.8已完全消耗。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在此期間形成沉淀物。將沉淀物通過離心收集，用冷H20洗滌且在真空下干燥得到506mg(81%)呈黃色粉末狀的5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4/7-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.2b。MS:420.1(M+H+)。步驟2.6-環(huán)己.l-烯基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4/f-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(8.3b)將200mg(0.48mmol)化合物8.2b、740|iL(7.16mmol，15當(dāng)量)環(huán)己酮、400(jL乙酸酐、400)jL857。H3P04和4mL乙酸裝入微波反應(yīng)容器。密封反應(yīng)容器且用微波將其加熱到150'C達(dá)100分鐘。HPLC分析證實化合物8.2b己完全消耗。0'C下，將反應(yīng)混合物倒入50mLNH4OH(濃水溶液)中。再用H20稀釋水性混合物且用乙酸乙酯萃取3次。隨后用HC1(1M，水溶液)、NaHC03(飽和水溶液)和鹽水洗滌已合并的萃取物。然后將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥，過濾且濃縮得到6-環(huán)己-1-烯基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4/^噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.3b。真空干燥粗殘余物且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:500.1(M+H+)。步驟3.6-環(huán)己-l-烯基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基H-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4/Z-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物187)將56mg(0.11mmol)化合物8.3b裝入反應(yīng)容器且用4mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入9mg(0.22mmol，2當(dāng)量)NaH(60%于礦物油中)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，—次性加入26|iL(0.22mmol，2當(dāng)量)2-氯-l-嗎啉-4-基-乙酮且在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。6小時后，HPLC和LC-MS分析證實化合物8.3b已完全消耗。通過加入0.1mLH20中止反應(yīng)混合物，將其倒入50mL燒瓶中并進(jìn)行濃縮。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀呈深色粉末狀的甲酯。通過離心收集同體且用H20再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且ffl3mLTHF、1mLMeOH禾Q1mLLiOH(1M，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到50'C且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用0.5mLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且用TFA酸化。然后將混合物過濾且通過反相HPLC純化得到15mg(22%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己-1-烯基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4//-噻吩并[3,2-13]吡咯-2-甲酸(化合物187)。MS:613.2(M+H+);'HNMR(DMSO-d6):S(ppm)8.51(d，/=8.7,1H),8.04(d,/=8.7,1H),7.97-7.90(m，3H),7.68(dd'/=8.7，2.0,1H),5.78(brs，1H),4.99(s，2H)，3.46-3.32(m,8H),2.76(s,3H),2.71(s,3H)，2.11(brs,2H)，1.97(brs,2H)，1.53(brs,4H)。實例76-環(huán)己基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4好-噻吩并[3，2-b]99吡咯-2-甲酸(化合物188)步驟1.6-環(huán)己基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6.基]-4"-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(8.4a)將235mg(0.49mmol)化合物8.3a(實例5，步驟2)、116pL(0.73mmol，1.5當(dāng)量)三乙基硅烷和5mLTFA裝入微波反應(yīng)容器。密封反應(yīng)容器且用微波將其加熱到70'C達(dá)5分鐘。LC-MS分析證實化合物8.3a已完全消耗。將反應(yīng)混合物倒入50mL中且濃縮得到呈紅色粉末狀的6-環(huán)己基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4//-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.4a。真空干燥粗殘余物且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:485.1(M+H+)。步驟2.6-環(huán)己基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代.乙基)-4好-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物188)將307mg(0.63mmol)化合物8.4a裝入反應(yīng)容器且用20mLDMF進(jìn)行溶角牟。隨后加入50mg(1.26mmo1，2當(dāng)量)NaH(60%于礦物油中)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，一次性加入146|iL(1.26mmol，2當(dāng)量)2-氯-l-嗎啉-4-基-乙酮且在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。75分鐘后，HPLC和LC-MS分析證實化合物8.4a已完全消耗。通過加入0.5mLH20中止反應(yīng)混合物，將其倒入50mL燒瓶中并進(jìn)行濃縮。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀呈深色粉末狀的甲酯。通過離心收集固體且用&0再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且用6mLTHF、2mLMeOH禾口2mLLiOH(1M，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到5(TC且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用lmLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且用TFA酸化。然后將混合物過濾且通過反相HPLC純化得到107mg(28%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己基-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4/Z-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物188)。MS:598.2(M+H+);'H醒R(匿SO-d6):5(ppm)8.58(d,/=8.3，1H)，8.22(d，/=8.6,1H)，8.11-7.99(m，3H)，7.86(s,1H),7.73(dd，7=8.6,2.0,1H),7.65-7.58(m，1H)，7.48-7.42(m,2H)，5.01(s，2H),3.51-3.37(m,8H)，2.59(m,1H),2.53-1.25(m，IOH)。實例86-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4.(2-嗎啉-4-基-2-氧代.乙基)-4好-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物189)步驟1.6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4//.噻吩并[3，2-1>]吡咯-2-甲酸甲酯(8,4b)100將360mg(0.72mmol)化合物8.3b(實例6，步驟2)、172yL(1.08mmol，1.5當(dāng)量)三乙基硅烷和7mLTFA裝入100mL圓底燒瓶。將反應(yīng)混合物蓋住且在室溫下攪拌1小時。LC-MS分析證實化合物8.3b已完全消耗。濃縮反應(yīng)混合物得到6-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4//-噻吩并[3，2-13]吡咯-2-甲酸甲酯8.4b。真空干燥粗殘余物.H.其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:502.1(M+H+)。步驟2.6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4.基-2-氧代-乙基)-4仏噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物189)將361mg(0.72mmo1)化合物8.4b裝入反應(yīng)容器且用20mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入58mg(1.44mmol,2當(dāng)量)NaH(60%于礦物油中)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，一次性加入167ML(1.44mmol，2當(dāng)量)2-氯-l-嗎啉-4-基-乙酮且在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。60分鐘后，HPLC和LC-MS分析證實化合物8.4b己完全消耗。通過加入0.5mLH20中止反應(yīng)混合物，將其倒入50mL燒瓶中并進(jìn)行濃縮。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀呈深色粉末狀的甲酯。通過離心收集固體且用H20再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且用6mLTHF、2mLMeOH禾B2mLLiOH(1M，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到5(TC且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用lmLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且用TFA酸化。然后將混合物過濾且通過反相HPLC純化得到178mg(39%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-4//-噻吩并[3，2-1)]吡咯-2-甲酸(化合物189)。MS:615.2(M+H+);'HNMR(DMS0-d6):5(ppm)8.53(d，/=8.3,1H)，8.08(d,風(fēng)6，1H),7.96-7.93(m,2H),7.86(s,1H),7.68(dd,h8.6，1.8，1H),5.00(s，2H)，3.51-3.36(m，8H)，2.76(s，3H),2.71(s，3H),1.86-1.20(m，IOH)。實例96-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-4仏噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物44和化合物190)步驟1.4-叔丁氧羰基甲基-6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(9.1)將191mg(0.38mmol)化合物8.4b(實例8，步驟l)裝入反應(yīng)容器且用15mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入30mg(0.76mmol,2當(dāng)量)NaH(60%于礦物油中)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，一次性加入112|jL(0.76mmol，2當(dāng)量)溴乙酸2-叔丁酯且在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。通過HPLC和LC-MS分析監(jiān)測反應(yīng)?；衔?.4b101轉(zhuǎn)化完成后，通過加入0.5mLH20中止反應(yīng)混合物，將其倒入50mL燒瓶中并進(jìn)行濃縮。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀呈深色粉末狀的甲酯。通過離心收集固體且用&0再次洗滌。然后在真空下干燥4-叔丁氧羰基甲基-6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4//-噻吩并[3,2-13]吡咯-2-甲酸甲酯9.1粗品且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:616.1(M+H+)。步驟2.4-羧甲基-6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4"-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸甲酯(9.2)將234mg(0.38mmo1)化合物9.1裝入50mL燒瓶中且用5mL于二惡烷中的4MHC1溶解。隨后加入250mL(5%v/v)苯甲醚且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。在HPLC和LC-MS分析表明化合物9.1已完全轉(zhuǎn)化后，濃縮反應(yīng)混合物。然后簡單地在真空下干燥4-羧甲基-6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯9.2粗品且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即加以使用。MS:560.1(M+H+)。步驟3.6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基.乙基)-4仏噻吩并[3，2.b]吡咯-2-甲酸(化合物l卯)將107mg(0.19mmol)化合物9.2裝入反應(yīng)容器且用3mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入86mg(0.23mmol，1.2當(dāng)量)HBTU禾n73yL(0.42mmol，2.2當(dāng)量)DIEA且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，'次性加入24ML(0.24mmol，1.25當(dāng)量)硫代嗎啉且在35'C下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。在HPLC和LC-MS分析證實化合物9.2已完全轉(zhuǎn)化后，通過快速真空濃縮反應(yīng)混合物。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀甲酯。通過離心收集同體且用H20再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且用3mLTHF、1mLMeOH和1mLLiOH(lM，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到50。C且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用0.5mLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且用TFA酸化。然后將混合物過濾且通過反相HPLC純化得到24mg(20%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)匿4//-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-甲酸(化合物190)。MS:631.2(M+H+):'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)8.53(d，/=8.8，1H),8.08(d，/=8.8，1H),7.95-7.87(m，3H)，7.68(dd，/=8.5,2.0，1H),5.00(s,2H),3.67-3.57(m，4H),2.76(s,3H),2.71(s,3H),2.47-2.35(m，4H),1.86-1.21(m，IOH)。實例106-環(huán)己基-5-[2-(2，4-二甲基.噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基.乙基).4//-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-甲酸(化合物35和化合物191)將107mg(0.19mmol)化合物9.2(實例9，步驟2)裝入反應(yīng)容器且用3mLDMF進(jìn)行溶解。隨后加入86mg(0.23mmol，1.2當(dāng)量)HBTU禾B73|aL(0.42mmol，2.2當(dāng)量)DIEA且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。15分鐘后，一次性加入24pL(0.24mmol,1.25當(dāng)量)哌啶且在35'C下持續(xù)攪拌反應(yīng)混合物。在HPLC和LC-MS分析證實化合物9.2已完全轉(zhuǎn)化后，通過快速真空濃縮反應(yīng)混合物。然后將冷H20加入到粗殘余物中以沉淀甲酯。通過離心收集固體且用H20再次洗滌。隨后，將甲酯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中且用3mLTHF、1mLMeOH和1mLLiOH(1M，水溶液)溶解。隨后，將反應(yīng)混合物加熱到50°C且通過HPLC和LC-MS分析仔細(xì)監(jiān)測。轉(zhuǎn)化完成后，用0.5mLHCl(2M，水溶液)中和反應(yīng)混合物并進(jìn)行濃縮。隨后將粗殘余物以DMF溶解且用TFA酸化。然后將混合物過濾且通過反相HPLC純化得到24mg(21%)呈橙色粉末狀的6-環(huán)己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-4//-噻吩并[3，2-1)]吡咯-2-甲酸(化合物191)。MS:613.2(M+H+):'HNMR(DMSO-d6):S(ppm)8.52(d，/^8.5,1H)，8.07(d,/=8.5，1H),7.95-7.92(m，2H)，7.82(s，1H)，7.69(d,風(fēng)2,1H),5.96(s，2H),3.38-3.26(m，4H)，2.76(s，3H),2.71(s,3H)，1.86-1.24(m，16H)。表I中的預(yù)示化合物1-34、36-43和45-185可根據(jù)通用合成方法和上述實例類似地加以制備。生物學(xué)實例生物學(xué)實例l.抗C型肝炎活性化合物可通過抑制HCV聚合酶、通過抑制復(fù)制循環(huán)中所需的其它酶或通過其它路徑展現(xiàn)抗C型肝炎活性。己公開多種用以評估這些活性的檢定。麥爾斯(Miles)等人的美國專利第5,738,985號中揭示評估培養(yǎng)物中的HCV病毒總體增加的通用方法。法拉利(Ferrari)等人，病毒雜志(/"/.,73:1649-1654,1999;石井(Ishii)等人，肝臟病學(xué)(//e/ato/og.y),29:1227-1235,1999;羅曼(Lohmann)等人，生化雜志(/"/.o/S/o.C/zem.),274:10807-10815,1999;和山下(Yamashita)等人，生化雜志(/"/.0/石1》.CAem.),273:15479-15486，1998中已報導(dǎo)活體外檢定法。埃默里大學(xué)(EmoryUniversity)于1996年9月27日所申請(列出C.哈格多恩(C.Hagedorn)與A.雷諾杜斯(A.Reinoldus)作為發(fā)明者)并主張1995年9月所申請的美國臨時專利申請案第60/004,383號的優(yōu)先權(quán)的WO97/12033中已描述可用于評估本文所述化合物的活性的HCV聚合,檢定法。巴索洛梅茲(Bartholomeusz)等人，"使用克隆HCV非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的C型肝炎病毒(HCV)RNA聚合酶檢定法"(HepatitisCVirus(HCV)RNApolymeraseassayusingclonedHCVnon-structuralproteins);抗病毒治療(AntiviralTherapy)1996:1(增版4)18-24中已報導(dǎo)另一種HCV聚合酶檢定法。凱茲(Katze)等人的美國專利第6,030,785號、德爾維奇奧(Delvecchio)的美國專利第6,228,576號和鞠斌Uubin)等人的美國專利第5,759,795中已揭示測量由于HCV藥物導(dǎo)致的激酶活性降低的篩選法。蘇(Su)等人的美國專利第5,861,267號、德弗朗西斯科(DeFrancesco)等人的美國專利第5,739,002號和霍頓(Houghton)等人的美國專利第5,597,691號中已揭示測量所提出的HCV藥物的蛋白酶抑制活性的篩選法。生物學(xué)實例2.復(fù)制子檢定使用細(xì)胞系ET(Huh-lucubineo-ET)篩選用于抑制HCVRNA依賴性RNA聚合酶的化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET(具有螢火蟲熒光素酶-泛素-新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶融合蛋白和含有細(xì)胞培養(yǎng)物適應(yīng)性突變(E1202G、T128(H、K1846T)的EMCV-IRES驅(qū)動型NS3-5B聚合蛋白質(zhì)的復(fù)制子)的RNA轉(zhuǎn)錄物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染ET細(xì)胞系(克萊格(Krieger)等人，2001且未公開)。使ET細(xì)胞生長于補充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、盤尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/鏈霉素(100貼/mL)、lx非必需氨基酸和250pg/mLG418("遺傳霉素(Geneticin)")的DMEM中。其都購自生命技術(shù)公司(LifeTechnologies)(伯塞斯達(dá)市(Bethesda),馬里蘭州(MD))。以每孔0.5-l.OxlO4個細(xì)胞將細(xì)胞接種于96孔板中并培育24小時，隨后加入測試化合物。將化合物加入到細(xì)胞中以獲得0.1nM至50的最終濃度和0.5%的最終DMSO濃度。48-72小時后通過加入溶解緩沖液和底物(目錄號GIo-溶解緩沖液E2661和Bright-Glo熒光素酶系統(tǒng)E2620,普洛麥格公司(Promega),麥迪遜市(Madison)，威斯康辛州(WI))來測量熒光素酶活性。檢定期間細(xì)胞不應(yīng)過于融合。繪制相對于無化合物對照的復(fù)制數(shù)據(jù)的抑制百分比圖。在相間條件下，使用細(xì)胞增殖試劑WST-1(羅氏(Roche)，德國(Germany))測定化合物的細(xì)胞毒性。選擇展示抗病毒活性但無顯著細(xì)胞毒性的化合物以確定ECso和TC5Q，其為觀察到50%最大抑制下的有效濃度和毒性濃度。就這些測定來說，對各化合物使用10點、2倍連續(xù)稀釋，此跨越1000倍的濃度范圍。通過將各濃度下的抑制％擬合至以下等式中來計算EC5o值且類似地計算TC5o值抑制呢:^100呢/[(EC5o/[I])b+l],其中b為希爾系數(shù)(Hill'scoefficients在一些方面中，當(dāng)根據(jù)實例2的檢定法進(jìn)行測試時，式(I)化合物將具有等于或小于50^M的EC50。在其它方面中，EC5o等亍或小于10pM。在其它方面中，ECm)等于或小于5|uM。當(dāng)在6.25^M下進(jìn)行測試時，分別發(fā)現(xiàn)化合物186-191具有以下抑制％值75、63、99、100、98和97。生物學(xué)實例3.重組HCV-NS5b的克隆與表達(dá)如羅曼.V.(Lohmann，V.)等人(1999)科學(xué)"c!'露e)285，110-113所述，使用展示于WO2005/012288第266頁的引物通過PCR自pFKI389luc/NS3-3'/ET克隆NS5b蛋白的編碼序列。所克隆的片段缺失C末端21個氨基酸殘基。將所克隆的片段插入在蛋白質(zhì)的羧基末端處提供附加表位(His)6的IPTG誘導(dǎo)型表達(dá)質(zhì)粒中。在XL-1細(xì)胞中表達(dá)重組酶，并于誘導(dǎo)表達(dá)之后，使用親和色譜法在鎳-NTA柱上純化蛋白質(zhì)。儲存條件為于-2(tc下，10mMTris-HCKpH7.5)、50mMNaC1、0.1mMEDTA、1mMDTT、20%甘油。生物學(xué)實例4.HCV-NS5b酶檢定通過測量使用經(jīng)生物素化的雜聚模板(其包括一部分HCV基因組)而并入RNA產(chǎn)物中的經(jīng)放射性標(biāo)記的UTP來檢定聚合酶活性。檢定混合物(50pL)通常含有10mMTris-HCl(pH7.5)、5mMMgCl2、0.2mMEDTA、10mMKCI、1單位/微升RNAsin、1mMDTT、lOiaM各種NTP(包括[3h]-UTP)禾卩10ngL雜聚模板。最初將測試化合物溶解于100%DMSO屮且進(jìn)'步在含有5%DMSO的水性緩沖液中進(jìn)行稀釋。通常于1nM與100pM之間的濃度下測試化合物。反應(yīng)以加入酶起始且使反應(yīng)在37'c下持續(xù)2小時。JU8hL100mMEDTA中止反應(yīng)，且將反應(yīng)混合物(30^L)轉(zhuǎn)移到經(jīng)抗生蛋白鏈菌素涂覆的閃爍親近微量滴定板(閃板(FlashPlates))中，并在4'c下培育整夜。通過閃爍計數(shù)測定放射性的并入。調(diào)配物實例以下為含有式(I)化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。調(diào)配物實例1片劑調(diào)配物精細(xì)混合以下成分并將其壓制成單刻痕片劑。成分_每片片劑的量，mg化合物^~~^玉米淀粉50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5調(diào)配物實例2膠囊調(diào)配物精細(xì)混合以下成分并將其裝入硬殼明膠膠囊中,成分每粒膠囊的量，mg化合物乳糖，經(jīng)噴霧干燥硬脂酸鎂2001482調(diào)配物實例3懸浮液調(diào)配物混合以下成分以形成用于經(jīng)口投藥的懸浮液'成分化合物富馬酸氯化鈉對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸丙酯砂糖山梨糖醇(70%溶液)維格姆K(VeegumK)(凡德比爾特公司(VanderbiltCo.))調(diào)味劑著色劑蒸餾水l.Og0.5g2.0g0.15g0.05g25.0g13.00gl.Og0.035mL0.5mg補足到100mL調(diào)配物實例4可注射調(diào)配物混合以下成分以形成可注射調(diào)配物。成分化合物乙酸鈉緩沖溶液，0.4MHC1(IN)或NaOH(IN)水(蒸餾、無菌)0.2mg-20mg2.0mL補足到適當(dāng)pH補足到20mL調(diào)配物實例5106通過混合本發(fā)明的化合物與維特普索(Witepsol)H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；里奇斯-尼爾森公司(Riches-Nelson,Inc.),紐約(NewYork))來制備總重量為2.5g的栓劑，.目.其具有以下組成成分_i_500mg維特普索(Witepsol)H-15_^_權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體其中Y選自由芳基、雜芳基、經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；HET選自由以下組成的群組6元亞芳基環(huán)；含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的6元亞雜芳基環(huán)；和具有下式的雙環(huán)或其中HET任選地經(jīng)(X)t取代，X選自由烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、鹵基、羥基和硝基組成的群組；t為等于0、1或2的整數(shù)；W1、W4和W5獨立地為N或CH；W3為N、CH或鍵，條件是所述雙環(huán)中不超過一個氮任選地經(jīng)氧化形成N-氧化物；且每一虛線獨立地表示兩個相鄰原子之間的單鍵或雙鍵，條件是當(dāng)虛線中的一者為單鍵時，所述相鄰原子各自經(jīng)1或2個氫原子取代以滿足其價態(tài)；D或E中的一者為C-Ra且D或E中的另一者為S；Ra和R獨立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；Q選自由環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；且Z選自由以下組成的群組(a)羧基和羧基酯；(b)-C(X4)NR8R9，其中X4為＝O、＝NH或＝N-烷基，R8和R9獨立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基組成的群組，或者R8和R9連同其側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)、經(jīng)取代雜環(huán)、雜芳基環(huán)或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基團(tuán)；(c)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3選自＝O、＝NR24和＝S，其中R24為氫、烷基或經(jīng)取代烷基；R4選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR22R23，其中R21、R22和R23獨立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基；或者R21與R22或R22與R23連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成經(jīng)任選取代的雜環(huán)基；(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2選自＝O、＝S和＝NR11，其中R11為氫或烷基；R1選白-OR7和-NR8R9，其中R7選白氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R8和R9如上文所定義；R2和R2′獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者所定義的R2和R2′連同其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；或者R2或R2′中的一者為氫、烷基或經(jīng)取代烷基，且另一者連同其側(cè)接的碳原子、連同R7和其側(cè)接的氧原子或連同R8和其側(cè)接的氮原子連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R3選自氫和烷基，或當(dāng)R2和R2′不一起形成環(huán)時且當(dāng)R2或R2′和R7或R8不連接在一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時，則R3連同其側(cè)接的氮原子可連同R2和R2′中的一者一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定義，且R25、R26和R27獨立地選自由烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組，或R25和R26連同其側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(f)羧酸電子等排體，其中所述電子等排體并非如(a)-(e)中所定義。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自由以下組成的群組經(jīng)取代聯(lián)苯基；經(jīng)取代苯基；任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代6元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化；和任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代的5元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y選自由以下組成的群組4'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氨基甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲酰基-4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆?氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆奔柞；?-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲?；?lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3'-氯-4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-基、3'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-甲基氨甲酰基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(吡咯垸-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3',4'-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4,4'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3',4'-二甲氧基-4-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、41-二甲基氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)聯(lián)苯-2-基、4'-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3'-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-硝基-4-(吡咯垸-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯垸-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4'-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述經(jīng)取代苯基經(jīng)一至三個選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、雜芳基、羥基、硝基、氰基、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y選自由以下組成的群組經(jīng)取代喹啉基(qunolyl)、經(jīng)取代苯并呋喃基、經(jīng)取代噻唑基、經(jīng)取代呋喃基、經(jīng)取代噻吩基、經(jīng)取代吡啶基、經(jīng)取代吡嗪基、經(jīng)取代惡唑基、經(jīng)取代異惡唑基、經(jīng)取代吡咯基、經(jīng)取代咪唑基、經(jīng)取代吡咯垸基、經(jīng)取代吡唑基、經(jīng)取代異噻唑基、經(jīng)取代1,2，3-惡二唑基、經(jīng)取代1,2,3-三唑基、經(jīng)取代1，3，4-噻二唑基、經(jīng)取代嘧啶基、經(jīng)取代1,3,5-三嗪基、經(jīng)取代吲嗪基、經(jīng)取代吲哚基、經(jīng)取代異吲哚基、經(jīng)取代吲唑基、經(jīng)取代苯并噻吩基、經(jīng)取代苯并噻唑基、經(jīng)取代嘌呤基、經(jīng)取代喹嗪基、經(jīng)取代喹啉基(qunolinyl)、經(jīng)取代異喹啉基、經(jīng)取代噌啉基、經(jīng)取代酞嗪基、經(jīng)取代喹唑啉基、經(jīng)取代喹喔啉基、經(jīng)取代1，8-萘啶基和經(jīng)取代蝶啶基。6.根據(jù)權(quán)利耍求5所述的化合物，其中Y經(jīng)一至三個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨?；被?、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y為2,4-二甲基噻唑-5-基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為環(huán)烷基或環(huán)烯基。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Q為環(huán)己基或環(huán)己烯基。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為羧基、羧基酯、羧酸電子等排體、-C(0)NRV或-C(0)NHS(0)2R4，其中RS和W如權(quán)利要求1中所定義且W為烷基或芳基。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物，其中Z為羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-((3-D-葡糖醛酸)酯、lH-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氫-l,2，4-惡二唑-3-基、N-2-氰基-乙基酰胺、N-2-(lH-四唑-5-基)乙基酰胺、甲基磺?；被驶?、三氟甲基磺?；被驶虮交酋；被驶?。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其屮Z為羧基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其屮D為CH且E為S。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其巾R為經(jīng)取代烷基，其中所述經(jīng)取代烷基選自由以下組成的群組氨基烷基、經(jīng)取代氨基垸基、芳基烷基、經(jīng)取代芳基烷基、雜芳基烷基、經(jīng)取代雜芳基垸基、雜環(huán)基烷基、經(jīng)取代雜環(huán)基烷基、-CH2COOH和-CH2CONR12Rl3，其中RU和R。獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、-(CH2)()-3R16ffi-NRl7Rl8，或R"和R'3與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，條件是11'2與R"不同為氫；其中R"為芳基、雜芳基或雜環(huán)基；且1117和R'8獨立地為氫或烷基，或R'卩和R"連同其所連接的氮原子連接在一起形成具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為-CH2CONR。R13,且R"或R^中的至少一者為垸基、經(jīng)取代垸基或雜芳基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中R^或R。中的至少一者為甲基、羧甲基、2-羥乙基、2-嗎啉-4-基乙基或四唑-5-基。17.根據(jù)權(quán)利耍求14所述的化合物，其中R為-CH2CONR'、13,且R"和R"與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中尺12和R's與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯綜基環(huán)。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、哌啶基或吡咯垸基環(huán)選G由以下組成的群組嗎啉基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基n比咯烷基、4-嗎啉-4-基-哌啶基、3，5-二甲基-嗎啉-4-基、4-甲基哌啶基。20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R選自N,N-二甲基氨基-羰基甲基、[N-(4-羥基-1，1-二氧代四氫-3-噻吩基)氨基]-羰基甲基、(環(huán)丙基甲基氨基)-羰基甲基、(丙-2-炔-1-基氨基)-羰基甲基、(2-(嗎啉基)乙-l-基氨基)-羰基甲基、(苯基磺?；被?-羰基甲基、[N-芐基氨基]-羰基甲基、(N-(4-甲基磺?；?芐基)氨基)-羰基甲基、(色氨?；?-羰基甲基、(酪氨酸)-羰基甲基、(N-(l-羧基丙-l-基氨基)-羰基甲基、(N-(2-羧基乙-l-基)-氨基)-羰基甲基、(N-(4-羧基芐基)-氨基)-羰基甲基、N-[3-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基-羰基甲基、N-[4-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)哌啶-4-基]氨基-羰基甲基、[2-(N,N-二甲基氨基)乙-l-基氨基]-羰基甲基、[(1-(5匿甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)乙基)氨基]-羰基甲基、(l-甲基-HN-(1-甲基-2-羧基-lH-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-I-基氨基-羰基甲基、[N-(1-甲基吡咯垸-3-基-乙基)-氨基]-羰基甲基、(l-甲基-l-[N-(4-(內(nèi)烯酸)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(1-甲基小[N-(4—(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基-羰基甲基、(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙-l-基氨基)-羰基甲基、[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(l-甲棊哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、(l-哌啶-l-基環(huán)戊基)甲基氨基]-羰基甲基、(l-(乙酰基)-吡咯垸-2-基甲基)氨基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(U-二氧代四氫-3-噻吩基)甲基氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-環(huán)己基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-羧甲基-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-芐基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-(N',N'-二甲基氨基乙?；?-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-異丙基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(N'-甲基哌啶-4-基)氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-甲基吡嗪-2-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(5-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(羥基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(N'，N'-二甲基氨基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、N-甲基-N-[2-(N'，N'-二乙基氨基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(l-(1,3-噻唑-2-基)乙基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[3-(N'，N'-二甲基氨基)丙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(l-羧基-2-甲基丙-l-基)-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-丙基-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(N'，N'-二乙基氨基)乙-l-基]氨基)-羰基甲基、[7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-羰基甲基、(5-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-羰基甲基、(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-羰基甲基、(哌啶基)-羰基甲基、(4-羧基-哌啶基)-羰基甲基、(3-羧基哌啶基)-羰基甲基、(4-羥基哌啶基)-羰基甲基、(4-(2-羥基乙--基)哌啶-1-基)-羰基甲基、[4-(N,N-二甲基氨基)-哌啶-1-基]-羰基甲基、(3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-1-基)-羰基甲基、(2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-l-基)哌啶-l-基)-羰基甲基、[4-(4-甲基-4H-l,2,4-—二唑-3-基)哌啶-l-基]-羰基甲基、(4-吡咯垸基-哌啶基)-羰基甲基、(3-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、[4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-l-基]-羰基甲基、(4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-哌啶-l-基)-羰基甲基、(4-(哌啶小基)-哌啶-l-基)-羰基甲基、(六試吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(lH)-基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)嗎啉基]-羰基甲基、(3，5-二甲基嗎啉基)-羰基甲基、(硫代嗎啉基)-羰基甲基、嗎啉基-羰基甲基、(吡咯垸基)-羰基甲基、(2-羧基-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(2-(羧基)-4-羥基-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯垸-l-基)-羰基甲基、(3-(^，^-二甲基氨基)-吡咯垸-1-基)-羰基甲基、(3-(1^，1^-二乙基氨基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-l-基)-羰基甲基、(2-吡啶-4-基吡咯垸小棊)-羰基甲基、哌嗪-l-基-羰基甲基、(4-甲基哌嗪基)-羰基甲基、(4-(羧甲棊)-哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(2-羥基乙-l-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(異丙基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(2-甲氧基乙-l-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(乙基)哌嗪-l-基)-羰基甲基、(4-(N'，N'-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基和(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-l-基)-羰基甲基。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中t為0。22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中t為1且X為氨基、硝基、甲基或鹵基。23.根據(jù)權(quán)利耍求1辛:22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中HET為任選地經(jīng)(X)t取代的1，4-亞苯基，其中X和t如權(quán)利要求1中所定義。24.根據(jù)權(quán)利耍求23所述的化合物，其中t為0。25.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中HET為任選地經(jīng)(X)t取代的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X、t、W1、W3、\￥4和WS如權(quán)利要求1中所定義。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中W'為氮。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中HET選自由以下組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>'和其中X和t如權(quán)利要求1中所定義。28.種具有式(Ia)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體:R12、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(Ia)，其中Y選自由經(jīng)取代芳基和經(jīng)取代雜芳基組成的群組；X獨立地選自由氨基、硝基、垸基、鹵代烷基和鹵基組成的群組；t為等于0、l或2的整數(shù)；Q選自由環(huán)己基和環(huán)戊基組成的群組；112和r"獨立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、-(CH2)o—3R"和-NR'7r'8;或R'2和R'3與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)，條件是R"與RU不同為氫；其中R"為芳基、雜芳基或雜環(huán)基；且1117和R's獨立地為氫或烷基，或1117和R"連同其所連接的氮原子連接形成具有4至7個環(huán)原子的雜環(huán)；A或B中的一者為C-Ra且A或B中的另一者為S:Ra選G由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；且z選G由羧基、羧基酯和羧酸電子等排體組成的群組。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Y選fl由以下組成的群組經(jīng)取代聯(lián)苯基；經(jīng)取代苯基；任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代6元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化；和任選地與苯環(huán)稠合且具有1、2或3個獨立地選自由N、O或S組成的群組的雜原子的經(jīng)取代5元雜芳基環(huán)，其中所述雜原子N或S任選地經(jīng)氧化。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中Y選自由以下組成的群組4'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-2-基、聯(lián)苯-4-基、4-氨基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氨基甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-氟聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-氨甲?；?4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆?氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4-(氨甲?；谆奔柞；?-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、3-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基-4'-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-羧基-4-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羧基甲氧基-4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氯聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲?；?lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、3'-氯-4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-氟聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-羥基聯(lián)苯-2-棊、3'-氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-硝基聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(吡咯垸-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4'-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基、4'-氰基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、3'，4'-二氯-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4,4'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基、3'，4'-二甲氧基-4-(吡咯烷-l-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4'-二甲基氨基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲?；?聯(lián)苯-2-基、4'-乙氧基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-氟-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-羥基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-羥基聯(lián)苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-甲基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-3'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲氧基-4'-硝基聯(lián)苯-2-基、4-甲基氨甲?；?lián)苯-2-基、3'-甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基、4'-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)聯(lián)苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-卜基乙氧基)聯(lián)苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)聯(lián)苯-2-基和4'-三氟甲基-4-甲氧基聯(lián)苯-2-基。31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述經(jīng)取代苯基經(jīng)一至三個選自由以下組成的群組的取代基取代鹵基、雜芳基、羥基、硝基、氰基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯。32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中Y選自由以下組成的群組經(jīng)取代喹啉基(quinolyl)、經(jīng)取代苯并呋喃基、經(jīng)取代噻唑基、經(jīng)取代呋喃基、經(jīng)取代噻吩基、經(jīng)取代吡啶基、經(jīng)取代吡嗪基、經(jīng)取代惡唑基、經(jīng)取代異惡唑基、經(jīng)取代吡咯基、經(jīng)取代咪唑基、經(jīng)取代吡咯烷基、經(jīng)取代吡唑基、經(jīng)取代異噻唑基、經(jīng)取代1,2,3-惡二唑基、經(jīng)取代1，2，3-二唑基、經(jīng)取代1，3,4-噻二唑基、經(jīng)取代嘧啶基、經(jīng)取代1,3，5-二嗪基、經(jīng)取代吲嗪基、經(jīng)取代吲哚基、經(jīng)取代異吲哚基、經(jīng)取代吲唑基、經(jīng)取代苯并噻吩基、經(jīng)取代苯并噻唑基、經(jīng)取代嘌呤基、經(jīng)取代喹嗪基、經(jīng)取代喹啉基(quinolinyl)、經(jīng)取代異喹啉基、經(jīng)取代噌啉基、經(jīng)取代酞嗪基、經(jīng)取代喹唑啉基、經(jīng)取代喹喔啉基、經(jīng)取代1,8-萘啶基和經(jīng)取代蝶啶基。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中Y經(jīng)-至三個獨立地選自由以下組成的群組的取代基取代烷基、鹵代烷基、鹵基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、氨酰基、氨基、經(jīng)取代氨基、羧基和羧基酯。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中Y為2，4-二甲基噻唑-5-基。35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中Q為環(huán)己基或環(huán)己烯基。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物，其中Z為羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(p-D-葡糖醛酸)酉旨、1H-四唑-5-基、5-氧代-4,5-二氫-l，2，4-惡二唑-3-基、N-2-氰基-乙基酰胺、N-2-(lH-四唑-5-基)乙基酰胺、甲基磺?；被驶?、三氟甲基磺?；被驶虮交酋；被驶?。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中Z為羧基。38.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R^或R。中的至少一者為烷基、經(jīng)取代垸基或雜芳基。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中R^或R。中的至少一者為甲基、羧甲基、2-羥乙基、2-嗎啉-4-基乙基或四唑-5-基。40.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R^和RU與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)。41.根據(jù)權(quán)利耍求40所述的化合物，其中1112和RU與其所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的哌啶基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡咯烷基環(huán)。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物，其中所述經(jīng)取代或未經(jīng)取代的嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基環(huán)選自由以下組成的群組嗎啉基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、哌啶基、4-羥基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-嗎啉-4-基-哌啶基、3,5-二甲基-嗎啉-4-基、4-甲基哌啶基。43.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中R"和R^與其所連接的氮原子一起形成選Q以下的基團(tuán)N，N-二甲基氨基、N-(4-羥基-l，l-二氧代四氫-3-噻吩基)氨基、環(huán)丙基甲基氨基、丙-2-炔-l-基氨基、2-(嗎啉基)乙-l-基氨基、苯基磺酰基氨基、N-芐基氨基、N-(4-甲基磺?；?節(jié)基)氨基、色氨?；?、酪氨酸、N-l-羧基丙-l-基氨基、N-(2匿羧基乙-l-基)-氨基、N-(4-羧基芐基)-氨基、N-[3-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基、N-[4-(N'-(4-(丙烯酸)-苯基)甲酰胺基)哌啶-4-基]氨基、2-(N，N-二甲基氨基)乙-l-基氨基、(l-(5-甲基-4H-l，2，4-二唑-3-基)乙基)氨基、卜甲基-l—[N-(l-甲基-2-羧基-lH-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-l-基氨基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基、l-甲基-l-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、l-甲基-l-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、l-甲基-l-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-l-基氨基、2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙-l-基氨基、(l-甲基吡咯垸-3-基)甲基氨基、N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、(l-哌啶-l-基環(huán)戊基)甲基氨基、l-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基、(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基、N-(l，l-二氧代四氫-3-噻吩基)甲基氨基、N-甲基-N-環(huán)己基-氨基、N-甲基-N-羧甲基-氨基、N-甲基-N-芐基-氨棊、N-甲基-N-(N'，N'-二甲基氨基乙?；?-氨基、N-甲棊-N-苯基-氨基、N-甲基-N-異丙基-氨基、N-甲基-N-(N'-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-d—甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(l-甲基妣嗪-2-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(5-甲基-lH-咪唑-2-基甲基)-氨基、N-甲基-N-[2-(羥基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N'，N'-二甲基氨基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N'，N'-二乙基氨基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-l-基]氨基、N-甲基-N-(l-(l，3-噻唑-2-基)乙基)-氨基、N-甲基-N-[3-(N',N'-二甲基氨基)丙-l-基]氨基、^甲基-^(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基、N-乙基-N-丙基-氨基、N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-1-基氨基、N-乙基-N-[2-(N'，N'-二乙基氨基)乙-l-基]氨基、7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚垸-l-基、哌啶基、4-羧基-哌啶基、3-羧基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-(2-羥基乙-l-基)哌啶-l-基、4-(N,N-二甲基氨基)-哌啶-l-基、3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-l-基、2-(2-(N,N-二甲基氨基)-乙-l-基)哌啶-l-基、4-(4-甲基-4H-l,2，4-三唑-3-基)哌啶-l-基、4-吡咯烷基-哌啶基、3-吡咯烷基-哌啶基、4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-l-基、4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基)-哌啶-l-基、4-(哌啶-1-基)-哌啶-l-基、六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1H)-基、(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)嗎啉基、3，5-二甲基嗎啉基、硫代嗎啉基、嗎啉基、吡咯垸基、2-羧基-卩比咯垸-l-基、2-(羧基)-4-羥基-吡咯烷-l-基、2-甲酰胺-吡咯烷-l-基、2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡唂烷-l-基、3-(N'，N'-二甲基氨基)-吡咯烷-l-基、3-(N'，N'-二乙基氨基)-吡咯垸-l-基、3匿(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡啶-4-基吡咯垸-l-基、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)-哌嗪-l-基、4-(2-羥基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(異丙基)哌嗪-l-基、4-(2-甲氧基乙-l-基)哌嗪-l-基、4-(乙基)哌嗪-l-基、4-(N'，N'-.二甲基氨基乙?；?-哌嗪-l-基禾口4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-l-基。44.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中t為0。45.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中t為l且X為氨基、硝基、甲基或鹵基。46.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中D為CH且E為S。47.—種選自表1的化合物或其互變異構(gòu)體、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或部分鹽。48.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、28或47巾任j又利要求所述的化合物。49.一種根據(jù)權(quán)利要求1、28或47中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供治療或預(yù)防哺乳動物的至少部分由黃病毒科(HaWWrWae)病毒所介導(dǎo)的病毒感染的藥物。50.—種治療或預(yù)防哺乳動物的至少部分由黃病毒科病毒所介導(dǎo)的病毒感染的方法，其包含對所述哺乳動物投與根據(jù)權(quán)利要求48所述的組合物。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述病毒感染由C型肝炎病毒介導(dǎo)。52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，與治療有效量的一種或一種以上對C型肝炎病毒具有活性的藥劑組合。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述對C型肝炎病毒具有活性的藥劑為HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋A和肌苷5'-單磷酸脫氫酶的抑制劑。全文摘要本發(fā)明揭示式(I)化合物和組合物和其用于治療黃病毒(Flaviviridae)科病毒感染的用途。文檔編號C07D495/04GK101490058SQ200780026656公開日2009年7月22日申請日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者亞諾什·博詹斯基,克里斯托弗·唐·羅伯茨,弗朗茲·烏爾里希·施米茨,松·明·范,羅納德·康拉德·格里菲斯申請人:健亞生物科技公司