專利名稱：：丙內(nèi)酰胺羧酸的改良結(jié)晶析出方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及丙內(nèi)酰胺羧酸的改良結(jié)晶析出方法，丙內(nèi)酰胺羧酸作為具有抗菌作用的1(3-曱基碳青霉素烯衍生物的合成中間體是^艮有用的。l卩-曱基碳青霉素烯衍生物對包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌在內(nèi)的廣范圍病原菌具有良好的抗菌作用，尤其是對頭孢菌素耐藥菌也顯示出強(qiáng)抗菌力，而且其在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性良好，因此作為抗菌劑備受關(guān)注。該lp-曱基碳青霉素烯衍生物可以用各種方法合成，作為其有用的合成中間體，已知的有下述式(l)所示的丙內(nèi)酰胺羧酸，其合成方法公開的有很多。關(guān)于上述式(l)所示化合物(以下，有時(shí)記為'M乜合物(1)")的合成方法，作為其結(jié)晶獲得方法已知的有以下方法A)通過用鹽酸水溶液將化合物(l)的堿水溶液酸化，使化合物(l)從水中結(jié)晶析出，從而獲得結(jié)晶的方法(專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2)、B)用鹽酸水溶液將化合物(l)的堿水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取后，用疏酸鎂干燥，在減壓下對過濾得到的化合物(l)的乙酸乙酯溶液進(jìn)行蒸餾，得到結(jié)晶性固體物質(zhì)，用己烷洗滌，得到結(jié)晶的方法(專利文獻(xiàn)3)、C)用鹽酸水溶液將化合物(l)的石威水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸鎂干燥，在減壓下對過濾得到的化合物(l)的乙酸乙酯溶液進(jìn)行濃縮，用乙酸乙酯和己烷溶劑對殘留物進(jìn)行結(jié)晶析出，獲得結(jié)晶的方法(專利文獻(xiàn)4)、D)將合成反應(yīng)所得化合物(l)用乙酸乙酯萃取后，^吏經(jīng)干燥、濃縮所得的殘留物再次溶解于乙酸乙酯中，過濾除去不溶物，濃縮濾液得到結(jié)晶性固
背景技術(shù)：
：體，使其從乙酸乙酯和苯的混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到結(jié)晶的方法(專利文獻(xiàn)5)。但是，關(guān)于這些結(jié)晶獲得方法中化合物(l)的結(jié)晶獲得收率、結(jié)晶純度,存在下述問題A)C)的方法純度低；D)方法收率低，上述任意一種方法均存在問題，作為化合物(l)的制備方法不能滿足要求。此外，經(jīng)本發(fā)明者的討論，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在上述A)C)的方法中，前面步驟中副產(chǎn)物產(chǎn)生的下述式(2)所示化合物(以下，有時(shí)記為"2S異構(gòu)體，，)的除去效果很差。在合成關(guān)于制備化合物(l)所必需的前體的方面，關(guān)于降低作為2S異構(gòu)體的前體化合物的副產(chǎn)物生成量的方法，研究開發(fā)正在廣泛進(jìn)行中，該方法可由上述專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)4得知。抑制化合物(l)結(jié)晶中2S異構(gòu)體的含量是極為重要的問題，2S異構(gòu)體除去效果差的上述A)C)的方法作為醫(yī)藥中間體化合物(l)的制備方法是不充分的。(2)而且，考慮到工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，上述B)D)的方法中多含有下述繁雜、不經(jīng)濟(jì)的操作，對萃取了化合物(l)的乙酸乙酯萃取溶液進(jìn)行使用硫酸鎂等的干燥操作、相伴的過濾操作，將反復(fù)濃縮、溶解所得的結(jié)晶性固體重結(jié)晶等，作為化合物(l)的制備方法不能滿足要求。專利文獻(xiàn)l:特開平7-25848號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:特開2000-44538號公報(bào)專利文獻(xiàn)3:特開平5-105660號公報(bào)專利文獻(xiàn)4:WO2002/012230專利文獻(xiàn)5:特開平4-368365號公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題這樣，在以往的結(jié)晶獲得方法中，在結(jié)晶獲得收率或結(jié)晶純度方面存在上述問題，此外，上述式(2)所示2S異構(gòu)體的除去效果差，而且考慮到工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，多包含繁雜、不經(jīng)濟(jì)的操作，作為化合物(l)的制備方法不能滿足要求。本發(fā)明要解決的問題為提供獲得高收率、高純度化合物(l)結(jié)晶的改良結(jié)晶析出方法。解決問題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明者們對化合物(l)的結(jié)晶析出方法進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使溶解有化合物(l)的溶液與取代芳香族烴類溶劑和/或卣代烴類溶劑混合，進(jìn)行結(jié)晶析出，可有效除去上述式(2)所示化合物，而且可以以高收率、高純度得到化合物(l)的結(jié)晶，完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及下述式(l)所示化合物的制備方法，該方法包括在使用溶解有下述式(l)所示(2R)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的溶液進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，將溶解有該式(l)所示化合物的溶液與取代芳香烴類溶劑和/或卣代烴類溶劑混合，進(jìn)行結(jié)晶析出。此外，本發(fā)明還涉及上述式(l)所示(2R)-2-"3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸，其中下述式(2)所示(2S)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的含量為1%以下。6進(jìn)一步，本發(fā)明涉及上述式(l)所示(2R)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的結(jié)晶，該結(jié)晶粉末X射線衍射圖譜在衍射角7.48。、11.30。、14.50。、15.04。、15.54。、16.54°、16.94。、18.58。、22.68。、24.24。、28.50。、31.62。處顯示有衍射強(qiáng)度峰。發(fā)明效果本發(fā)明提供作為ip-曱基碳青霉素烯衍生物合成中間體有用的化合物(l)的改良結(jié)晶析出方法、高純度的合成中間體、以及合成中間體的結(jié)晶。具體實(shí)施例方式以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明包括在使用溶解有下述式(l)所示(2R)-2-((3S,4S)-3-[(1R)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的溶液進(jìn)行結(jié)晶析出類溶劑混合，進(jìn)行結(jié)晶析出。~NHO首先，就溶解有化合物(l)的溶液進(jìn)行說明。溶解有化合物(l)的溶液是指部分或全部化合物(l)溶解在后述良溶劑中形成的溶液(以下，有時(shí)簡稱為"化合物(l)的良溶劑溶液")。良溶劑是指化合物(l)的溶解度高的溶劑，以下列舉具體例進(jìn)行說明。作為化合物(l)的良溶劑，可以列舉，醚類、腈類、酯類、酮類、醇類、酰胺類以及這些的混合溶劑。作為醚類，可以列舉，四氬呋喃、乙醚、1,4-二p惡烷、曱基7k丁基醚；作為腈類，可以列舉，乙腈、丙腈；作為酯類，可以列舉，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸ik丁酯、乙酸戊酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等脂肪酸酯類；作為酮類，可以列舉，丙酮、2-丁酮、3-曱基-2-丁酮、2-戊酮、3—戊酮、4-曱基-2-戊酮、2-己酮；作為醇類，可以列舉，曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇；作為酰胺類，可以列舉，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等。上述溶劑中優(yōu)選的是醚類、酯類、酮類、醇類，更^L選醚類、酮類。作為酯類，優(yōu)選乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯等乙酸酯類或這些的混合溶劑，特別優(yōu)選乙酸乙酯。作為酮類，優(yōu)選丙酮、2-丁酮、3-曱基-2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮等碳原子數(shù)1~5的酮類或這些的混合溶劑，特別優(yōu)選丙酮、2-丁酮。化合物(l)的良溶劑溶液可以是以公知方法合成化合物(l)時(shí)含有良溶劑的粗反應(yīng)液，也可以是將一經(jīng)分離的化合物(l)溶解在良溶劑中形成的溶液。液，所述后處理為如通過用水(任選含有酸、堿、鹽等)洗滌、濃縮進(jìn)行濃度調(diào)整、不溶物過濾處理、用活性炭吸著處理等。進(jìn)一步還可以是將合成化合物(1)的粗反應(yīng)液、溶解有化合物(1)的良溶劑溶液濃縮得到的均勻或不均勻溶液，還可以將其濃縮析出部分化合物(l)，4吏之呈漿料狀。當(dāng)然，只要在無不良影響范圍內(nèi)還可存在良溶劑以外的其它溶劑。例如，若使化合物(l)的良溶劑溶液中混有水，制成含水溶液，則化合物(l)在良溶劑溶液中的溶解度增大，可以提高溶液中化合物(l)的濃度，從可以減小良溶劑溶液體積的角度考慮，以工業(yè)規(guī)模制造時(shí)效果良好，因此特別優(yōu)選?；衔?l)的良溶劑溶液的濃度沒有特別限制，考慮到生產(chǎn)性等，通常優(yōu)選lwt。/。以上，更優(yōu)選3wt。/。以上，進(jìn)一步優(yōu)選5wt。/。以上。此外，良溶劑溶液濃度的上限優(yōu)選為，化合物(l)在使用的良溶劑中的飽和溶解度以下，但也可以是過飽和溶液，也可以是部分化合物(1)析出形成漿狀。隨后，就本發(fā)明使用的取代芳香族烴類溶劑以及卣代烴類溶劑進(jìn)行說明。本發(fā)明使用取代芳香族烴類和/或卣代烴類作為不良溶劑(以下，有時(shí)將取代芳香族烴類以及卣代烴類總稱為"不良溶劑")。不良溶劑是指化合物(l)的溶解度低的溶劑。由于取代芳香族烴類、卣代烴類具有能良好地溶解有積^化合物的性質(zhì)，通常有機(jī)化合物結(jié)晶析出時(shí)不作為不良溶劑使用。例如，即使可以使用取代芳香族烴類、卣代烴類作為不良溶劑，與經(jīng)常作為不良溶劑使用的己烷等脂肪族烴類相比，有機(jī)化合物易于溶解，易產(chǎn)生結(jié)晶析出回收率低等不良效果，通常不將取代芳香族烴類、囟代烴類作為不良溶劑使用。在本發(fā)明化合物(l)的結(jié)晶析出中，發(fā)現(xiàn)通過將取代芳香族烴類和/或卣代烴類作為不良溶劑使用，可以以高收率且高純度得到化合物(l)，這是非常令人驚訝的。作為上述取代芳香族烴類，只要是化合物(l)的不良溶劑即可，沒有特別限制，可以列舉，被碳原子數(shù)14的烷基、囟素、硝基進(jìn)行1個(gè)或2個(gè)以上取代的芳香族烴類及這些的混合溶劑。當(dāng)然，具有2個(gè)以上取代基時(shí)，可以是鄰位、間位、對位任意位置的異構(gòu)體。作為所述碳原子1~4的烷基，可以舉例，曱基、乙基、正丙基、異丙基等。此外，作為鹵素，可以舉例，氟、氯、溴、碘。其中，優(yōu)選被曱基、氯進(jìn)行1個(gè)或2個(gè)以上取代的芳香族烴類及這些的混合溶劑，更優(yōu)選曱苯、鄰二甲苯、間二曱苯、對二曱苯，特別優(yōu)選甲苯。作為上述卣代烴類，只要是化合物(l)的不良溶劑即可，沒有特別限制，可以列舉，二氯曱烷、1,1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷等鏈狀卣代烴類。其中，優(yōu)選二氯甲烷。上述取代芳香族烴類和卣代烴類可以分別單獨(dú)使用，也可以組合使用。下面，就本發(fā)明化合物(l)的結(jié)晶析出方法進(jìn)行說明。本發(fā)明通過將化合物(l)的良溶劑溶液和不良溶劑溶液混合的方法進(jìn)行結(jié)晶析出。進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，可以向化合物(l)的良溶劑溶液中添加不良溶劑，也可以向不良溶劑中添加化合物(l)的良溶劑溶液。向化合物(l)的良溶劑溶液中添加不良溶劑時(shí)，可以用一次性添加、逐次添加的任意方法進(jìn)行。將化合物(l)的良溶劑溶液添加到不良溶劑中時(shí)，也可以用一次性添加、逐次添加的任意方法進(jìn)4亍。逐次添加時(shí)可通過連續(xù)添加溶劑來進(jìn)4亍，也可以將溶劑分成若干份再將其依次添加。此外，將化合物(l)的良溶劑溶液和不良溶劑混合時(shí)，所述溶液和溶劑可以同時(shí)添加來進(jìn)行混合。在將化合物(l)的良溶劑溶液和不良溶劑混合前，可預(yù)先將化合物(l)的9良溶劑溶液進(jìn)行濃縮結(jié)晶析出或冷卻結(jié)晶析出，使化合物(l)的一部分結(jié)晶析出后，按照上述方法與不良溶劑混合。通過將結(jié)晶析出而成為漿狀的化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合，可進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)晶析出。此外，還可將使化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的結(jié)晶析出方法進(jìn)一步與濃縮結(jié)晶析出、冷卻結(jié)晶析出適當(dāng)組合實(shí)施。在不良溶劑的沸點(diǎn)較化合物(l)的良溶劑溶液中使用的良溶劑的沸點(diǎn)高時(shí)，或良溶劑和不良溶劑共沸時(shí)等情況下，通過將化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合時(shí)和/或混合后進(jìn)行濃縮，可以高效地降低結(jié)晶析出溶液中良溶劑的比例，可提高結(jié)晶析出回收率，因此優(yōu)選。作為進(jìn)行后述固液分離操作前的溶劑組成，不良溶劑比例越多，越能夠以高結(jié)晶析出回收率得到結(jié)晶。濃縮結(jié)晶析出組合實(shí)施，進(jìn)一步組合冷卻結(jié)晶析出的方法，因該方法可以進(jìn)一步提高結(jié)晶析出回收率。當(dāng)然，進(jìn)行濃縮結(jié)晶析出和冷卻結(jié)晶析出操作時(shí)，可先進(jìn)行兩種操作中的任意操作，此外，可以反復(fù)進(jìn)行任意次數(shù)的兩種操作中的任意操作。這樣，上述任意的結(jié)晶析出方法均可得到高純度結(jié)晶。在上述結(jié)晶析出操作中，必要時(shí)可添加晶種。晶種的用量沒有特別限制，下限優(yōu)選為，相對于良溶劑溶液中化合物(l)的量為0.001w/w倍量以上，更優(yōu)選為0.003w/w倍量以上，特別優(yōu)選為0.005w/w倍量以上。上限為，相對于良溶劑溶液中化合物(l)的量優(yōu)選為0.2w/w倍量以下，更優(yōu)選為0.1w/w倍量以下，特別優(yōu)選為0.05w/w倍量以下。上述通過使化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的結(jié)晶析出、和/或濃縮結(jié)晶析出中，對于溫度沒有特別限制，由于有時(shí)化合物(l)的熱穩(wěn)定性差，溫度優(yōu)選為5(TC以下，更優(yōu)選為4(TC以下，特別優(yōu)選為3(TC以下。為了得到所希望的結(jié)晶析出回收率，優(yōu)選根據(jù)結(jié)晶析出方法等設(shè)定不良溶劑的用量。沒有特別限制，作為母液中所含溶劑的組成，不良溶劑的重量比例通常為l/2以上，優(yōu)選2/3以上，更優(yōu)選3/4以上。此外，結(jié)晶析出母液是指經(jīng)將化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的結(jié)晶析出方法、必要時(shí)實(shí)施的濃縮結(jié)晶析出和/或冷卻結(jié)晶析出等操作，在即將進(jìn)行后述固液分離操作之前的液相部，母液中所含的不良溶劑重量比例的計(jì)算式定義為([不良溶劑重量])/([良溶劑重量]+[不良溶劑重量])。10在將化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的結(jié)晶析出方法中，可使用不良溶劑的重量比例滿足上述比例的不良溶劑。此外，將使化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的結(jié)晶析出方法和濃縮結(jié)晶析出組合實(shí)施時(shí)，為了使母液中含有不良溶劑的重量比例為上述比例，可實(shí)施將化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合的操作以及濃縮操作。本發(fā)明在結(jié)晶析出的最后可進(jìn)行陳化操作。陳化溫度沒有特別限制，從可以提高結(jié)晶析出回收率的角度考慮，優(yōu)選盡可能低的溫度，通常為20。C以下，優(yōu)選1(TC以下，更優(yōu)選(TC以下。陳化時(shí)間沒有特別限制，下限通常為IO分鐘以上，優(yōu)選為30分鐘以上，更優(yōu)選為l小時(shí)以上?？紤]到生產(chǎn)性，上限通常為30小時(shí)以內(nèi)，優(yōu)選20小時(shí)以內(nèi)，更優(yōu)選10小時(shí)以內(nèi)。上述將化合物(l)的良溶劑溶液與不良溶劑混合而進(jìn)行的結(jié)晶析出、濃縮結(jié)晶析出、冷卻結(jié)晶析出、陳化通常邊攪拌邊進(jìn)行。此時(shí)的攪拌強(qiáng)度沒有特別限制，作為單位體積攪拌所需動力，優(yōu)選為1OW/m3以上，更優(yōu)選50W/m3以上，進(jìn)一步優(yōu)選100W/m3以上，特別優(yōu)選300W/m3以上。以本發(fā)明結(jié)晶析出方法所得化合物(1)的結(jié)晶可通過通常的固液分離操作進(jìn)行分離。按照本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，不用實(shí)施現(xiàn)有結(jié)晶獲得方法所公開的將含有化合物(l)的溶液干燥、重結(jié)晶等繁瑣操作，使用對粗反應(yīng)液進(jìn)行萃取操作等后處理等得到的化合物(l)的良溶劑溶液，通過混合、濃縮等工業(yè)上簡便的操作進(jìn)行結(jié)晶析出，可以以高結(jié)晶析出回收率得到高純度的化合物(l)。即使以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)化合物(l)時(shí)，本發(fā)明的結(jié)晶析出方法操作也很簡便，而且因提高了生產(chǎn)性，其經(jīng)濟(jì)性良好，特別有用。在上述專利文獻(xiàn)記載的方法中，合成化合物(l)的前體時(shí)，副產(chǎn)物大量生成作為化合物(1)的異構(gòu)體的下述式(2)所示化合物(以下，有時(shí)記為"2S異構(gòu)體")的前體，由化合物(l)的前體合成化合物(l)時(shí)，所得化合物(l)的良溶劑溶液中含有2S異構(gòu)體。但在本發(fā)明的結(jié)晶析出方法中，不^5l可以以高收率、高純度得到化合物(l),而且該2S異構(gòu)體的除去效果也很好。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(2)使用本發(fā)明的結(jié)晶析出方法，雜質(zhì)2S異構(gòu)體可以以50%以上的除去率除去，優(yōu)選60%以上，進(jìn)一步優(yōu)選65%以上，從可大幅降低化合物(l)結(jié)晶中所含2S異構(gòu)體含量的觀點(diǎn)考慮，本發(fā)明的結(jié)晶析出方法是非常有用的。此外，除去率的計(jì)算式定義如下([良溶劑溶液中2S異構(gòu)體相對于化合物(1)的含量]-[結(jié)晶中2S異構(gòu)體的含量])/[良溶劑溶液中2S異構(gòu)體相對于化合物(l)的含量]xIOO(W。這樣，所得化合物(l)為雜質(zhì)2S異構(gòu)體含量1%以下，優(yōu)選0.5°/。以下，更優(yōu)選0.3%以下的高純度化合物。通過進(jìn)一步降低結(jié)晶中殘留2S異構(gòu)體的含量，使由化合物(l)合成的醫(yī)藥品1(3-甲基碳青霉素烯抗菌劑中含有異構(gòu)體的含量降低，由此2S異構(gòu)體含量很低的該化合物是很有用的。經(jīng)本發(fā)明所得的化合物(l)作為用于高純度地制備lp-曱基碳青霉素烯衍生物的合成中間體是非常有用的。通過以上操作所得化合物(l)的結(jié)晶在用例如銅的Ka線(波長入=1.54埃)照射所得粉末X線衍射中，在衍射角26=7.48°、11.30°、14.50°、15.04°、15.54。、16.54。、16.94。、18.58。、22.68。、24.24。、2S.50。以及31.62。處有主峰。此處所說的主峰是指以衍射角26=15.04°所示峰強(qiáng)度為100時(shí)，相對強(qiáng)度為IO以上的峰。在本說明書中，用衍射角26規(guī)定結(jié)晶時(shí)，衍射角26的值不僅限于有上述峰時(shí)所顯示的值以及以此為基礎(chǔ)的范圍，作為本發(fā)明結(jié)晶的衍射角26值，還可以包括可產(chǎn)生誤差的范圍。關(guān)于該誤差產(chǎn)生范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由測定條件等容易的進(jìn)行預(yù)測，例如，該誤差范圍為土0.05°。這些所得結(jié)晶處理起來很容易，是很有用的。實(shí)施例以下通過實(shí)施例、比較例以及參考例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但本發(fā)明并不限于此。(參考例1)(2R)-2-"3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的良溶劑溶液的制備H3q、,,CH,(1)將(3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-[(lS)-l-曱基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮10.6g、乙酸17.1g、乙酸乙酯105mL、水73mL混合，攪拌，使反應(yīng)液溫度保持在615°C,同時(shí)用1.5小時(shí)添加高錳酸鉀30.Og后，在7。C攪拌3小時(shí)。隨后，使反應(yīng)液溫度保持在6~13°C,同時(shí)添加27%亞硫酸氬鈉水溶液157mL，在7'C攪拌30分鐘后，進(jìn)一步加入6當(dāng)量的鹽酸，將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)為1.4，在7。C攪拌30分鐘。將其分液，所得有機(jī)層用55mL水洗滌2次，添加28mL乙酸乙酯，得到含有(2R)-2-((3S，4S)-3-[(1R)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸10.2g的乙酸乙酯溶液112.5g。此外，該溶液中相對于化合物(1)含有2S異構(gòu)體2.00/。。(實(shí)施例1)將參考例i所得化合物(l)的乙酸乙酯溶液40.0g保持在內(nèi)溫2430。C的條件下，同時(shí)將其濃縮至10.0g,濃縮途中有結(jié)晶析出。邊攪拌所得漿料邊添加曱苯17.8g，使其保持在內(nèi)溫213(TC的條件下，同時(shí)再次將其濃縮至8.2g。向所得漿料中添加曱苯41.9g，然后冷卻至-2(TC,攪拌1.5小時(shí)。作為此時(shí)溶劑的組成，確定曱苯的重量比例為1/2以上。過濾結(jié)晶，然后用4.2g曱苯洗滌，所得濕結(jié)晶在室溫下減壓干燥24小時(shí)，得到化合物(l)的干燥結(jié)晶3.4g。結(jié)晶純度99.0%2S異構(gòu)體含量0.7%2S異構(gòu)體除去率67%結(jié)晶析出回收率92.1%(比較例1)將參考例1所得化合物(l)的乙酸乙酯溶液40.0g保持在內(nèi)溫2430。C的條件下，同時(shí)將其濃縮至7.8g，濃縮途中有結(jié)晶析出。邊攪拌所得漿料邊添加乙酸乙酯22.8g,使其保持在內(nèi)溫2730。C的條件下，同時(shí)再次將其濃縮至7.8g。向所得漿料中添加乙酸乙酯10.6g，然后冷卻至-50。C,攪拌1.5小時(shí)。過濾結(jié)晶，然后用3.6g乙酸乙酯洗滌，所得濕結(jié)晶在室溫下減壓干燥27小時(shí)，得到化合物(l)的干燥結(jié)晶3.2g。結(jié)晶純度98.4%2S異構(gòu)體含量1.2%2S異構(gòu)體除去率36%結(jié)晶析出回收率88.5%(參考例2)(m)j-K:3S,化)-:3-[(iR)-i-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]々-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸(化合物(1))的堿水溶液的制備向60mL無水四氳呋喃中加入經(jīng)稀鹽酸表面處理的鋅金屬6.8g以及3-(2-溴丙?；?-螺[3-氮雜色滿-2,l，-環(huán)己烷]-4-酮1.8g,在25。C攪拌1.7小時(shí)。在同溫度下用30分鐘向該液中添加下述溶液，攪拌15小時(shí)，所述溶液是將3-(2-溴丙?；?-螺[3-氮雜色滿-2,1，-環(huán)己烷]-4-酮16.5g和(311,411)-4-乙酰氧基-3-[(lR)-l-叔丁基二曱基硅氧基]-2-丙內(nèi)酰胺10.0g溶解在50mL無水四氫吹喃中形成的。然后，將其保持在內(nèi)溫約2(TC的條件下，同時(shí)將其濃縮至液量為50mL,濾除未反應(yīng)的鋅成分。用70mL曱苯稀釋濾液后，在冰冷條件下添加水30mL，進(jìn)而添加1當(dāng)量的鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH為4.0。進(jìn)行分液，所得有機(jī)層用15mL水洗滌2次后，將其保持在內(nèi)溫2(K30。C的條件下，同時(shí)餾去溶劑，得到含有3-{(2R)-2-[(3S，4R)-3-[(1R)-l-叔丁基二曱基硅氧基乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基]丙酰基卜螺[2,3-二氫-4H-l,3-苯并p惡溱-2,l，-環(huán)己烷]-4-酮15.5g的曱苯溶液30.0g。向所得曱苯溶液中加入曱醇150mL，使之溶解，將該溶液冷卻至0。C。依次向該溶液中添加30%過氧化氫水溶液11.8mL、15%氫氧化鈉水溶液15.3g，在同溫度下攪拌1小時(shí)40分鐘。隨后，在同溫度下用1小時(shí)20分鐘滴加10°/。亞辟^酸鈉水溶液145g,攪拌30分鐘后，加入l當(dāng)量鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH為9.6后，減壓餾去曱醇。過濾析出的結(jié)晶成分，用50mL水洗滌該結(jié)晶成分2次。混合所得濾液和洗滌液，得到含有(2R)-2-{(3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]_2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸8.9g的堿水溶液。此外，該溶液中相對于化合物(l)含有2S異構(gòu)體2.7°/。。(參考例3)(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸(化合物(l))的良溶劑溶液的制備向參考例2所得含有(2R)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]—2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基)丙酸(化合物(l))4.5g的堿水溶液中加入乙酸乙酯75mL,在冰冷下，加入6當(dāng)量鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.9。攪拌10分鐘后，將分離水層后所得有機(jī)層用15mL水洗滌2次，得到含有(2R)-2-((3S,4S)-3_[(111)-1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸4.4g的乙酸乙酯溶液。此外，該溶液中相對于化合物(1)含有2S異構(gòu)體2.7。/0。(實(shí)施例2)向參考例3所得化合物(l)的乙酸乙酯溶液中用10分鐘添加曱苯150mL，析出結(jié)晶。將所得漿料保持在內(nèi)溫2030。C的條件下，同時(shí)將其濃縮至29.3g。將所得漿料冷卻至-2(TC,在同溫度下攪拌2.5小時(shí)。作為此時(shí)溶劑的組成，確定曱苯的重量比例為1/2以上。過濾結(jié)晶，然后用8mL曱苯洗滌2次，所得濕結(jié)晶在室溫下減壓干燥24小時(shí)，得到化合物(l)的干燥結(jié)晶4.3g。結(jié)晶純度98.7%2S異構(gòu)體含量0.8%2S異構(gòu)體除去率70%結(jié)晶析出回收率97.5%(比4交例2)在冰冷下，向參考例2所得含有4.4g化合物(l)的堿水溶液中添加濃鹽酸，使pH為3.0，結(jié)晶析出。將所得漿料進(jìn)一步在冰冷下攪拌30分鐘。過濾結(jié)晶，然后用25mL水洗滌，所得濕結(jié)晶在室溫下減壓干燥17小時(shí)，得到化合物(l)的結(jié)晶性固體4.7g(純組分4.3g)。結(jié)晶純度90.6%2S異構(gòu)體含量2.2%2S異構(gòu)體除去率18%結(jié)晶析出回收率96.7%(參考例4)(2R)-2-{(3S,4S)-3-[(lR)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸(化合物(l))的良溶劑溶液的制備(i)將(3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-[(lS)-l-曱基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮10.0g、乙酸16.1g、乙酸乙酯100mL、水70mL混合，攪拌，使反應(yīng)液溫度保持在6~15°C,同時(shí)用1.5小時(shí)添加高錳酸鉀28.3g后，在7。C攪拌3小時(shí)。隨后，使反應(yīng)液溫度保持在6U。C，同時(shí)添加27%亞;s克酸氫鈉水溶液150mL，在7。C攪拌30分鐘后，進(jìn)一步加入6當(dāng)量的鹽酸，將反應(yīng)液的pH調(diào)節(jié)為1.5，在7'C攪拌30分鐘。將其分液，所得有機(jī)層用50mL水洗滌2次，得到含有(2R)-2-((3S，4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸9.6g的乙酸乙酯溶液。此外，該溶液中相對于化合物(l)含有2S異構(gòu)體1.3%。(實(shí)施例3)向參考例4所得的含有4.8g化合物(l)的乙酸乙酯溶液中用IO分鐘添加曱苯150mL,析出結(jié)晶。將所得漿料保持在內(nèi)溫203(TC的條件下，同時(shí)將其濃縮至32.Og。將所得漿料冷卻至-2(TC，在同溫度下攪拌2.5小時(shí)。作為16此時(shí)溶劑的組成，確定曱苯的重量比例為3/4以上。過濾結(jié)晶，然后用8mL甲苯洗滌2次，所得濕結(jié)晶在室溫下減壓千燥24小時(shí)，得到化合物(l)的干燥結(jié)晶4.7g。結(jié)晶純度99.0%2S異構(gòu)體含量0.3%2S異構(gòu)體除去率73%結(jié)晶析出回收率97.5%(實(shí)施例4)關(guān)于以實(shí)施例2的方法所得的結(jié)晶的粉末X線衍射測定，用下述裝置和測定條件進(jìn)行粉末X線衍射測定。裝置旋轉(zhuǎn)對陰極型(rotatingtwinecathode,対陰極型)X線衍射裝置GeigerflexRAD-rA[理學(xué)電機(jī)抹式會社制]測定條件使用，X線CirKa線，X線強(qiáng)度40kV、100mA,角度范圍20=380。，掃描速度27分種,采樣間隔(samplingintervals):0.02秒，發(fā)散狹縫(divergenceslit):1.0°，接收狹縫(receivingslit):0.6°，防散射狹縫(scatteringslit):1.0°,結(jié)果如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>權(quán)利要求1.下述式(1)所示化合物的制備方法，式(1)所示化合物為(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸，該方法包括在使用溶解有式(1)所示化合物的溶液進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，將溶解有上述式(1)所示化合物的溶液與取代芳香烴類溶劑和/或鹵代烴類溶劑混合，進(jìn)行結(jié)晶析出。2.權(quán)利要求1所述的制備方法，該方法包括將溶解有上述式(l)所示后，進(jìn)行濃縮。3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在結(jié)晶析出母液中所含的溶劑中，取代芳香烴類溶劑和卣代烴類溶劑的總重量比例為1/2以上。4.權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，上述混合液的液溫為50°C以下。5.權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在進(jìn)行結(jié)晶析出時(shí)，將上述混合液在10W/m3以上的攪拌強(qiáng)度下進(jìn)行攪拌。6.權(quán)利要求15任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，溶解有上述式(l)所示化合物的溶液含有酯類、酮類。7.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，溶解有上述式(l)所示化合物的溶液為含有水的溶液。8.權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在溶解有上述式(l)所示化合物的溶液中，上述式(l)所示化合物的濃度為lwt。/。以上。9.權(quán)利要求18任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，鹵代烴類溶劑為鏈狀卣代烴類。10.上述通式(l)所示的(2R)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸，其中，下述式(2)所示的(2S)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的含量為P/。以下11.上述通式(l)所示的(2R)-2-((3S，4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的結(jié)晶，該結(jié)晶粉末X射線衍射圖語在衍射角7.48。、11.30。、14.50。、15.04°、15.54°、16.54。、16.94°、18.58。、22.68。、24.24。、28.50°、31.62。處顯示有衍射強(qiáng)度峰。12.權(quán)利要求11所述的上述通式(l)所示的(2R)-2-((3S，4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的結(jié)晶，其中上述通式(2)所示的(2S)-2-((3S,4S)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的含量為1%以下。全文摘要本發(fā)明涉及(2R)-2-{(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基}丙酸的結(jié)晶析出方法，該方法包括將溶解有該化合物的溶液與取代芳香烴類溶劑和/或鹵代烴類溶劑混合進(jìn)行結(jié)晶析出。通過本發(fā)明的方法，可以以高純度且高收率得到該化合物的結(jié)晶，同時(shí)降低2S異構(gòu)體的含量。文檔編號C07F7/00GK101479281SQ20078002246公開日2009年7月8日申請日期2007年6月13日優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日發(fā)明者上田恭義,古賀照義,深江正文,西野敬太申請人:株式會社鐘化