專利名稱：：作為止痛劑的3-氧代異二氫吲哚-1-甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的有用的藥物化合物，特別是用于治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛的化合物。
背景技術(shù)：
：電壓門控式鈉通道(Voltage-gatedsodiumchannel)是控制包括肌肉和神經(jīng)細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞類型的電興奮性的關(guān)鍵要素。在肌肉和神經(jīng)細(xì)胞中，電壓門控式鈉通道在動(dòng)作電位(actionpotential)的上升相起主要的作用(1)。電壓門控式鈉通道由單個(gè)a亞單位和一個(gè)或兩個(gè)p亞單位組成(4)。已知10種a亞單位蛋白，其中9種具有離子通道功能(1)。不同的a亞單位蛋白在本申請(qǐng)中稱為NaVl.x，x為l至9之間的整數(shù)。此標(biāo)記法的依據(jù)是國際藥理學(xué)協(xié)會(huì)(InternationalPharmacologicalAssociation,REF)的:^見定。a亞單4立是重量約為260kDa(約2000個(gè)氨基酸)的大蛋白，其作為單體結(jié)構(gòu)具有電壓門控式鈉通道的功能。目前已知四種P亞單位(4)。(3亞單位是重量約為33-36kDa的較小蛋白。卩亞單位可以調(diào)節(jié)a亞單位的功能性表達(dá)及通道開關(guān)(門控)特征。下述的五個(gè)證據(jù)支持電壓門控式鈉通道是重要的治療靶標(biāo)的觀點(diǎn)a)電壓門控式鈉通道的生物物理學(xué)特征，b)電壓門控式鈉通道的組織表達(dá)模式，c)來自臨床前研究的證據(jù)，d)幾種先天性疾病和電壓門控式鈉通道的通道病變(channelopathy)之間的關(guān)聯(lián)，以及e)來自在臨床中使用對(duì)電壓門控式鈉通道有活性的藥理學(xué)試劑的證據(jù)。電壓門控式鈉通道的主要生物物理學(xué)特征在于通道在合適的電壓刺激下的快速打開和關(guān)閉(活化和失活)。這些特征使得電壓門控式鈉通道在大多數(shù)神經(jīng)和肌肉細(xì)胞中，對(duì)產(chǎn)生動(dòng)作電位的上升是絕對(duì)重要的，從而對(duì)這些組織的功能是至關(guān)重要的。因此，預(yù)期對(duì)NaV的活性進(jìn)行抑制性藥理學(xué)干擾會(huì)對(duì)這些組織的興奮性產(chǎn)生減緩作用。因此，此類試劑可以用于治療涉及神經(jīng)或月幾肉組織才幾能亢進(jìn)的疾病。如上所述，電壓門控式鈉通道具有9個(gè)功能性亞單位。這些a亞單位中的每個(gè)都具有特征的組織表達(dá)模式。在人類疾病或動(dòng)物臨床前疾病模型中，一些電壓門控式鈉通道表達(dá)的組織特異性上調(diào)或下調(diào)強(qiáng)烈支持了特異性電壓門控式鈉通道在不同疾病中的重要作用。NaV1.7在人神經(jīng)瘤中表達(dá)，這些神經(jīng)瘤是腫脹和高度敏感的神經(jīng)和神經(jīng)末梢，這些神經(jīng)和神經(jīng)末梢常存在于慢性疼痛狀態(tài)中(ActaNeurochirurgica(2002)144(8)803-810)。NaV1.7也在背才M中經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)，并導(dǎo)致在這些細(xì)胞中觀察到對(duì)d、河豚毒素(TTX)敏感的組分。因此NaV1.7除了在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的作用外，還可為潛在的疼痛靶標(biāo)(EMBOJournal(1995)l4(6)1084-1090)。已知一些3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺的衍生物。3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺衍生物是多組分反應(yīng)(MCRs)的理想靶標(biāo)。TetrahedronLetters(1998),39(18),2725-2728;JournalofOrganicChemistry(1999),64(3)，1074-1076;ABioorganic&MedicinalChemistryLetters(2002),12(14),1813-1816披露了通過所謂的Ugi反應(yīng)(UgiReaction)制備的一些3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未預(yù)期所制備的化合物的藥學(xué)用途。TetrahedronLettersp002)，43(6)，943-946和JournalofOrganicChemistry(2004),69(4)，1207-1214披露了通過分子內(nèi)的第爾斯-阿爾德型反應(yīng)(Diels-Aldertypereaction)制備的一些3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未預(yù)期所制備的化合物的藥學(xué)用途。JournalofHeterocyclicChemistry(1997),34(4)，1371-1374披露了通過2-溴苯曱醛與伯胺的羰基化環(huán)化反應(yīng)所制備的一些對(duì)稱取代的3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺衍生物。尚未預(yù)期所制備的化合物的藥學(xué)用途。ZhumalObshcheiKhimii(1965),1(7),1292-7;YakugakuZasshi(1969)，89(3),418-21;JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999)(1980)，(4),846-8;EP1566378;EP1661898andCHEMCATS(ChemicalCatalogsOnlineprovidedbySTN);EP1566378Al;WO03/040096;US5559256;Chemical&PharmaceuticalBulleting(1988)，36(1),190-201;JournaloftheChemicalSociety(1972-1999),(1972),(6),835-840;JustusLiebigsAnnalenDerChemie(1978)，vol2，283-288;ZeitschriftforNaturforschung.B,1993,vol48:8,1094-1104;J.Prakt.Chem.2，159,1941，241,244,254;HeterocyclesVol38;No8;1994,1828-1838:J.Org.Chem.17,1952,4，8,1-13;Tetrahedron,EN,53,19,1997，6653-6680;TetrahedronLetters,vol38,No3，1997,359畫362中披露了一些其它3畫氧代異二氫吲哚-l畫曱酰胺衍生物。EP1749817A1公開了異二氬P引咮衍生物具有神經(jīng)性疼痛的控制作用。本發(fā)明的發(fā)明人意料不到地發(fā)現(xiàn)，一組新的3-氧代異二氬吲哚-l-曱酰胺化合物表現(xiàn)出對(duì)NaV1.7的抑制活性，因此預(yù)期這些化合物用于預(yù)防和治療不同的急慢性疼痛病癥。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供式I化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R'和R、蟲立表示閨素、C廣C,2烷基、C廣C,2烷氧基、Q-C12卣代烷基、C廣C,2卣代烷氧基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C6炔基、芳基或Het1;Rs表示氫或d-Q2烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR";113和114還可一起表示環(huán)；RS表示氫、d-d2烷基或C,-d2烷氧基(所述Crd2烷基和d-d2烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、CVC6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het4、-OR13、-SR14、-COXR15、-N(R16a)R16t^-S02R17);W表示氫、d-d2烷基或d-C,2烷氧基(所述d-C^2烷基和d-d2烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、C2-Q烯基、C2-Q炔基、氰基、氧代、芳基、Het5、-OR18、畫SR19、-COXR2Q、-N(R21a)R21b、-S02R22);在每次出現(xiàn)時(shí)，R7、RSa和RSb獨(dú)立表示氫或d—6烷基；RS和RW表示芳基或Het、所述芳基和He^任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代囟素、d-C6烷基、d-Q卣代烷基、d-C6烷氧基、C,-C6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、CVC6烯基、芳基和Het3》在每次出現(xiàn)時(shí)，Het1、Het2、Het3、He一和HetS獨(dú)立表示含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代-OH、氧代、卣素、氰基、硝基、d-C6烷基、Ci—6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R23a)R23b、-C(0)R23c、-C(0)OR23d、-C(0)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(0)R23h、-N(R23i)S(0)2R23j、-00(0)1123|<和另一個(gè)Het;在每次出現(xiàn)時(shí)，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、r19r20r21ar21br22r23ar23br23cr23dr23er23fr"gr23[iR23i、R23j和R^獨(dú)立表示氫或Cw烷基；m表示選自O(shè)、1、2或3的整數(shù)；n表示選自l、2或3的整數(shù)；以及X表示氮原子或氧原子。在下文中式I化合物是指"本發(fā)明化合物"。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供了式I化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R^和R、蟲立表示鹵素、C廣C3烷基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、CVC3炔基，CrC3囟代烷基或CrC3烷氧基；!^表示氫或CrC3烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR'o;113和114可一起表示環(huán)；RS表示氫或d-C3烷基(所述d-C3烷基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、畫OR13、-SR"和畫N(R'6a)R他)；W表示氫、d-C3烷基或d-C3烷氧基(所述CrC3烷基和d-C3烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、-01118和-]^(1121￡1)112115);在每次出現(xiàn)時(shí)，R7、RSa和RSb獨(dú)立表示卣素或Cw烷基；R"和R'G表示芳基或Het(所述芳基和Het任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、Cl6坑基、Cw卣代烷基、d-6烷氧基、Q，6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-Q烯基、芳基和Het2》在每次出現(xiàn)時(shí)，R11、R12、R13、R14,R16、R18、R"和R"獨(dú)立表示氫或Cw烷基；m表示0或l;n表示l。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，提供式I化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R'和R2獨(dú)立表示卣素或d-C3烷基；R3、115及116表示氪；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR'o;RS和R^表示芳基或Het(所述芳基和Het任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、CL6烷基、d-6面代烷基、d-6烷氧基和C,-6卣代烷氧基)；m表示0或l;n表示l。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及選自下列的化合物N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(2-甲氧基千基)-3-氧代異二氫吲咮-1-曱酰胺；N-(2,6-二氯苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基節(jié)基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-異丙氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(l,2，3，4-四氫萘-l-基)異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[1-(2-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-羥基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[2-(三氟曱氧基)芐基]異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-{2-[(2，6-二曱基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-氧代異二氬口引咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基卜3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(2R)-8-曱氧基-l,2，3,4-四氫萘-2-基]-3-氧代異二氫吲哚小曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(l-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基卜3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基)-3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二氯苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基曱基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-[(2S)-8-曱氧基-l，2,3，4-四氫萘-2-基]-3-氧代異二氫吲咪-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(3S)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[(lR)-l-苯基乙基]異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲咪-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-[2-(4-氯苯基)丙基]-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；2-(聯(lián)苯-2-基曱基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲咮-1-曱酰胺；N-(2-異丙基-6-曱基苯基)-2-(2-甲氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；2-(2,4-二氟芐基)-N-(2-異丙基-6-曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2-異丙基-6-曱基苯基)-2-[(3-曱基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(2-氟芐基)-N-均三甲基苯基-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基曱基)異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯芐基)-N-(2-異丙基-6-曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯芐基)-N-均三曱基苯基-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[2-(7-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(2,5-二曱氧基芐基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代異二氫吲咮-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基芐基)-N-曱基-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；和N-(2,6-二曱氧基苯基)-2-(2-曱tt千基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺。除非另外說明，本申請(qǐng)定義的"烷基"和"烷氧基"可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)量(即最少3個(gè))的碳原子時(shí)可以是支鏈的，和/或環(huán)狀的。此外，當(dāng)有足夠數(shù)量的(即最少4個(gè))的碳原子時(shí)，所述烷基和烷氧基也可為環(huán)/非環(huán)的部分。除非另外說明，烷基和烷氧基也可被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代，尤其是被氟原子取代。術(shù)語"卣代烷基"和"卣代烷氧基，，是指此類結(jié)構(gòu)。本申請(qǐng)定義的"亞烷基，，為二價(jià)基團(tuán)，并且可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)量(即最少3個(gè))的碳原子時(shí)可以是支鏈的。除非另外說明，亞烷基也可被一個(gè)或多個(gè)卣原子取代，尤其是被氟原子取代。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"芳基，，包括Cwo芳基，如苯基、萘基等等。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"芳氧基"包括(36.1()芳氧基，如苯氧基、萘氧基等等。為了避免疑問，本申請(qǐng)中芳氧基是指其通過氧基的O原子與分子的其他部分連接。除非另外說明，芳基和芳氧基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括-OH、卣素、氰基、硝基、Cw烷基、d-6烷氧基或氨磺酰基(sulfamoyl)。當(dāng)芳基和芳氧基被取代時(shí)，芳基和芳氧基優(yōu)選被一至三個(gè)取代基取代。當(dāng)本申請(qǐng)使用的術(shù)語"鹵素"，包括氟、氯、溴和碘。可提及的Het(Het1、Het2、Het3、He和Het"包括含有l(wèi)至4個(gè)雜原子(選自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)系統(tǒng)中原子總數(shù)為5至12的那些基團(tuán)。Het基團(tuán)的特征可為完全飽和的、完全芳香性的、部分芳香性的和/或雙環(huán)的。可提及的雜環(huán)基團(tuán)包括苯并二氧六環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并。惡嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并逸吩基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、二氧雜環(huán)己烷基、環(huán)丁石風(fēng)基(dioxothiolanyl)、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、卩引咮基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、酞。秦基、派噪基、哌口g、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、p比哇基、p比咬基、嘧啶基、吡咯烷酮基、p比咯烷基、他咯啉基、p比咯基、壹唑啉基、p奎啉基、四氫p比喃基、四氮咬喃基、噻唑基、噻吩基、苯并二氫噻喃基(thiochromanyl)、三唑基等等。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，Het基團(tuán)上的取代基可位于環(huán)系統(tǒng)中的任何原子(包括雜原子)上。Het基團(tuán)的連接位點(diǎn)可為環(huán)系統(tǒng)中的任意原子，包括雜原子(適當(dāng)?shù)臅r(shí)候)，或可作為環(huán)系統(tǒng)的一部分而存在的任意稠合碳環(huán)上的原子。Het基團(tuán)也可為N-氧化物或S-氧化物形式。除非另外說明，Het基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括-OH、鹵素、氰基、硝基、C^烷基、C,-6烷氧基或氨磺?；?。當(dāng)Het基團(tuán)被取代時(shí)，Het基團(tuán)優(yōu)選被l至3個(gè)取代基取代。ii.aLJ_、、j:""曰j匕/一厶/vTii在広2_丄厶/ji備々士J;/fnWl、個(gè)T，W疋H入，>口至WJW、J'I亡思結(jié)利。術(shù)語"烴基(hydrocarbonradical或hydrocarbyl)"是指去從烴中去除一個(gè)或多個(gè)氫而獲得的任意結(jié)構(gòu)。術(shù)語"烯基"是指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烷基。烯基的雙鍵可以是未共軛的或者與另一不飽和基團(tuán)共軛。除非另外說明，本申請(qǐng)定義的"晞基"可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)量(即最少3個(gè))的碳原子時(shí)可以是支鏈的，和/或環(huán)狀的。此外，當(dāng)有足夠數(shù)量的(即最少4個(gè))的碳原子時(shí)，所述烯基也可為環(huán)/非環(huán)的部分。除非另外說明，烯基還可被一個(gè)或多個(gè)囟原子取代，尤其是被氟原子取代。術(shù)語"炔基"是指具有至少一個(gè)碳碳三鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烷基。炔基的三鍵可以是未共軛的或者與另一不飽和基團(tuán)共軛。除非另外說明，本申請(qǐng)定義的"炔基"可以是直鏈的，或者當(dāng)具有足夠數(shù)量(即最少3個(gè))的碳原子時(shí)可以是支鏈的。除非另外說明，炔基還可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，尤其是被氟原子取代。術(shù)語"雜烷基"是指以用一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子替代烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子而形成的基團(tuán)。取代基113和114可一起表示環(huán)。由碳原子形成的環(huán)可為3至8元環(huán)，所述環(huán)任選被O、N或S02間隔。所述的環(huán)可與芳基或Het稠合。除非另外說明，所述芳基或Het可任選地被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、d-Q烷基、C,-Q鹵代烷基、d-C6烷氧基、C廣C6卣代烷氧基、氰基、苯基或另一個(gè)Het?？商峒暗挠?13與114一起形成的結(jié)構(gòu)包括四氫萘、苯并二氫吡喃基、苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吡喃基、四氬呋喃基?？伤幱醚苌锇}和溶劑化物?？商峒暗柠}包括酸加成鹽?？商峒暗木唧w鹽包括芳基磺酸鹽，如曱苯磺酸鹽，尤其是苯磺酸鹽。可提及的溶劑化物包括水合物，如本發(fā)明化合物的一水合物?？伤幱醚苌镆舶–w烷基季銨鹽和N-氧化物。本發(fā)明化合物可呈現(xiàn)出互變異構(gòu)性。所有的互變異構(gòu)形式及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物也可z含、有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此可呈現(xiàn)出旋光異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)性。非對(duì)映異構(gòu)體可以使用常規(guī)技術(shù)如色譜法或分步結(jié)晶分離。各種立體異構(gòu)體可以通過使用常規(guī)技術(shù)(如分步結(jié)晶或HPLC)分離化合物的外消旋體或其他混合物而得到。可供選擇地，期望的旋光異構(gòu)體可以通過合適的旋光活性起始原料在不會(huì)引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下反應(yīng)來制備，或通過衍生化來制備，例如與同手性的酸衍生化，然后以常規(guī)的方法(如HPLC、硅膠色譜法)分離非對(duì)映異構(gòu)的酯。所有的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了避免疑問，應(yīng)該理解的是，在此說明中，當(dāng)基團(tuán)被限定為"在上文中定義的"、"定義在上文中"或"上面定義的"時(shí)，所述基團(tuán)包括首次出現(xiàn)和最寬的定義及該基團(tuán)每個(gè)和所有具體定義。本發(fā)明化合物在計(jì)算機(jī)軟件(ACDLabs8.0/Name(IUPAC))的輔助下命名。任何取代基、R基團(tuán)或這些基團(tuán)的任意部分的示例性實(shí)例包括但不限于C,-C6烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、2-曱基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二曱基-1-丙基、2-曱基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二曱基-1-丁基、3,3-二曱基-l-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基；Q-C6烯基乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、環(huán)己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基；C2-C6炔基乙炔基、炔丙基、丁炔基和戊炔基；C3-C6環(huán)烷基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物與胺I^I^CHNH2和苯異氰in在標(biāo)準(zhǔn)Ugi反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到式I化合物，(川)(i)在式II化合物中，W如上文所定義；在式I化合物中，R'至I^如上文定義。根據(jù)本發(fā)明，還提供了制備式I化合物的方法，該方法包括使式IV化合物與胺V在標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R"至I^如上文所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)該理解的是，在某些式I化合物中的各種標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能團(tuán)的互變或轉(zhuǎn)換可提供其他式I化合物。例如，可將羰基還原成羥基或亞烷基，以及可將羥基轉(zhuǎn)換成卣素。本發(fā)明化合物可使用常規(guī)的技術(shù)從它們的反應(yīng)混合物中分離獲得。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)或者需要被保護(hù)基保護(hù)。期望被保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。羥基的合適保護(hù)基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基曱硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如曱基羰基和乙基羰基)。氨基的合適保護(hù)團(tuán)包括千基、磺酰tt(例如苯磺酰tt)、叔丁氧基羰基、9-芴基-曱氧基羰基或苯曱氧基羰基。脒基和胍基的合適保護(hù)基包括苯甲氧基羰基。羧酸的合適保護(hù)基包括CL6烷基酯或千酯。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可發(fā)生在上述任何反應(yīng)步驟之前或之后?？梢勒毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)的和下文描述的技術(shù)脫除保護(hù)基。4呆護(hù)基的^吏用^"細(xì)名又述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.RMcOmie,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.Greene&RGM.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，為了以供選的以及有時(shí)更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，本申請(qǐng)?zhí)峒暗膯为?dú)方法步驟可以以不同的順序進(jìn)行，和/或單關(guān)的不同中間體中，和/或在所述中間體上進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)換)。這尤其取決于各種因素，例如具體底物中存在的其他官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可得性、要采取的保護(hù)基策略(如果有)。顯然地，所涉及的化學(xué)反應(yīng)類型將影響用于所述合成步驟的試劑的選擇、所用保護(hù)團(tuán)的需要和類型，以及完成合成的順序。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該理解的是，盡管式I化合物的某些保護(hù)的衍生物(可在最終脫保護(hù)階段前制備)可能不具有所述的藥理學(xué)活性，但它們可通過腸胃外或口服給藥，然后在體內(nèi)經(jīng)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此這種衍生物可稱為"前藥"。此外，某些式I化合物可充當(dāng)其他式I化合物的前藥。所有的式I化合物的前藥都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文涉及的一些中間體是新穎的。因此根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面，提供了醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。因此，這些化合物可指明為藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了本發(fā)明化合物，其用作藥物。具體地，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出電壓門控式鈉通道抑制活性，尤其是NaV1.7阻斷活性，例如在下文所述的試—瞼中所闡明的。通過藥理學(xué)或遺傳學(xué)工具對(duì)電壓門控式鈉通道的調(diào)節(jié)，指出了不同的電壓門控式鈉通道在一些疾病模型中的重要作用。已通過高級(jí)分子生物學(xué)技術(shù)消除NaVl.7在表達(dá)NaVl.8的DRG神經(jīng)元中的功能性表達(dá)，產(chǎn)生了一種小鼠系(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(2004)101(34)12706-12711)。在一些疼痛行為模型中，此小鼠系表現(xiàn)出大幅降低了的疼痛響應(yīng)。同樣地，在野生型小鼠的初級(jí)傳入(primaryafferents)中由皰瘆載體介導(dǎo)的NaV1.7的敲除，導(dǎo)致炎性痛覺過敏的降低(HumanGeneTherapy(200》16(2)271-277)。NaV通道的拮抗劑已顯示用于治療各種病癥，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟疼痛和神經(jīng)性疼痛。更具體地，NaV活性調(diào)節(jié)劑目前作為以下藥物使用或進(jìn)行臨床試驗(yàn)，所述藥物如麻醉藥，包括局部麻醉藥(Pain(2000)87(1)7-17)、神經(jīng)性疼痛緩解劑(EuropeanJournalofPain(2002)6(Supplement1)as、芻.，Wr政^々碧奮^糸lrr"PPnpVifonprYat。h。cpr>fs、,ctematicReviews(2005)3)、慢性疼痛緩解劑(Pharmacotherapy(2001)21(9)1070-1081)、炎性疼痛緩解劑(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(1999)96(14)7645-7649)、頭痛緩解劑(Headache(2001)"(Supplement1)S25-S32)。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物用于治療和預(yù)防通過抑制電壓門控式鈉通道來作用或促進(jìn)的病癥，特別是急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、炎癥疼痛。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了治療上文提及的任何病癥的方法，該方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給藥于患有所述病癥或易患所述病癥的患者。藥物制劑通常本發(fā)明化合物以包含呈游離堿或無毒性有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽形式的活性組分的藥物制劑形式，以可藥用劑型，通過如下方式給藥口服、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)的、吸入，或通過任何其他的腸胃外途徑給藥。根據(jù)待治療的疾病和患者，組合物可以以不同劑量給藥。因此，才艮據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種藥物制劑，其包括本發(fā)明化合物，以及混合有可藥用輔料、稀釋劑或載體。在對(duì)人的治療中，本發(fā)明化合物合適日劑量為口服給藥時(shí)約0.005至25.0毫克/千克體重，腸胃外給藥時(shí)約0.005至10.0毫克/千克體重。在對(duì)人的治療中，本發(fā)明化合物日劑量范圍的實(shí)例為口服給藥時(shí)約0.005至10.0毫克/千克體重，腸胃外給藥時(shí)約0.005至5.0毫克/千克體重。與現(xiàn)有技術(shù)的已知化合物比較，本發(fā)明化合物還具有以下優(yōu)點(diǎn)更有效、毒性更小、活性范圍更寬、更有利、更長效、產(chǎn)生更少的副作用、更容易吸收，或者它們可能具有其他有用的藥理學(xué)性質(zhì)。通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)操作在下列之一的儀器上記錄質(zhì)譜Perkin-ElmerSciXAPI150ex光譜儀、VGQuattroII三重四極桿、VG平臺(tái)II單四極桿或Micromass平臺(tái)LCZ單四極桿質(zhì)譜儀(VGQuattroII三重四極桿、VG平臺(tái)II單四極桿、Micromass平臺(tái)LCZ單四極桿質(zhì)譜儀配備了氣動(dòng)輔助的電噴霧接口(LC-MS))。在下列之一的儀器上記錄NMR光譜VarianUnity+400NMR光譜儀(氬譜頻率為400MHz，碳-13語頻率為100MHz，配備Z-梯度的5mmBBO探針)，或Brukerav400NMR光譜儀(氫譜頻率為400MHz,碳-13譜頻率為100MHz，配備Z-梯度的3mm流動(dòng)注射SEI'H/D"C探頭，使用BEST215液體處理器進(jìn)樣)，或BrukerDPX400NMR光譜儀(氫譜頻率為400MHz,碳-13譜頻率為100MHz,配備Z-梯度的4-核探針)，或BrukerDRX600NMR光譜儀(氫譜頻率為600MHz,碳-13譜頻率為150MHz，配備Z-梯度的5mmBBO探針，或Z-梯度的5mmTXI探針，或Z-梯度的2.5mmBBI探針)。使用下列下列參照信號(hào)TMS50.00,或殘留溶劑信號(hào)DMSO-d652.49、CD3OD53.30、丙酮-d62.04或CDCb57.25(除非另外說明)。單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰、寬峰和表觀(apparent)的共振多重性分別表示為s、d、t、q、m、br和app。取決于光譜是否易于解釋，在光譜中可指示或不指示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除非另外說明，化學(xué)位移以ppm形式給出，并且溶劑作為內(nèi)標(biāo)。中間體的合成下列中間體不是市售的，因此通過下述方法A制備2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基胺2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基胺2-[(2,6-二曱基吡咬-3_基)氧基]乙基胺。制備A向合適的酚的二氧六環(huán)(10mL)溶液中，加入氮雜環(huán)丙烷(3-9當(dāng)量)，將所得混合物在70-100。C加熱數(shù)天。真空去除揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠柱色語(使用曱醇/二氯甲烷的梯度作為洗脫劑)純化，獲得期望的化合物。式I化合物的合成一般反應(yīng)操作將苯醛酸(02.-0.5mmol)和胺(l當(dāng)量)溶解在曱醇中。加入異腈(l當(dāng)量)的曱醇溶液。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空去除溶劑，將殘余物溶解在氯仿中并用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物要么經(jīng)硅膠快速色譜純化，要么使用反相固定相制備性HPLC技術(shù)純化。實(shí)施例1N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙錄芐基)-3-氧代異二氫吲咮-1-曱酰胺向苯醛酸(60mg，0.4mmol)和l-(2-乙氧基苯基)曱基胺(60mg,0.4mmol)的甲醇溶液中(lml)加入2，6-二甲基苯基異腈(53mg，0.4mmoI)的甲醇溶液(lml)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空去除揮發(fā)物。將溶解在氯仿中的殘余物用水和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(使用乙酸乙酯/庚烷的梯度作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物(mg，74%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm)7.89(d,1H)，7.70(d，1H)，7,50-7.61(m，2H)，7.36(dd,1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.23-7.27(m，1H),7.07-7.12(m,1H),7.01-7.06(m,2H),6.85-6.93(m，2H)，5.41(d，1H)，5.11(s，1H),4.72(d，1H)，4.00-4.15(m，2H),2.02(s，6H),1.39(t，3H);MS(ESI)m/z415[M+1]。實(shí)施例2-34下列化合物是根據(jù)或通過與本申請(qǐng)所述方法類似的方法，和/或通過標(biāo)準(zhǔn)固相或液相平行化學(xué)技術(shù)，從合適的中間體(如上文所述的那些中間體)制備的。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>441<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例35N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-甲氣基千基)-N-曱基-3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺在-45。C在氬氣下向N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲咮-l-甲酰胺(96mg，0.24mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液中，加入丁基鋰(2.5M的己烷溶液，106pL,0.26mmol)。將反應(yīng)混合物在-45。C攪拌15分鐘后，加入三氟曱磺酸曱酯(80^iL，0.71mmo1)。30分鐘后，反應(yīng)混合物通過加入水(20mL)淬滅，接著用二氯曱烷(3x20mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物(14mg,14%)。NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm(l:l的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)7.94(d,1H)7.79-7.85(m,1H)7.51-7.64(m，3H)7.39-7,47(m,3H)7.25-7.32(m,1H)7.20-7.25(m,2H)7.06-7.20(m，5H)6.82-6.98(m,5H)6.76-6.83(m,1H)5.58(br.s.，1H)5.38(d,1H)5.21(d,1H)5.12(s,1H)4.45-4.59(m,1H)4.38(d，1H)3.86(s,3H)3.83(s，3H)3.22(s,3H)3.08(br.s.,3H)2.42(s,3H)2.26(br.s.,3H)2.16(br.s.，3H)1.82(s，3H)。MS(ES)m/"15(M+l)。實(shí)施例36N-(2，6-二甲狄苯基)-2-(2-甲H&千基)-3-氧代異二氫吲咪-l-曱酰胺A.2-(2-曱氧基芐基)-3-氣代異二氬吲哚-l-羧酸乙酯在0-5。C在氬氣下向2-(l-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)苯曱酸乙酯(1.58g，5mmoi)的無水乙腈溶液中，加入2-曱氧基,胺(1.3mL，lOmmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2h。濾出沉淀并用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將合并的溶液真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(使用庚烷/乙酸乙酯(3:l)作為洗脫劑)純化，得到2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸乙酯，其為黃色油狀物(1.46g，90%)。'H謹(jǐn)R(400MHz,DMSO-^)Sppm1.23(t，3H)3.81(s，3H)4.15-4.27(m,2H)4.41(d,1H)5.01(d,1H)5.14(s，1H)6.89-6.95(m，1H)7.04(d,1H)7.17(dd，1H)7.28-7.34(m,1H)7.55-7.62(m,2H)7.63-7.68(m，1H)7.77(d,1H)。326,[M畫H]324。B.2-(2-曱氣基芐基)-3-氧代異二氬吲哚-l-羧酸向2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸乙酯(1.46g,4.5mmol)的曱醇溶液(15mL)中，加入氫氧化鈉(13.5mL，1M的水溶液)。將反應(yīng)混合物在35。C加熱40分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后用2M的鹽酸處理。真空除去甲醇，殘余物用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，然后真空濃縮，得到2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸，其為黃色固體(1.29g,96%)。'H固R(400MHz，DMSO-d6)Sppm3.81(s,3H)4.39(d,2H)5.00-5.07(m,2H)6.92(t,1H)7.04(d,1H)7.15(d，1H)7.27-7.34(m,1H)7.54-7.60(m:1H)7.61-7.69(m,2H)7.75(d，1H)。298,[M-H]296。C.N-(2,6-二甲氧基苯基〗-2-(2-曱氧基芐基V3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺向2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸(59mg，0.2mmol)和NEt3(84^L，0.3mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入六氟磷酸N,N，N'，N'-四曱基-氟曱脒(N,N，N',N'-tetramethyl-fluoroformamidiniumhexafluuorophosphate)(79mg,0.3mmol)，然后將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。一次性加入2，6二曱氧基苯胺(46mg，0.3mmo1)，將反應(yīng)混合物在50。C加^45分鐘。將混合物冷卻至室溫，然后過濾，經(jīng)制備性HPLC純化得到標(biāo)題化合物(15mg，17%)。實(shí)施例37N-(2，6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱猛芐基)-5-羥基-4-曱基-3-氧代異二氫jt■<n^>T肌W向呋喃-2-曱醛(41pL，0.5mmol)的甲醇溶液(1.5mL)中，依次加入4-氟-2-曱氧基芐胺(86mg，0.55mmol)、2，6-二曱基苯基異腈(72mg，0.55mmol)和2-丁炔酸(46mg，0.55mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。真空除去揮發(fā)物，然后將殘余物溶于二氧六環(huán)PmL)中。加入三氟曱磺酸鐿(62mg,0.1mmol)，然后將溶液在100。C通過微波照射加熱15分鐘。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，然后使用制備性HPLC純化。合并含有目標(biāo)化合物的級(jí)分并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體(74mg,33%)。1H畫R(400MHz,CDC13)5ppm7.43(s,1H),7.18-7.23(m,1H)，7.02-7.11(m，3H),6.53-6.61(m，2H),6.45-6.50(m,1H),6.23-6.26(m,1H),5.95(s，1H),4.85-4.98(m,2H)，3.75(s,3H),2.17(s,6H)，1.96(s,3H)。MS(ESI)附/z449[M+H],MS(ESI)w/z447[M-H]。實(shí)施例38N-(2，6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱狄芐基)-3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺步驟A2-(4-氟-2-甲氧基芐基V3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸乙酯在0。C向攪拌的含有三乙胺(835(xL，6mmol)的2-(l-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酉旨(Othman，M.;Decroix,B:Synth.Comm.1996，26，2803)(945mg，3mmol)的乙腈溶液(15mL)中，滴加4-氟-2-曱lL基千胺(698mg,4.5mmol)的乙腈溶液(lmL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌2h?；旌衔镉靡宜嵋阴?50mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(使用庚烷/乙酸乙酯(3:2)作為洗脫劑)純化，得到2-(4-氟-2-曱氧基芐基)_3-氧代異二氬吲咪-1-羧酸乙酯，其為黃色油狀物(857mg，83%)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7,84-7.88(m，1H),7.67-7.76(m,1H)，7.59-7.65(m，1H),7.46-7.58(m,2H),7.28-7.33(m,1H),6.58-6.66(m，1H),5.21(d，1H)，4.96(s，1H)，4.47(d,1H),4.17-4.38(m，2H),3,82(s,3H)，1.32(q,3H)。MS(ESI)m/z344[M+H]，MS(ESI)m/z342[M-H]。步驟B2_〖4_氟_2-曱氣基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-1-羧酸向2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲咮-1-羧酸乙酯(443mg,1.3mmol)的曱醇溶液(10mL)中，加入氬氧化鈉(1M，4mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘，然后用鹽酸(2M)處理使pH達(dá)到2。真空蒸發(fā)曱醇，殘留的水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后濃縮得到2-(4-氟-2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-羧酸，其為黃色油狀物(756mg，96%)。1HNMR(400MHz,MeOD)5ppm7.76-7.80(m，1H)，7.56-7.61(m,1H),7.46-7.54(m,2H),7.20-7.25(m,1H)，6.79-6.84(m,1H),6.63-6.69(m,1H)，4.78(s，1H)，4.38(s,2H),3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z316[M+H]。步驟C向2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-1-羧酸(63mg，0.2mmol)的二曱基曱酰胺(lmL)溶液中，先后加入三乙胺(84^L,0.4mmol)和六氟磷酸N,N,N'，N'-四曱基氟曱脒(79mg,0.3mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加2，6-二曱基苯胺(750.6mmol),然后將混合物在45。C加熱lh。對(duì)混合物進(jìn)行過濾，然后經(jīng)HPLC純化。收集含有目標(biāo)化合物的級(jí)分并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到N-(2，6-二曱基苯基)_2_(4_氟_2_曱氧基千基)_3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺，其為白色固體(8.8mg，10%)。1H薩R(400MHz，CDC13)Sppm7.89(d,1H)，7.67-7.72(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.52-7.57(m，1H),7.31-7.37(m，1H),7.18(s,1H),7.08-7.14(m，1H)，7.03-7.07(m，2H),6.64(d,2H),5.36(d,1H)，5.02(s，1H),4.65(d，1H),3.85(s，3H)，2.03(s，6H)。MS(ESI)附/z419[M+H]，MS(ESI)m/z417[M-H]。生物學(xué)，電壓門控式鈉通道在細(xì)胞系中的表達(dá)本領(lǐng)域所公知的是，在合適的細(xì)胞系中對(duì)編碼相關(guān)電壓門控式鈉通道的全長蛋白的基因進(jìn)行克隆，并使所述基因在合適的啟動(dòng)子存在下表達(dá)。將如此構(gòu)建的穩(wěn)定細(xì)胞系用于篩選測(cè)定，來鑒別對(duì)電壓門控式鈉通道有活性的合適化合物。合適的篩選測(cè)定如下。Li+流入測(cè)定將表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞系以合適的細(xì)胞密度(如在96孔板中40000細(xì)胞/孔，在384孔板中20000細(xì)胞/孔)鋪板于常規(guī)的96或384孔組織板中。然后用合適的市售化洗滌器(例如EL-405洗滌器)用合適的無鈉緩沖液反復(fù)洗滌所述細(xì)胞，直到從孔中除去所有的組織培養(yǎng)基。合適的無鈉緩沖液可含有如下組分(mM):氯化膽堿137、KC15.4、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和pH為7.4的HEPES25，但也可含有其他合適的組分。在完成所有洗滌步驟后，將細(xì)胞在合適的無鈉緩沖液中孵育15分鐘。然后除去無鈉緩沖液，將細(xì)胞在37。C與富含LiCl的緩沖液一起孵育60分鐘。還使該LiCl緩沖液富含鉀離子，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞的去極化刺激。這種緩沖液可含有如下組分(mM):LiCl100、KC150、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和pH為7.4的HEPES25，但也可含有其他合適的組分。為增強(qiáng)信噪比，可將有效濃度(例如100pM)的電壓門控式鈉通道開放劑藜蘆定(veratridine)或其他合適的電壓門控式鈉通道開放劑加到培養(yǎng)基中，以增強(qiáng)信號(hào)檢測(cè)。此外，為了增加信噪比，也可將有效濃度(例如10昭/ml)的合適蝎毒加到培養(yǎng)基中以延遲通道的失活。為了尋找相關(guān)電壓門控式鈉通道的調(diào)節(jié)劑，所述測(cè)定可補(bǔ)充有來自化合物庫中的化合物。將相關(guān)化合物加到富含鋰的溶液中，每孔加入一種化合物。在孵育期結(jié)束時(shí)，將細(xì)胞用無鈉的緩沖液反復(fù)洗滌直到除去所有細(xì)胞夕卜LiCl。通過將細(xì)胞與Triton(1%)一起孵育15分鐘或任何其他合適的方法來獲得細(xì)胞溶解。然后將所得的細(xì)胞溶解產(chǎn)物置于原子吸收分光光度計(jì)中，從而對(duì)上述操作中的Li流入量進(jìn)行定量?？捎萌魏卧游辗止夤舛扔?jì)，使用96-孔格式、384-孔格式或其他常規(guī)板格式的板進(jìn)行所述測(cè)定?？梢詫⑺龅臏y(cè)定應(yīng)用到如下細(xì)胞系，所述細(xì)胞系表達(dá)任何給定的一種或多種電壓門控鈉通道a亞單位，以及表達(dá)一個(gè)電壓門控a亞單位與任何一個(gè)或多個(gè)(3亞單位的任何給定組合。如果需要，可以如下進(jìn)一步超極化所選的細(xì)胞系，即通過瞬時(shí)共轉(zhuǎn)染(transientco-transfection)或通過確立穩(wěn)定的共轉(zhuǎn)染的細(xì)月包系來表達(dá)合適的鉀滲漏離子通道(potassiumleakionchannel)例如TREK-l?？墒褂脗鹘y(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)電生理學(xué)方法，在全細(xì)胞膜片鉗、穿孔膜片鉗或常規(guī)的二電極電壓鉗中驗(yàn)證漏K電流的成功表達(dá)。如上文所述，經(jīng)過修飾從而成功表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的所選細(xì)胞系與經(jīng)過轉(zhuǎn)染的合適鉀滲漏離子通道可以一起用于使用原子吸收分光光度法進(jìn)行篩選。全細(xì)胞電壓鉗電生理學(xué)測(cè)定穩(wěn)定表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞中鈉電流的電生理學(xué)記錄證實(shí)了活性，并提供了尤其影響這些通道的化合物效應(yīng)的功能性測(cè)量。使用自動(dòng)膜片鉗電生理學(xué)平臺(tái)如IonWorksHT、IonWorksQuattro、PatchXpress或任何其他合適的平臺(tái)來進(jìn)行電生理學(xué)研究。將表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道的細(xì)胞系鋪板于由自動(dòng)膜片鉗平臺(tái)制造商提供的適當(dāng)孔的組織板中。根據(jù)自動(dòng)膜片鉗平臺(tái)制造商給出的說明來應(yīng)用適于此類實(shí)驗(yàn)的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)緩沖液。通過整合于平臺(tái)中的移液系統(tǒng)，使表達(dá)相關(guān)電壓門控式鈉通道蛋白的細(xì)胞與藥物接觸。使用合適的電壓刺激方案來活化相關(guān)電壓門控式鈉通道蛋白。合適的刺激方案由8個(gè)電壓脈沖組成，每個(gè)為-20mV且長度為50ms，并且在電勢(shì)為-9011^或-6511^時(shí)以330ms的間隔相互分開。也可使用在文獻(xiàn)(26)中描述的全細(xì)胞構(gòu)型標(biāo)準(zhǔn)膜片鉗技術(shù)來進(jìn)行電生理學(xué)研究。在此測(cè)定中，通過常規(guī)的微量灌注系統(tǒng)使表達(dá)相關(guān)的人電壓門控式鈉通道蛋白的細(xì)胞與藥物接觸，并且使用合適的電壓刺激方案來活化電壓門控式鈉通道。在上述全細(xì)胞電位膜片鉗電生理學(xué)測(cè)定中對(duì)以上實(shí)施例的標(biāo)題化合物進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其IC5Q值低于30(am，優(yōu)選為低于10ium。結(jié)果表示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其可藥用衍生物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R1和R2獨(dú)立表示鹵素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12鹵代烷基、C1-C12鹵代烷氧基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C6炔基、芳基或Het1；R3表示氫或C1-C12烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR10；R3和R4還可一起表示環(huán)；R5表示氫、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基，所述C1-C12烷基和C1-C12烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het4、-OR13、-SR14、-COXR15、-N(R16a)R16b和-SO2R17；R6表示氫、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基，所述C1-C12烷基和C1-C12烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het5、-OR18、-SR19、-COXR20、-N(R21a)R21b和-SO2R22；在每次出現(xiàn)時(shí)，R7、R8a和R8b獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；R9和R10表示芳基或Het2，所述其中芳基和Het2任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-C6烯基、芳基和Het3；在每次出現(xiàn)時(shí)，Het1、Het2、Het3、Het4和Het5獨(dú)立表示含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5至12元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(O)R23h和-N(R23i)S(O)2R23j、-OC(O)R23k和另一個(gè)Het；在每次出現(xiàn)時(shí)，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、R19、R20、R21a、R21b、R22、R23a、R23b、R23c、R23d、R23e、R23f、R23g、R23h、R23i、R23jj和R23k獨(dú)立表示氫或C1-6烷基；m表示選自0、1、2或3的整數(shù)；n表示選自1、2或3的整數(shù)；X表示氮原子或氧原子。2.權(quán)利要求l的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，R^和R、蟲立表示鹵素、C廣C3烷基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C3炔基、d-C3卣代烷基或d-C3烷氧基；RS表示氫或CrC3烷基；R4表示畫(CH2)mR9或-(CH2)nOR10;R和W可一起表示環(huán)；W表示氫、d-C3烷基，所述d-C3烷基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C2-C3烯基、CVC3炔基、氰基、-OR13、-SR"和-N(Ri6a)R他；W表示氫、Q-C3烷基或d-C3烷氧基，所述CrC3烷基和C廣C3烷氧基任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、CVC3烯基、C2-C3炔基、M、-OR18和-N(R2'a)R加；在每次出現(xiàn)時(shí)，R7、RSa和RSb獨(dú)立表示氫或Q-3烷基；W和R^表示芳基或Het，所述芳基和Het任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代卣素、CrC6烷基、d-C6由代烷基、CVC6烷氧基、d-C6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-C6烯基、芳基和He一；在每次出現(xiàn)時(shí)，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、尺19p20p21a尺21bp22p23ap23b尺23c尺23dp23e尺23f尺23g尺23hR23i、R23j和R^獨(dú)立表示氫或d-3烷基；m表示0或l;n表示l。3.權(quán)利要求l的化合物，其中在每次出現(xiàn)時(shí)，W和I^獨(dú)立表示卣素或CrC3烷基；R3、115及116表示氬；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR10;R"和R^表示芳基或Het，所述芳基和Het任選被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、C廣C6烷基、C廣C6鹵代烷基、Q-C6烷氧基和Q-C6卣代烷氧基；m表示0或l;n表示l。4.化合物或其可藥用衍生物，所述化合物選自下列化合物中的一種或多種N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲味-1-曱酰胺；^(2,6_二氯苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基節(jié)基)-3-氧代異二氫吲咮-1-曱酰胺；2-(2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-異丙氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；^(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(1，2,3，4-四氫萘-1-基)異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[l-(2-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-羥基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[2-(三氟曱氧基)芐基]異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-[(2,6-二曱基吡啶-3-基)氧基]乙基)-3-氧代異二氫口引咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-{2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基}-3-氧代異二氫"l咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[(2R)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氫萘-2-基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-{1-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基}-3-氧代異二氫吲咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基)-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；N-(2，6-二氯苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲咮-1-曱酰胺；2-(2，3-二氫-l,4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-N-(2，6-二甲基苯基)-3-氧代異二氫吲哚小曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(2S)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氫萘-2-基]-3-氧代異二氫口引。呆-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(3S)-5-曱氧基-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-3-基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-3-氧代-2-[(lR)-l-苯基乙基]異二氫吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱基千基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；2-[2-(4-氯苯基)丙基]-N-(2,6-二甲基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；2-(聯(lián)苯-2-基甲基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代異二氬吲哚-1-曱酰胺；N-(2-異丙基-6-曱基苯基)-2-(2-曱氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；2-(2,4-二氟芐基)-N-(2-異丙基-6-甲基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；N-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-[(3-曱基吡啶-2-基)曱基]-3-氧代異二氫吲哚-l畫曱酰胺；2-(2-氟千基)-N-均三甲基苯基-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基曱基)異二氫吲味-1-曱酰胺；2-(3-氯芐基)-N-(2-異丙基-6-甲基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯芐基)-N-均三曱基苯基-3-氧代異二氫吲哚-l-甲酰胺；N-"6-二甲基苯基)-2-[2_(7-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氧代異二氫吲哚-l-曱酰胺；2-(2,5-二曱氧基芐基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代異二氬吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基千基)-N-曱基-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基芐基)-3-氧代異二氫吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-氟-2-曱氧基芐基)-5-羥基-4-曱基-3-氧代異二氫卩引。呆-l-曱酰胺；和N-(2,6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代異二氫吲哚-1-甲酰胺。5.權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用衍生物，其用于治療。6.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛藥物中的用途。7.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的作為活性成份的權(quán)利要求l的化合物，以及結(jié)合有一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其用于治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛。9.治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物給藥于需要所述治療的哺乳動(dòng)物，包括人。10.治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛的藥劑，所述藥劑包含作為活性成份的權(quán)利要求1的式I化合物。全文摘要本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀化合物，其中R¹至R⁶具有如說明書中給出的意義，該化合物可用于預(yù)防和治療慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、內(nèi)臟疼痛或炎性疼痛。文檔編號(hào)C07D209/46GK101490002SQ200780026324公開日2009年7月22日申請(qǐng)日期2007年7月12日優(yōu)先權(quán)日2006年7月12日發(fā)明者伊夫格尼·貝西德斯基,伊爾瓦·格拉文福斯,卡林·斯科格霍爾姆,英戈?duì)枴た滤?馬茨·斯文森申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司