專(zhuān)利名稱(chēng)：：不對(duì)稱(chēng)手性二膦配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及脂肪族-芳香族混合型新型不對(duì)稱(chēng)手性二膦配體以及它們的合成方法，含有這些化合物的絡(luò)和物，以及它們作為催化劑的用途。
背景技術(shù)：
：在均相催化中，三取代有機(jī)磷化合物是非常重要的配體。通過(guò)改變這種化合物中磷上的取代基，可以有針對(duì)性地影響磷配體的電子及空間性能，從而可以控制均相催化過(guò)程中的選擇性和活性。在不對(duì)稱(chēng)合成或者不對(duì)稱(chēng)催化中使用對(duì)映體富集的手性配體，其中，配體的電子及立體化學(xué)性能與所述催化問(wèn)題達(dá)到最佳匹配是非常重要的。為了尋找特定不對(duì)稱(chēng)催化的最佳"定制"配體，非常需要具有不同立體化學(xué)和/或電子性能的手性配體。因此，理想地，可以獲得一種手性基礎(chǔ)配體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以通過(guò)很多方法來(lái)改性，并且在立體及電子性能方面可以在很大范圍內(nèi)被改變?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了具有兩個(gè)芳環(huán)(Benineori,T.，"a/.,J.Org.Chem.65(7),2000，2043-2047;Cereghetti，M.，"a/"TetrahedronLetters37(30):1996,5347-5350)或者兩個(gè)脂肪環(huán)(Zhu,G.，"a/.,J.Am,Chem.Soc.119(7),1997,1799-1800)的雙膦配體。至今已知的磷配體在結(jié)構(gòu)上具有很大的不同。這些配體可以被分類(lèi)，例如，可以根據(jù)物質(zhì)的種類(lèi)來(lái)分類(lèi)，這種物質(zhì)種類(lèi)的例子有三烷基-以及三芳基膦、亞磷酸酯(phosphites)、次亞膦酸酯(phosphinites)、亞膦酸酯(phosphonite)、氨基膦(aminophosphanes)等。這種根據(jù)物質(zhì)種類(lèi)的分類(lèi)對(duì)于描述配體的電子性能是特別有用的。此外，還可以根據(jù)對(duì)稱(chēng)性能或者配體的齒狀性質(zhì)對(duì)磷配體進(jìn)行分類(lèi)。這種結(jié)構(gòu)尤其考慮到具有作為催化劑前體/催化劑的磷配體的金屬絡(luò)和物的穩(wěn)定性、活性以及(潛在的)立體選擇性。在不對(duì)稱(chēng)催化中，除了廣泛使用的C2-對(duì)稱(chēng)二齒配位體系統(tǒng)(例如DUPHOS、DIPAMP、BINAP或者DEGUPHOS)之外，不對(duì)稱(chēng)二齒有機(jī)磷配體正日益受到重視。重要的例子包括手性二茂鐵膦配體(ferrocenylphosphine)，例如JOSIPHOS、DPPM，它們可以以許多方式使用；雙次亞膦酸酯(bisphosphinite)配體，例如CARBOPHOS，特別是在烯烴和亞胺的不對(duì)稱(chēng)氫化中它們被成功地應(yīng)用；或者膦亞磷酸酯配體，例如BINAPHOS或者BIPHEMPHOS，它們?cè)诓粚?duì)稱(chēng)烯烴醛化中的使用樹(shù)立了里程碑。在不對(duì)稱(chēng)催化中已經(jīng)成功使用的一些磷配體結(jié)構(gòu)顯示如下JOSIPHOSCarboPHOS這些種類(lèi)化合物的成功，一個(gè)重要的方面在于這些配體系統(tǒng)在金屬中心的周?chē)a(chǎn)生了一種顯著不對(duì)稱(chēng)的環(huán)境。為了使這樣的環(huán)境有利于手性的有效轉(zhuǎn)移，控制配體系統(tǒng)的柔性作為不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)的固有限度是有利的。至今已知的手性磷配體系統(tǒng)的缺點(diǎn)在于一方面，它們的制備需要相對(duì)較高的費(fèi)用，另一方面，對(duì)于寬范圍的使用來(lái)說(shuō)，改變給定基礎(chǔ)配體結(jié)構(gòu)性能的可能性相對(duì)受到限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目標(biāo)在于提供新型不對(duì)稱(chēng)、二齒并且手性的磷配體系統(tǒng)，其結(jié)合了上述有效不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)的特征，即，使用能彼此獨(dú)立被改性的有機(jī)磷供體產(chǎn)生高度不對(duì)稱(chēng)的配位層(coordinationsphere),并且可以使用簡(jiǎn)單的方法對(duì)其立體和電子性能在非常寬的范圍內(nèi)進(jìn)行改性。通過(guò)通式(Ia)和(Ib)的手性不對(duì)稱(chēng)二齒有機(jī)磷配體實(shí)現(xiàn)了該目標(biāo)。本發(fā)明化合物的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)都包含手性環(huán)脂族或者雜環(huán)脂族的環(huán)狀系統(tǒng)以及芳族或者雜芳族的環(huán)狀系統(tǒng)，它們彼此間通過(guò)直接的碳單鍵連接。在該基本結(jié)構(gòu)中，三價(jià)磷官能團(tuán)在相對(duì)于該直接碳單鍵的鄰位鍵合于這兩個(gè)環(huán)狀系統(tǒng)。因此，本發(fā)明涉及通式(Ia)和(Ib)的化合物13其中o和p各自獨(dú)立地可以為O或者l，并且Ar是六元芳香族或者5-或6-元雜芳香族環(huán)狀系統(tǒng)的一部分，雜芳環(huán)系統(tǒng)可以在A、B、D和E位上包含1至3個(gè)氮原子、l個(gè)氧原子或者l個(gè)硫原子。六元雜芳環(huán)優(yōu)選為吡啶基，并且五元雜芳環(huán)優(yōu)選為呋喃基、苯硫基或者吡咯基。CyAli是5-或6-元環(huán)脂族或者雜環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)的一部分，雜環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)在F、G、H和I位上可以包含1個(gè)或者2個(gè)選自N、O、S的雜原子。環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)優(yōu)選為環(huán)己基和環(huán)戊基，或者是作為稠合體系部分的茚基和四氫萘基。雜脂環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選為四氫呋喃、四氫苯硫基、吡咯垸基、哌啶基。RL^各自獨(dú)立地為C,-C24-烷基、C3-CV環(huán)垸基，該環(huán)也可以含有1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子、Q-d4-芳基、苯基、萘基、芴基、C2-C，3-雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)量可以為1至4，環(huán)狀脂族或芳族基團(tuán)優(yōu)選為5-或6-元環(huán);其中上述基團(tuán)本身可以被單或多取代，取代基各自獨(dú)立地為氫；C,-C2Q-垸基；C2-C2Q-烯基；C廣do畫(huà)鹵代烷基；C3-Cr環(huán)垸基；CVC9-雜烷基；Q-C8-芳基；苯基；萘基；芴基；C2-C6雜芳基，雜原子數(shù)目，特別是選自N、O、S的雜原子數(shù)目可以為1至4;CVdo-烷氧基，優(yōu)選OMe;C,-C9-三鹵甲基烷基，優(yōu)選三氟甲基和三氯甲基；鹵素，尤其是氟和氯；羥基；三氟甲基磺酸基；氧代(OXO);硫代(thi0);巰基；氨基；以下形式的C,-C8取代氨基NH2、NH-d-Qr烷基、NH-C5-CV芳基、N-d-Q-烷基2、N-C5-C6-芳基2、N-C,-CV"-烷基3、N匿CVC6+-芳基3、NH-CO-C,-CV烷基、NH-CO-Cs-C6-芳基；氰基；COOH禾卩COOQ形式的羧酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子或者C,-Cr烷基)；C,-CV酰氧基；亞磺酸基；S03H和S03Q形式的磺酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、d-Q-烷基或者CV芳基)；P03H2、P03HQ和P03Q2形式的磷酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C廣C8-烷基或者CV芳基)；三-Q-C6-垸基甲硅烷基，特別是SiMe3;或者其中R1與磷原子或R2與磷原子形成4-至8-元脂肪環(huán)，該脂肪環(huán)任選地可以被線型或分支的d-do-烷基、CV芳基、芐基、C,-C,(T垸氧基、羥基或者芐氧基取代。W-R"各自獨(dú)立地為氫原子或者C,-C24-烷基、C,-dcr鹵代垸基、CrCV環(huán)烷基、CrQr環(huán)烯基，該環(huán)也可以含有1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子、CVd4-芳基、苯基、萘基、芴基、C2-C^雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)量可以為l至4，環(huán)狀脂基或芳基優(yōu)選為5-或7-元環(huán)；其中上述基團(tuán)本身可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下基團(tuán)的相互獨(dú)立的取代基所取代氫；CrC2o-烷基;CrC2o-烯基；C廣C,o-鹵代烷基；CVCV環(huán)垸基；C3-CV環(huán)烯基；<:2-(39-雜烷基；C廣CV雜烯基；C6-Q-芳基；苯基；萘基；芴基；C2-Q雜芳基，雜原子的數(shù)目，尤其是選自N、0、S的雜原子的數(shù)目可以為l至4;CrCur垸氧基;C,-CV三鹵甲基烷基；三氟甲基；三氯甲基；氟；氯；溴；碘；羥基；三氟甲基磺酸基；氧代；硫代；巰基；氨基；以下形式的CVQ取代氨基:NH2、NH-C廣Cr烷基、NH-CVCV芳基、N-C廣CV烷基2、N-C5-CV芳基2、N-CrC8+-垸基3、N-C5-C6+-芳基3、麗-CO-d-CV烷基、NH-CO-C5-C6-芳基；氰基；COOH和COOQ形式的羧酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子或者C,-CV烷基)；C,-C6-酰氧基；亞磺酸基；SO3t^PS03Q形式的磺酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、CKV垸基或者CV芳基)；P03H2、P03HQ和P03Q2形式的磷酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C,-CV烷基或者CV芳基)；三-d-C6-烷基甲硅垸基，并且其中這些取代基中的兩個(gè)也可以成橋，優(yōu)選以如下方式成橋相鄰取代基彼此成橋，形成5-至7-元環(huán)狀芳族或脂族化合物，m、n各自獨(dú)立地為1或0，并且P是三價(jià)磷。本發(fā)明也涉及絡(luò)合物，其包含通式(Ia)和(Ib)的這種手性配體系統(tǒng)和至少一種金屬。優(yōu)選地，R、I^各自獨(dú)立地表示C,-CV垸基；CrC6-環(huán)垸基；CV芳基；苯基；萘基；CpC5-雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)量為l，其中上述芳基或雜芳基本身可以被一至三取代，取代基各自獨(dú)立地為氫；Ci-C6-'腐基；C2-C4-義希基；C廣C6-齒f^焼基；。2-(^6-雜焼基；。6_芳基；苯基；萘基；芴基；03《5雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)目可以為1或2;C,-C6-烷氧基，優(yōu)選OMe;CrCV三鹵甲基烷基，優(yōu)選三氟甲基和三氯甲基；鹵素，尤其是氟和氯；羥基；三氟甲基磺酸基；氧代；硫代；巰基；氨基；以下形式的CpC6取代氨基NH2、NH-CKV烷基、NH-CV芳基、N-d-C6-烷基2、N-(V芳基2、^(^-(:6+-垸基3、N-C6、芳基3、NH-CO-C廣C6-烷基、NH-CO-C6-芳基，尤其是NMe2、NEt2、氰基；COOH和COOQ形式的羧酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子或者Cr(V烷基)；Q-C6-酰氧基；亞磺酸基；S03H和S03Q形式的磺酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C,-Cr烷基或者CV芳基)；P03H2、P03HQ和P03Q2形式的磷酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、CrCr烷基或者CV芳基)；三-d-C6-烷基甲硅烷基，尤其是SiMe3。這些配體的優(yōu)點(diǎn)在于它們?cè)诮饘俳j(luò)合物中能夠產(chǎn)生高度不對(duì)稱(chēng)的配位層。由于它們易于改性，所以可以在寬范圍內(nèi)改變這些配體的電子和空間性能。例如，可以通過(guò)在配體基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上引入不同取代基來(lái)改變配體骨架的剛性。根據(jù)本發(fā)明的配體系統(tǒng)的R'-R"優(yōu)選各自獨(dú)立地為垸基、烯基、環(huán)垸基、垸氧基、三硅垸基或/和二烷基氨基，它們各自含有1至20個(gè)，尤其是1至6個(gè)碳原子。對(duì)于垸基和垸氧基取代基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、l-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、正己基、l，l-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、甲氧基、乙氧基、l-丙氧基、2-丙氧基、l-丁氧基、2-丁氧基、1,1-二甲基乙氧基。在環(huán)烷基取代基中，特別優(yōu)選取代和未取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。優(yōu)選的烯基是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、2-甲基-l-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、l-己烯基、l-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基以及2-辛烯基。在環(huán)烯基取代基中，特別優(yōu)選環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和降冰片基。特別優(yōu)選的取代基R1-W是1-甲基-乙基、環(huán)己基、環(huán)戊基、苯基、2-甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,5-雙(三氟甲基)-苯基、4-三氟甲基-苯基、3,5-二甲基-4-甲氧基-苯基、4-苯氧基、4-二烷基氨基、2-烷基苯基、3-烷基苯基、4-烷基苯基、2,6-二烷基苯基、3,5-二烷基苯基、3，4，5-三焼基苯基、2-烷氧基苯基、3-垸氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，6-二烷氧基苯基、3,5-二烷氧基苯基、3，4,5-三烷氧基苯基、3,5-二烷基-4-烷氧基苯基、3,5-二烷基-4-二烷基氨基苯基、4-二垸基氨基，上述垸基和烷氧基各自?xún)?yōu)選包含1至6個(gè)碳原子、3，5-三氟甲基、4-三氟甲基、2-磺酰基、3-磺酰基、4-磺?；?、單-至四鹵代苯基和萘基。優(yōu)選的鹵素取代基是F、Cl和Br。所有鹵代垸基或/和鹵代芳基優(yōu)選具有CHal3、CH2CHal3、C2Hal5的通式，其中Hal尤其可以表示F、Cl和Br。特別優(yōu)選結(jié)構(gòu)式CF3、CH2CF3、(:2^的鹵代烷基或/和鹵代芳基。最后，優(yōu)選以富集對(duì)映體的旋光配體系統(tǒng)形式存在的式(Ia)和(Ib)的配體系統(tǒng)。特別優(yōu)選對(duì)映體富集大于90°/。，尤其是大于99%的配體系統(tǒng)。在圖l、2和3中顯示了特別優(yōu)選的配體系統(tǒng)。可以通過(guò)下文中所描述的本發(fā)明的方法，從下面可商購(gòu)的或者易得的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)來(lái)制備這些優(yōu)選的配體合成通式(Ia)和(Ib)的化合物可以使用多種方法。相應(yīng)制備方法的選擇取決于相應(yīng)原料的易得性和所要求的取代型式。下文將參照簡(jiǎn)單實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明的合成方法。這些方法舉例說(shuō)明了由這些方法可以得到的配體系統(tǒng)種類(lèi)。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)在于，可以使用簡(jiǎn)單的方法以少量反應(yīng)步驟制備大量配體系統(tǒng)。雙膦配體的制備優(yōu)選通過(guò)環(huán)狀乙烯基碘和鹵代芳族化合物的Negishi交叉偶聯(lián)(Negishicross-coupling)來(lái)制備脂肪族-芳族基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。以文獻(xiàn)(H.C.Brownetal.J.Org.Chem.1982，47,5074)中一般方法的改性形式，在單釜反應(yīng)中，通過(guò)使用手性硼烷進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)硼氫化，將手性膦單元引入到脂肪族系統(tǒng)上。對(duì)于本發(fā)明化合物的制備，后續(xù)的反式硼化(transboronation)被證明是有利的。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用二有機(jī)基鋅(zincdiorganyls)對(duì)手性硼烷進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移(transmetallated)處理而不夕卜消旋化(Micouin，L.;Oestreich，M,;Knochel，P"Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1997，36，245-246;A.Boudier，P,Knochel,TetrahedronLett.1999，40，687-690)，然后將其亞膦酸化，并且保留結(jié)構(gòu)。通過(guò)用強(qiáng)堿(例如丁基鋰)進(jìn)行溴/鋰取代，并且隨后用氯化膦進(jìn)行膦化，從而實(shí)現(xiàn)第二個(gè)膦基團(tuán)的引入。使用文獻(xiàn)中的常規(guī)方法對(duì)含磷中間體以及配體進(jìn)行提純。通過(guò)改變上述方法來(lái)實(shí)現(xiàn)在立體中心上的翻轉(zhuǎn)。在氧化條件下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)硼氫化后處理，然后用在堿中穩(wěn)定的保護(hù)基保護(hù)該手性醇。通過(guò)溴/鋰取代以及隨后的膦化和保護(hù)基的脫除，獲得手性膦基醇。隨后，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的離去基團(tuán)，并且在S^條件下進(jìn)行磷酸化，使得伴隨著完全的立體翻轉(zhuǎn)而形成順式構(gòu)型的雙膦配體。次亞膦酸酯膦配體以及亞磷酸酯膦配體的制備根據(jù)本發(fā)明的次亞膦酸酯膦配體和亞磷酸酯膦配體可以由手性醇制備。通過(guò)Negishi偶聯(lián)以及隨后用氧化處理進(jìn)行的不對(duì)稱(chēng)硼氫化，能夠容易地得到手性醇。將meso-環(huán)氧化物進(jìn)行親核開(kāi)環(huán)，并且隨后對(duì)外消旋物進(jìn)行拆分，同樣也可以迅速地獲得手性醇，用作本發(fā)明配體的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)單元。在含氮堿以及氯化膦的存在下，反式構(gòu)型的醇轉(zhuǎn)變?yōu)榇戊⑺狨?。通過(guò)使用格里納德氏化合物(Grignardcompound)作為堿可以大大改進(jìn)這些方法。對(duì)于使用脂族氯化膦的轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)尤其如此。通過(guò)用強(qiáng)鋰堿進(jìn)行溴/鋰取代并且隨后用氯化膦進(jìn)行膦化，從而實(shí)現(xiàn)第二個(gè)膦基團(tuán)的引入。為了制備順式構(gòu)型的配體，必須對(duì)立體中心進(jìn)行翻轉(zhuǎn)。可以用Mitsunobu反應(yīng)的一步反應(yīng)步驟實(shí)現(xiàn)翻轉(zhuǎn)，或者也可以經(jīng)過(guò)氧化，繼之以非對(duì)映選擇性還原的兩步法來(lái)實(shí)現(xiàn)翻轉(zhuǎn)。根據(jù)上述方法，在立體中心翻轉(zhuǎn)之后，形成次亞膦酸酯，并且通過(guò)用強(qiáng)鋰堿進(jìn)行溴/鋰取代，以及隨后用氯化膦進(jìn)行膦化來(lái)制備順式構(gòu)型的次亞膦酸酯膦配體。在一個(gè)制備基于3，5-二甲基-噻吩的次亞膦酸酯膦配體的優(yōu)選方法中，通過(guò)如上所述的方法，將環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)并且隨后拆分外消旋物得到手性醇，并且將該手性醇的羥基官能團(tuán)用對(duì)堿穩(wěn)定的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。通過(guò)溴/鋰取代，隨后進(jìn)行磷酸化并且除去保護(hù)基，得到手性膦基醇。在格氏試劑的存在下，采用與上述相似的方法制備次亞膦酸酯膦配體。圖4顯示了單個(gè)合成路線的綜述。在圖4中，取代基位置標(biāo)記R和R'通常表示各種取代基，更確切地說(shuō)是指上述定義中的R1-R2。為了清楚起見(jiàn)，在例子中選擇了簡(jiǎn)單的基礎(chǔ)配體結(jié)構(gòu)，例如苯基-環(huán)戊基以及苯硫基-四氫呋喃基，但這并不意味著由此產(chǎn)生任何限定或者限制。圖4表明，雖然方法中必須包含大量的不同取代基，但還是可以用簡(jiǎn)單合成方式來(lái)獲得本發(fā)明的配體。可以用三步反應(yīng)立體選擇性地制備配體，并且為此可以使用簡(jiǎn)單的原料。這使得工業(yè)規(guī)模的合成成為可能。下文中將參照本發(fā)明優(yōu)選的合成方法，更加詳細(xì)的解釋圖4中所概述的本發(fā)明配體的制備路線?；A(chǔ)配體結(jié)構(gòu)的制備合成路線A:在單釜反應(yīng)中，通過(guò)文獻(xiàn)中己知的環(huán)狀乙烯基碘和鹵代芳族化合物的Negishi交叉偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)脂族-芳族基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的合成。(乙烯基碘由已知方法制備，例如，用酮作原料，使用肼/12/堿(Barton,D.K.Tetrahedron1988,44,147-62)或者LDA/CIP(0)(OEt)2/ISiMe3(Lee，K.;Wiemer,D.F.TetrahedronLett.1993,34,2433-6)來(lái)制備)(方案l)。方案l合成路線B:可選地，本發(fā)明的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)也可以通過(guò)meso-環(huán)氧化物的基礎(chǔ)開(kāi)環(huán)反應(yīng)以及隨后去除水來(lái)制備。將外消旋醇的外消旋體拆分，從而獲得反式連接的對(duì)映體純的醇(方案2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>外消旋體拆分方案2亞磷酸化(Phosphinations)在脂族環(huán)中具有反式構(gòu)型的配體在單釜反應(yīng)中，通過(guò)以文獻(xiàn)(H.C.Brownetal.J.Org.Chem.1982,47,5074)中一般方法的改進(jìn)方法，用手性硼烷進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)硼氫化，從而實(shí)現(xiàn)在脂肪族系統(tǒng)上引入手性膦單元。對(duì)于本發(fā)明化合物的制備，后續(xù)的反式硼化(transboronation)被證明是有利的。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用二有機(jī)基鋅對(duì)手性硼浣進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移處理(transmetallated)而不進(jìn)行外消旋化(Micouin，L,;Oestreich,M.;Knochel，P.,Angew.Chem,，Int.Ed.Engl.1997,36,245-246;A.Boudier，P.Knochel,TetrahedronLett.1999,40,687-690)，然后將其亞膦酸化并且保留該結(jié)構(gòu)。進(jìn)行氧化處理，以使所需產(chǎn)物被分離(方案3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方案3通過(guò)改變文獻(xiàn)中的方法可以實(shí)現(xiàn)芳族系統(tǒng)中膦單元的引入如下所示的反應(yīng)順序已被證明是合成本發(fā)明化合物特別有利的方法。將所有反應(yīng)步驟都在一個(gè)容器中進(jìn)行，而不進(jìn)行中間體的處理是有利的(方案4)。方案4首先還原氧化膦，隨后用正丁基鋰進(jìn)行溴/鋰取代后之后，用相應(yīng)的氯化膦亞膦酸化芳族化合物。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以有利地將所得到的雙磷垸(bisphosphane)以硼烷加合物的形式分離，然后用己知方法再次轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x的膦。在脂族環(huán)中具有順式構(gòu)型的配體可選地，在文獻(xiàn)(H.C.Brownetal.J.Org.Chem.1982，47，5074)中一般方法的改進(jìn)方法中，用H202將手性硼烷轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)反式構(gòu)型的醇，該醇是O-保護(hù)的并且在芳環(huán)上被亞膦酸化。使用氟化物使該醇游離(方案5)。方案5根據(jù)大體上已知的反應(yīng)方案(例如U.Nagel,H.G.Nedden,Chem.Ber./RecueiU997,130，385)，隨后轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯可以使向手性順式構(gòu)型雙膦(bisphosphine)的轉(zhuǎn)化具有完全的立體轉(zhuǎn)化，該雙膦(bisphosphine)隨后可以用氧化/還原方法或者硼垸保護(hù)/脫保護(hù)進(jìn)行純化(方案6)。方案6次亞膦酸酯膦配體(phosphinephosphinites)或亞磷酸酯膦配體(phosphinephosphites)的制備以手性膦基醇為原料，在化學(xué)計(jì)量量的強(qiáng)堿的存在下，通過(guò)加入氯化膦或者氯化亞磷酸酯進(jìn)行一步反應(yīng)，可以獲得本發(fā)明相應(yīng)的次亞膦酸酯膦配體和亞磷酸酯膦配體。出人意料的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法將氯代膦(chlorophosphane)與作為堿的三乙胺或者吡啶一起加入(該類(lèi)型取代反應(yīng)的方法例如Reetzetal.Angew.Chem.1999,111,134;RajanBabuetal.,J.Org.Chem.1997,62,6012;Onumaetal.Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53，2012)，該反應(yīng)完全不發(fā)生或者僅僅是非常不充分的。特別是脂族氯化膦(chlor叩hosphanes)幾乎不能用這條路線來(lái)制備。另一方面，用EtMgBr作為堿可以制備和分離得到本發(fā)明的次亞膦酸酯膦配體，產(chǎn)率良好至非常好(方案7)。方案7根據(jù)本發(fā)明，可選地，可以通過(guò)更加直接的路線來(lái)制備兩個(gè)磷單元的取代基相同的配體，該方法是在單釜反應(yīng)中，用2當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如正丁基鋰或者叔丁基鋰)進(jìn)行反應(yīng)，并且隨后用2當(dāng)量的相應(yīng)氯代膦(chlorophosphane)進(jìn)行反應(yīng)，從而同時(shí)引入這些基團(tuán)(方案8)。方案8同樣也可以通過(guò)組合上述方法來(lái)制造本發(fā)明的次亞膦酸酯膦配體(方案9)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>方案9在不對(duì)稱(chēng)的、金屬催化的反應(yīng)中(例如氫化、加氫醛化、重排、烯丙基垸化、環(huán)丙烷化、氫化硅烷化、氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移、硼氫化、氰氫化、氫羧基化、醛醇縮合反應(yīng)或者赫克反應(yīng))以及在聚合中，通式(Ia)和(Ib)的化合物可以用作金屬上的配體。它們特別適用于不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)。適當(dāng)?shù)慕j(luò)合物，尤其是通式(II)的絡(luò)合物，含有本發(fā)明通式(Ia)和(Ib)的化合物作為配體[MxPyLzSq]Ar(II)其中，在通式(II)中，M表示金屬中心，優(yōu)選為過(guò)渡金屬中心，L表示相同或不同的配位有機(jī)或無(wú)機(jī)配體，并且P表示本發(fā)明通式(Ia)和(Ib)的二齒有機(jī)磷配體，S表示配位的溶劑分子，并且A表示非配位陰離子當(dāng)量，其中x和y是大于或等于1的整數(shù)，并且z、q和r是大于或等于0的整數(shù)。y+z+q總和的上限由金屬中心處可用的配位點(diǎn)所決定，并不是所有的配位點(diǎn)都必須被占據(jù)。優(yōu)選具有八面體、準(zhǔn)八面體、四面體、準(zhǔn)四面體、正方平面的配位層的絡(luò)合物，該配位層圍繞在所述過(guò)渡金屬中心的周?chē)?，它也可以是扭曲的。這種絡(luò)合物中y+z+q的總和小于或等于6x。本發(fā)明的絡(luò)合物至少包含一個(gè)金屬原子或者離子，優(yōu)選過(guò)渡金屬原子或者離子，尤其是鈀、鉬、銠、釕、鋨、銥、鈷、鎳或/和銅。優(yōu)選金屬中心小于四的絡(luò)合物，特別優(yōu)選那些金屬中心為一或二的絡(luò)合物。所述金屬中心可以被不同的金屬原子和/或離子占據(jù)。這種絡(luò)合物優(yōu)選的配體L是卣素，尤其是C1、Br和I;二烯，尤其是環(huán)辛二烯、降冰片二烯；烯烴，尤其是乙烯和環(huán)辛烯；乙酸基；三氟乙酸基；乙酰丙酮基；烯丙基；甲代烯丙基；垸基，尤其是甲基和乙基；腈，尤其是乙腈和芐腈；以及羰基和氫化配體。優(yōu)選的配位溶劑S是胺，尤其是三乙胺；醇，尤其是甲醇；以及芳族化合物，尤其是苯和異丙基苯。優(yōu)選的非配位陰離子A是三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、BF4、C104、PF6、SbF6以及BAiv在單個(gè)絡(luò)合物中，可以出現(xiàn)M、P、L、S和A單個(gè)組分的不同分子、原子或者離子。在離子結(jié)構(gòu)的絡(luò)合物中，優(yōu)選[RhP(二烯)]+A-型的化合物，其中P表示本發(fā)明通式(Ia)和(Ib)的配體。這些金屬配體絡(luò)合物可以通過(guò)金屬鹽或者相應(yīng)的前體絡(luò)合物與通式(Ia)和(Ib)的配體反應(yīng)來(lái)原位制備。此外，還可以通過(guò)金屬鹽或相應(yīng)的前絡(luò)合物與通式(Ia)和(Ib)的配體反應(yīng)，并且隨后分離，得到金屬配體絡(luò)合物。金屬鹽的實(shí)例有金屬，尤其是鈀、鉑、銠、釘、鋨、銥、鈷、鎳或/和銅的氯化物、溴化物、碘化物、氰化物、硝酸鹽、醋酸鹽、乙酰丙酮鹽、六氟乙酰丙酮鹽、四氟硼酸鹽、全氟乙酸鹽(perfluoroacetates)或者三氟甲磺酸鹽。前體絡(luò)和物的實(shí)例有環(huán)辛二烯氯化鈀、環(huán)辛二烯碘化鈀、1,5-己二烯氯化鈀、1，5-己二烯碘化鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、雙(乙腈)氯化鈀(II)、雙(乙腈)溴化鈀(II)、雙(節(jié)腈)氯化鈀(II)、雙(芐腈)溴化鈀(11)、雙(節(jié)腈)碘化鈀(II)、雙(烯丙基)鈀、雙(甲代烯丙基)鈀、丙烯基氯化鈀二聚體、甲代丙烯基氯化鈀二聚體、四甲基乙二胺二氯化鈀、四甲基乙二胺二溴化鈀、四甲基乙二胺二碘化鈀、四甲基乙二胺二甲基鈀、環(huán)辛二烯氯化鈀、環(huán)辛二烯碘化鈀、1，5-己二烯氯化鉬、1，5-己二烯碘化鉑、雙(環(huán)辛二烯)鉬、(乙烯三氯鉑酸)鉀、環(huán)辛二烯氯化銠(I)二聚體、降冰片二烯氯化銠(I)二聚體、1，5-己二烯氯化銠二聚體、三(三苯基膦)氯化銠(I)、氫化羰基(hydridocarbonyl)三(三苯基磷)氯化銠(I)、雙(環(huán)辛二烯)高氯酸銠(I)、雙(環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)、雙(環(huán)辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)、雙(乙腈環(huán)辛二烯)高氯酸銠(I)、雙(乙腈環(huán)辛二烯)四氟硼酸氯酸銠(I)、雙(乙腈環(huán)辛二烯)三氟甲磺酸銠(I)、環(huán)戊二烯氯化銠(III)二聚體、五甲基環(huán)戊二烯氯化銠(III)二聚體、(環(huán)辛二烯)Ru(T^-烯丙基)2、((環(huán)辛二烯)RU)2(乙酸鹽)4、((環(huán)辛二烯)Ru)2(三氟乙酸鹽)4、RuCl2(芳烴)二聚體、三(三苯基膦)氯化釕(n)、環(huán)辛二烯氯化釕(n)、OsCl2(芳烴)二聚體、環(huán)辛二烯氯化銥(I)二聚體、雙(環(huán)辛烯)氯化銥(I)二聚體、雙(環(huán)辛二烯)鎳、(環(huán)十二碳三烯)鎳、三(降冰片烯)鎳、四羰基鎳、乙酰丙酮鎳(II)、(芳烴)三氟甲磺酸銅、(芳烴)高氯酸銅、(芳烴)三氟乙酸銅、羰基鈷。以金屬元素的一種或多種金屬為基礎(chǔ)(尤其是以選自Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu的金屬為基礎(chǔ))的絡(luò)合物，其可以是催化劑，或者其可以被用于制備以金屬元素的一種或多種為基礎(chǔ)(尤其是以選自Ru、CoRh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu的金屬為基礎(chǔ))的催化劑。所有這些絡(luò)合物都特別適合于C=C、C=0或者C=N鍵的不對(duì)稱(chēng)氫化，在這些氫化中它們能顯示出高的活性及選擇性，并且這些絡(luò)合物還適合于不對(duì)稱(chēng)羰基化。特別是，這里已經(jīng)證明由于可以用簡(jiǎn)單的方法對(duì)通式(Ia)和(Ib)的配體做出很多方式的改性，所以它們?cè)诳臻g上和電子上可以被很好的調(diào)整以使其適應(yīng)上述特定的底物和催化反應(yīng)，這是有利的。相應(yīng)的催化劑包含至少一種本發(fā)明的絡(luò)合物。下文中將給出一些非限制性實(shí)施例，用于解釋本發(fā)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例概要對(duì)空氣敏感的化合物的反應(yīng)在充滿氬氣的手套箱中或者在標(biāo)準(zhǔn)施蘭克試管(Schlenktube)中進(jìn)行。使用溶劑干燥設(shè)備(購(gòu)自InnovativeTechnologies),通過(guò)使四氫呋喃(THF)、二乙醚和二氯甲垸溶劑穿過(guò)裝滿活性氧化鋁的柱過(guò)濾，從而脫氣和純化；此外，使用裝滿銅催化劑的柱除去甲苯和戊垸中的氧氣。以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。它們不以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。實(shí)施例ll-(環(huán)戊烯-l-基)-2-溴苯在-78"C下，向環(huán)戊烯基碘(16mmol)的THF(16ml)溶液中緩慢加入叔-BuLi(32mmo1，2eq.)。在該溫度下一小時(shí)后，加入1MZnBr2的THF(16ml)溶液。在-4(TC下攪拌30分鐘，并且在室溫下進(jìn)一步攪拌30分鐘。同時(shí)，在室溫下攪拌Pd(dba)2(6mol%)和PPh3(12mol%)的THF(16ml)溶液10分鐘。將2-溴-1-碘苯(16mmo1,1叫)加入到該溶液中。進(jìn)一步在室溫下攪拌10分鐘。用套管將由此得到的溶液轉(zhuǎn)移至另一個(gè)溶液中。在50'C下攪拌12小時(shí)。在萃取(Et20/NaCl)處理之后，從醚相中得到所需的產(chǎn)物l-(環(huán)戊烯-l-基)-2-溴苯，用柱色譜法(戊烷)純化并且分離，收率61%。)H-畫(huà)R(CDCl3):5=7.43(d，lH),7.20-7.10(m，2H)，6.87(m,1H)，5.88(d，1H)，2.65(m，2H),2.43(m，2H)，1.95(m,2H)ppm。實(shí)施例2l-f(環(huán)戊基-2-二苯基膦氧基V2-媳成在J0。C下，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)，將1-(環(huán)戊烯-1-基)-2-溴苯(1mmol)的THF(0.5ml)溶液加入到新制備的IpcBH2(lM的THF溶液，lml)溶液中。在該溫度下攪拌2天。然后在高真空下除去溶劑，并且將所得的硼垸與Et2BH溶液(lml，7.3M的DMS溶液)在5(TC下反應(yīng)12小時(shí)。在高真空下除去溶劑后，加入Zn(iPr)2(2.25ml，4M的Et20溶液)。室溫下攪拌所得溶液5小時(shí)。在高真空下3小時(shí)后，將燒瓶中淡灰-黑色的殘余物置于THF(2ml)中，并且在氬氣環(huán)境中離心分離。用套管將上層的澄清溶液轉(zhuǎn)移并冷卻到0°C，并向其中緩慢加入Ph2PCl(4mmol)。在室溫下攪拌4天。小心地加入H202(lml，30%)后，在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)萃取(CH2CVNaCl)和用柱色譜法純化(CH2CVMeOH49:l)進(jìn)行處理，得到所需的非對(duì)映異構(gòu)純產(chǎn)物，總收率450/0。'H-NMR(CD3OD):5=7.92-7.30(m，14H)，4.05(m，1H),3.41(m,1H),2.33-1.51(m,6H)ppmo31P-NMR(CD3OD):5=38.7(s，1P)ppm。實(shí)施例3l-(環(huán)戊基-2-「二苯基膦氧基lV2-二苯基膦基苯將l-(環(huán)戊基-2-二苯基膦氧基)-2-溴)苯(0.4mmd)溶于9ml甲苯中，并用CbSiH(10叫)回流12小時(shí)。在這段時(shí)間后，施加高真空2小時(shí)。進(jìn)一步加入甲苯(10ml)和脫氣的KOH溶液(2M，10ml)。除去水相之后，用MgS04進(jìn)行干燥。將該懸浮液在氬氣環(huán)境下過(guò)濾，在高真空下除去溶劑，并且將無(wú)色殘余物置于THF中(6ml)。將該溶液冷卻到-78t:，并且加入正-BuLi(1.2eq.)。在該溫度下保持2小時(shí)后，加入Ph2PCl(1.2eq.)。緩慢解凍至室溫(7小時(shí))，隨后加入BH3'DMS(10eq.)。室溫下攪拌該溶液12小時(shí)。在CH2CVNaCl溶液中處理之后，將粗制品用柱色譜法(CH2Cl2成烷，然后再用CH2Cl2)純化，從而得到產(chǎn)物，總收率76%。'H-NMR(CDCl3)硼烷加合物5=7.62-6.90(m，24H)，4.25(m，1H)，3.3l(m，1H),2.18-l,01(m6H)ppm。"P-NMR(CDCl3)硼烷加合物S=25.0(s，1P)，20.5(s，1P)ppm。31P-NMR(CDC13):5=-4.2(d,J=5,7Hz，IP),-17.4(d，J=5.7Hz，1P)ppm。實(shí)施例4反式-4-(4-溴-2,5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-呋喃醇將正丁基鋰(1.6M的己烷溶液；0.239mol)滴加到被冷卻至-78X:的3，4-二溴-2,5-二甲基噻吩(0.239mol)的325mlTHF溶液中，并且攪拌30分鐘。將3,4-環(huán)氧四氫呋喃(0.21711101)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.217mol)滴加到該溶液中。將該反應(yīng)溶液加熱到0"C并且進(jìn)一步攪拌3小時(shí)。然后用飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解，并且水相用叔丁基甲醚萃取兩次。干燥后，真空除去溶劑，并且用色譜法將粗制品提純。獲得油狀的產(chǎn)物，收率為64%。'H-NMR(CDC3):3=4.82(q,1H),4.29-4.21(m,2H),4.11(t，1H)，3.99(dd,1H),3.67-3.60(m，1H)，2.50(s,3H),2.41(s,3H)ppm。實(shí)施例5GR,4S)-4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃醇和(3S,4RV4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-呋喃醇乙酸鹽將固體Novozym435加入到反式-4-(4-溴-2，5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃醇(0.153mol)的425ml醋酸乙烯酯溶液中，然后攪拌24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去酶，并且殘余物用叔丁基甲醚洗滌。除去溶劑之后，用色譜法將兩種產(chǎn)物分離。得到(m，4S)-4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃醇，收率49%(>99%ee)，以及(3S,4R)-4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃醇乙酸鹽，收率50%(>97%ee)。'H-NMR(CDC13):S=5.65-5.60(m,1H),4.44(dd，1H),4.26(t,1H),4.07(d，1H),4.03(d,1H)，3.82(ddd，1H)，2.51(s,3H),2.46(s，3H)，2.17(s，3H)ppm。實(shí)施例6(3&48>4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃基叔丁基二甲基甲硅烷基醚將叔丁基二甲基氯硅烷(82mmol)和咪唑(97mmol)加入到被冷卻至0。C的(75mmol)的200ml二氯甲烷溶液中，并且將該反應(yīng)溶液在室溫下加熱過(guò)夜。用150ml的lM鹽酸水解該反應(yīng)溶液，并且用二氯甲烷將水相萃取三次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相。干燥后，真空除去溶劑，得到定量產(chǎn)率的橙色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDC13):5=4.9(q，1H),4.28-4.18(m,3H)，3.82(dd,1H),3.68(ddd，1H)，2.54(s,3H)，2.47(s,3H)，0.96(s，9H)，0.04(s，3H)，0.00(s,3H)ppm。實(shí)施例7l-(叔丁基-U-二甲基甲硅烷基-((3R,4SV4-(4-(U-二(3,5-二(三氟甲基諾基)-膦基)-2,5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃基)醚.CF，在-78。C下，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，將叔丁基鋰(25.5mmol)加入到(3R，4S)-4-(溴-2，5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(12.8mmol)的50mlTHF溶液中，然后攪拌一小時(shí)。將15.3mmo1的雙-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)氯化膦滴加到該溶液中，并且在室溫下加熱該反應(yīng)溶液過(guò)夜。然后用脫氣水進(jìn)行水解，用二氯甲垸稀釋該溶液，并且水相用二氯甲烷萃取兩次。在干燥及除去溶劑后，用色譜法提純?cè)摯种破?，并從冷戊烷中結(jié)晶。以22%的收率得到該產(chǎn)物。'H-NMR(C6H6):S=7.86(t,4H),7.79(s,2H),4.92-4.99(m，1H)，4.41(dd，1H)，4.30-4.23(m，1H)，4.11-4.01(m,2H)，3.97(dd，1H),2.22(s,3H)，1.60(s，3H),0.99(s,9H),0.00(s,3H)，-0.04(s,3H)ppm。IBDMSO實(shí)施例8l-(叔丁基-U-二甲基甲硅烷基-((3R,4S)-4-(4-n，l-二〖鄰-甲苯)膦基)-2,5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃基)醚以類(lèi)似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行該合成。收率59%'H-NMR(C6H6):5=7.00-7.30(m,8H)，4.90-5.11(m，1H),4.52(dd,J=10，8Hz,lH)，4.15-4.40(m，3H)，4,07(dd，J=10，3Hz,1H)，2.51(s,3H)，2.47(s，3H)，2.40(s，3H),1.88(s，3H)，1.06(s，9H)，0.00(s，6H)ppm。31P-NMR(C6H6):S=-22.0ppm。^施例91-(叔丁基-1,1-二甲基甲硅垸基-"311.48)-4-(4-(1,1-二(對(duì)-(氟代))苯基)膦某V2.5-二甲某-3-噻吩基)四氫-3-呋喃基)醚以類(lèi)似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行該合成。收率37%'H-NMR(C6H6):5=7.43-7.52(m,4H),7.27(q，J=8Hz，4H),4.98-5.03(m,1H),1BDMS04.48(dd,J=10，8Hz，1H),4.32(dt，J=9,2Hz,1H)，4.17(t，J=9Hz,1H)，4,00-4,08(m,1H),3.93(dd，J=8,3Hz,1H)，2.69(s，3H),2.01(s，3H)，1.01(s,9H),0.03(s,3H),0.00(s,3H)ppm。31P-NMR(C6H6):5—-25.3ppm。實(shí)施例IOl-(叔丁基-U-二甲基甲硅浣基-"3R,4SV4-(4-n,l-二(3,5-二(甲基))苯某)膦基V2,5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃基)醚以類(lèi)似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行該合成。收率6%'H-NMR(C6H6):S=7.34(t,J=8Hz，4H)，6.88(s，1H),6,84(s，1H),5.23-5.28(m,1H),4.64(dd,J=10,8Hz，1H),4.57(t,J=9Hz，1H),4.40(dt，J=8，2Hz，1H)，4.07-4.19(m，2H)，2.34(s，3H)，2.20(s,6H)，2.14(s,6H),2.12(s,3H),1.02(s，9H)，0.03(s，3H)，0.00(s,3H)ppm.31P-NMR(C6H6):5=-10.9ppm。實(shí)施例ll<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在-78°。下，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，將叔丁基鋰(25.5mmol)加入到(3R,4S)-4-(溴-2，5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃基叔丁基二甲基甲硅垸基醚(12.8mmol)的50mlTHF溶液中，然后攪拌一小時(shí)。將15.3mmo1二環(huán)己基氯代膦(dicyclohexylchlorophosphane)滴加到該溶液中，并且在室溫下加熱該反應(yīng)溶液2小時(shí)。然后再一次將溶液冷卻到-78。C，加入5當(dāng)量的硼烷(1M的THF溶液)。然后將該溶液加熱到室溫并且用脫氣水水解，用二氯甲烷稀釋該溶液，并且水相用二氯甲烷萃取兩次。干燥及除去溶劑后，粗制品用色譜法純化并且從冷戊烷中結(jié)晶。以58%的收率得到該產(chǎn)物。'H-NMR(C6H6):S=4.89(q,J=7Hz，1H),4.17-4.28(m，1H),4.63(t,J=8Hz,1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.93(t,J=8Hz，1H)，3.76(dd，J=9,8Hz，1H),2.44(s,3H)，2.29(s，3H),2.13-2.39(m,2H)，1.09-2.00(m,20H)，0.97(s,9H)，0.00(s,6H)ppm。31P-NMR(C6H6):S=39,1ppm。實(shí)施例12(3R.4S)-4-(4-{1,1-二「3,5-二〖三氟甲基)-苯基1膦基U,5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-呋喃醇35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在0'C下將氟化四丁基銨溶液(5.7mmol)滴加到l-(叔丁基-l,l-二甲基甲硅垸基-((311,48)-4-(4-(1,1-二(3，5-二(三氟甲基)苯基)膦基)-2,5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃基)醚(2.86mmol)的22ml四氫呋喃溶液中，并且在室溫下加熱該混合物過(guò)夜。真空除去溶劑，并且粗產(chǎn)物用色譜法純化并且分離，收率87%。'H-NMR(C6H6):5=8.08(t，6H),7.97(s，1H),7.92(s，1H),4.45-4.38(m,1H),4.10(dd,1H),4.01-3.92(m，1H)，3.89-3.82(m,1H)，3.58(dd,1H),2.29(s，3H)，2.15(s,3H)ppm。31P-NMR(C6H6):S=-9.93(s，IP)ppm。實(shí)施例13(311.45)-4-(4-{1,1-二「鄰甲苯1膦基}-2.5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率93%H-NMR(CDC13):5=7.46-7.54(m,4H),7.38(t,J=7Hz,2H),7.29(dd，J=8，6Hz,1H),7.20(dd,J=8,6Hz，1H),4.68-4,84(m，1H),4.34-4.41(m，1H),4.03-4.12(m，2H),3.83-3.93(m,2H),2.69(s,3H)，2.57(s，3H)，2.56(s,3H),2.26(s,3H),1.60(brs，1H)ppm。實(shí)施例M(3R,4S)-4-(4-U,l-二「3,5-二〖甲基V苯基l-膦基卜2,5-二甲基_3_噻吩基)_四氫-3-呋喃醇用類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率99%'H-雨R(CDCl3):5=7.32(d,J=7Hz，2H)，7.30(d，J=7Hz，2H),6.78(s,2H),4.64(q,J=7Hz，1H)，4.22(dd，J=11，9Hz，1H),4.00-4.09(m,2H)，3.88-3.96(m,1H),3.76(dd，J=11，4Hz,1H),2.40(s,3H),2.27(s，3H),2.10(s,6H),2.08(s，6H)ppm。實(shí)施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(對(duì)-(氟代V苯基)1-膦基i-2,5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-呋喃醇以類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率99%'H-NMR(C6H6):S=7.30-7.40(m,4H),6.93-7.02(m，4H)54.72-4.77(m，1H)，4.33(dd,J=11，9Hz，1H),4.09-4.20(m,2H)，3.98-4.06(m，1H)，3.89(dd，J=10，4Hz，1H)，2.43(s，3H),2.10(s,3H)，1.32(brs，1H)ppm。以類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率76%'H-NMR(C6H6):5=4.28(t，J=9Hz,1H),4.18-4.24(m,1H),3.90-4.03(m,1H),3.87(dd，J=11，8Hz,1H)，3.70(t，J=7Hz，1H),3.56(dd，J=10,5Hz，1H)，2.70(s，3H)，2,50-2.64(m，1H)，2.12-2.23(m,1H)，2.03(s，3H),0.88-1.98(m,20H)ppm。實(shí)施例17反式-4-(4-溴-2.5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-吡喃醇實(shí)施例16(+/-)以類(lèi)似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行該合成。收率64%'H-NMR(CDC13):5=4,25-4.62(brm，1H)，2.92-3.1l(brm，1H),2.64(brs,3H)，2.55(s，3H),2.30-2.40(m,IH),1.48-2.11(m，7H)ppm。實(shí)施例18(3R,4SV和(3S,4RV4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基V四氫-3-吡喃醇乙酸酯使用ChiroCLECPC，用類(lèi)似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行該合成。'H-NMR(CDC13):S=5.40-5.54(brm,IH),3.03-3.15(brm，1H)，2.50(s,3H),2.42(s,3H),2.20-2.28(m,IH)，1.91(s,3H),1.81-2,00(m，3H)，1.38-1.66(m，4H)ppm。實(shí)施例19(3R,4S)-4-(溴-2.5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-吡喃基叔丁基二甲基甲硅烷基醚用類(lèi)似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行該合成。收率78%'H-NMR(CDC13):S=4.13-4.28(m,1H)，2.73-2.90(m,1H),2.43(s,3H)，2.38(s,3H):2.03-2.10(m,1H),1.66-1.88(m，3H)，1.27-1.48(m，4H),0.78(s，9H):0.00(s，3H),-0.28(s,3H)ppm。用類(lèi)似于實(shí)施例ll的方法進(jìn)行該合成。收率78%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>S=3,93(dt,J-10，4Hz,1H),2.40(s，3H),2.37-2.41(m,1H),2.16(s,3H)，2.01-2.12(m，1H)，0.90-1.96(m，29H),0.80(s，9H),0.00(s，3H),-0.18(s，3H)ppm。在-78。C下，在10分鐘的時(shí)間內(nèi)，將叔丁基鋰(10.0mmol)加入封(3R,4S)-4-(溴-2,5-二甲基-3-噻吩基)-2-環(huán)己基叔丁基二甲基甲硅烷基醚(5.0mmol)的20mlTHF溶液中，然后將該混合物攪拌一小時(shí)。將實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>實(shí)施例216mmol的雙-(3，5-二甲基-苯基)氯化膦滴加到該溶液中，并且在室溫下加熱該反應(yīng)溶液過(guò)夜。然后用過(guò)氧化氫溶液水解該混合物并且進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，用二氯甲垸稀釋該溶液，并且水相用二氯甲烷萃取兩次。在干燥及除去溶劑后，粗制品用色譜法純化并且從冷戊烷結(jié)晶。以59%的收率得到該產(chǎn)物。'H-NMR(CDC1;0:S=7.30-7.38(m，3H)，7.10-7.22(m,3H)，3.93(dt,J=11,5Hz,1H),2.50-2.60(m,1H)，2.48(s,3H)，2.37(s，12H),2.22(s，3H)，1.07-1.80(m，5H),0.83-0.96(m，1H),0.80(s，9H),0.65-0.77(m,1H)，0.50-0.60(m，1H)，0.00(s,3H),-0.13(s,3H)ppm。實(shí)施例22用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率55%'H畫(huà)畫(huà)R(d6隱DMSO):5=7.77-7.88(m,薩)，4.10(dt,J=10，4Hz，1H)，2.84-2.93(m1H),2.60(s,3H),2.25(s，3H),1.90-1.99(m，1H),1.28-1.70(m,6H)0.91(s，9H)，0.54-0,69(m,1H),0.16(s，3H)，0.00(s,3H)ppm。實(shí)施例23在回流下加熱2.89mmol氧化膦(實(shí)施例22)以及28.9mmol三氯硅烷的10ml甲苯溶液3小時(shí)，然后冷卻至室溫。用30%氫氧化鈉溶液將該反應(yīng)混合物水解，在室溫下攪拌30分鐘并且用30ml水將其稀釋。用TBME萃取水相兩次。干燥及除去溶劑后，用色譜法純化粗制品。以77%的收率得到該產(chǎn)物。'H-畫(huà)R(d6-DMSO):5=6.90-7.00(m,6H),4.09-4.23(m,1H)，3.76(brs，1H),2.95-3.08(m,1H)，2,43(s，3H),2.30(s,6H)，2.28(s,6H),1.92-2.00(m,1H),1.90(s，3H)，0.96-1.70(m,7H)ppm。31P-NMR(d6-DMSO):5=-24.8,-26.1ppm。實(shí)施例24SHO，用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率69%'H-NMR(d6-DMSO):S=7.27-7,40(m，IOH)，4.10-4.27(m，1H)，3.80(brs，1H),3.00-3.10(m，1H)，2.42(s,3-H),1.90-2.00(m,1H)，1.78(s,3H),1.00-1.70(m，7H)ppm。31P-NMR(d6-DMSO):5=_24.4，-26.0ppm。實(shí)施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>以類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率27%'H-NMR(C6H6):S=3.73-3,83(m，1H),3.28(brs,1H)，2,70(brs，3H)，2,13-2.27(m，1H),2.10(s，3H)，2臉2.06(m,1H),1.93(s,3H),1.80-1.87(m，1H)，0.95-1.73(m,27H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=36.7ppm。實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將92.4mmol草酰氯的400ml二氯甲垸溶液冷卻至-50。C，并且在5分鐘的時(shí)間內(nèi)將185mmol的DMSO加入到該溶液中。5分鐘后，將溶于100ml二氯甲烷的77mmol醇(實(shí)施例5)加入到該溶液中。進(jìn)一步攪拌該溶液30分鐘，然后加入385mmol三乙胺，并且將該反應(yīng)溶液加熱到室溫。用200ml水、200ml3M鹽酸以及200ml碳酸氫鈉溶液沖洗有機(jī)相。干燥該有機(jī)相，真空中除去溶劑并且在下一步驟中使用該粗制品。'H-麗R(CDCl3):5=4.44(t,J=12Hz，1H)，4.20(t,J=11Hz，1H),4.13(d,J=12Hz,2H)，3.86(t，J=11Hz，1H),2.27(s,3H)，2,26(s，3H)ppm。實(shí)施例27將77mmol酮(實(shí)施例26)溶于200mlTHF中。在-78'C下加入100mmolK-Selectrid，并且在室溫下加熱該溶液過(guò)夜。向該溶液中連續(xù)加入150ml的乙醇、150毫升的4N氫氧化鈉溶液以及30。/o過(guò)氧化氫。進(jìn)一步攪拌該溶液2小時(shí)并用250ml的TBME稀釋?zhuān)⑶覍⒏飨喾蛛x。水相用100mlTBME萃取兩次，然后干燥有機(jī)相并在真空中除去溶劑。粗制品用庚垸重結(jié)晶。收率69%'H-畫(huà)R(CDCl3):S=4.65-4.70(m,1H),4.56(t,J=11Hz,1H),4.23(dd，J=12,5Hz,1H)，4.18(t，J=10Hz,1H)，4.11(d，J=12Hz，1H)，3.82-3.90(m,1H)，2.68(s，3H),2.52(s,3H),1.78(brs,1H)ppm。實(shí)施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>使用ChiroCLECPC，用類(lèi)似于實(shí)施例5的方法進(jìn)行該合成。'H-麗R(CDC1;0:5=5.60-5.64(m,1H)，4.54(t，J=10Hz，1H)，4.26(dd，J=12,5Hz，1H),4.10-4.21(m，2H),3.98-4.06(m，1H)，2.63(m,3H)，2.50(m，3H)，2.03(m,3H)ppm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行該合成。收率95%H-NMR(CDC13):5=4.85(dt,J=6，2Hz，1H),4.67(dd,J=13，11Hz，1H),4.36(dd，J=13，6Hz，1H),4.26(t，J=11Hz,1H)，4.08(dd,J=10,2Hz，1H),3.78-3.96(m,1H),2.70(s，3H),2.60(s，3H)，1.00(s，9H),0.11(s,3H),O.OO(s,3H)ppm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>實(shí)施例30用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率37%'H-NMR(C6H6):5=7.80-7.94(m,4H),7.18-7.31(m，6H),4.93(q，J=8Hz,1H),4.62(dd,J=U,8Hz，1H)，4.40-4.45(m，1H),4.31(dd，J=11，8Hz，1H),4.25(q,J=8Hz，IH),3.97(t,J=11Hz,IH)，2.62(s,3H)，1.79(s，3H)ppm。31P-NMR(C6H6):5—40.4ppm。實(shí)施例31用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率35%H-NMR(C6H6):5=7.60-7.73(m，4H)，6.68-6.73(m，4H),6.14(brs，lH),4.85(q，J=7Hz,1H)，4.58(dd,J=9，7Hz，1H),4,30(dd，J=10，8Hz,1H)，4.14-4.23(m,2H),3.89(t,J=9Hz，1H),3.23(s,3H)，3.22(s,3H),2.47(s,3H)，1.82(s,3H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=40.3ppm。用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率40%'H-應(yīng)R(CDCl3):S=7.42-7.52(m,4H),7.04-7.12(m，4H),4.23(q，J=7Hz，1H)，4.10(dd,J=9，8Hz,1H),3.96(dd，J=10,7Hz,1H)，3.63-3.70(m，2H)，3.58(t,J=9Hz，1H)，2.40(s，3H),2.23(brs，1H),1.59(s,3H)ppm。31P-NMR(CDC13):5=27.3ppm。實(shí)施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率45%'H隱麗R(CDC1;0:5=7.06-7.14(m,6H),4.20(q，J=8Hz,1H),4.12(dd，J=10，11Hz,1H),3.96(dd，J=11，9Hz,1H),3.65-3.76(m，2H)，3.60(t，J-10Hz,1H),2.45(s,3H)，2.28(s,6H)，2,27(s,6H)，1.61(s，3H)ppm。3IP-NMR(CDC13):5=30.0ppm。實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率43%'H-畫(huà)R(C6H6):5=7.48-7.55(m,4H),6.94(d，J=9Hz，2H),6.88(d,J=9Hz，2H),4.52(t,J=9Hz，1H)，4.21-4.30(m,1H)，4.05-4.10(m,1H)，4.00(t,J=9Hz，1H)，3.77-3.80(m,2H),3.45(s,3H)，3.43(s，3H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),1.66(brs,1H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=-11.5ppm。實(shí)施例35用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率51%'H-NMR(C6H6):5=7.43-7.50(m,4H),7.03-7.20(m，6H),4.35(t，J=8Hz,1H)，3.90-3.98(m,2H),3.82(t，J=9Hz，1H),3.60(dd，J=11,5Hz，1H)，3.32-3.37(m，1H),2.52(s,3H)，2.35(s，3H)，1.33(brs，1H)ppm。31P-NMR(C6H6):用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率56%'H-NMRCCA):5=7.33(d，J=9Hz,4H),6.86(s,1H),6.80(s,1H)，4.49(t,J=8Hz,舊)，4,12-4.21(m,1H),3.98-4.03(m，2H),3.68(dd，J=11,5Hz，1H)，3,49-3.54(m,1H),2.58(s，6H)，2.19(s,6H),2.12(s,6H),1.56(brs，實(shí)施例361H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=-12.1ppm。實(shí)施例37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用CWroCLECPC，用類(lèi)似于實(shí)施例4和實(shí)施例5的方法進(jìn)行該合成。'H-NMR(d6-DMSO):S=7.05-7.23(m,3H)，6.76(d,J=9Hz，1H),4.68-4.76(m,1H)，4.47(d，J=7Hz，1H)，3.28(dd,J=18,9Hz，1H)，3.18(brs,1H),2.90(dd,J=8,18Hz，1H),2.31(s,3H),2.12(s，3H)ppm。實(shí)施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例6的方法進(jìn)行該合成。收率94%'H-雨R(CDCl3):S=7.17-7.30(m，3H),6.88-7.03(m，1H),5.09-5.18(m,lHa),4.69-4.87(m，2Hb),4.57(d,J=8Hz，lHa),3.28-3.43(m，1H),3.08(dd,J=9，16Hz，1H),2.56(s，3Ha)，2.50(s,3Hb)，2.40(s,3Ha)，2.00(s，3Hb),0.95(s,9H),0.00(s，3H)，-0.06(s，3H)ppm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率74%'H-NMR(d6-DMSO):5=7.69-7.87(m,10H),7.36(d,J=8Hz，1H),7.30(t，J=9Hz,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),6.77(d，J=9Hz,1H),5-60(d,J=9Hz，1H)，5.00(q，J=9Hz，1H)，3.40(dd，J=9，17Hz，1H),2.84(dd，J=9,17Hz,1H),2.08(s,3H)，2.02(s，3H)，0.98(s,9H),0.06(s，3H),0.00(s,3H)ppm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>實(shí)施例39TBDMSO實(shí)施例40TBDMSO用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率65%'H-畫(huà)R(d、DMSO):S=7.28-7.44(m，9H)，6.86-6.90(m，1H),5.20(d，JN8Hz，1H),4.96(q,J=9Hz,1H),3.39(dd，J=8，15Hz，1H),2.75(dd，J=10，15Hz,1H)，2.50(s，6H),2.46(s,6H),2.12(s,3H),2.08(s,3H)，1.00(s，9H)，0.05(s,3H),0.00(s,3H)ppm。用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率77%'H-NMR(d6-DMSO):5=6.80-7,40(m,13H)，6.60(d，J=8Hz,1H)，4.60-5.00(m，2H),3.30(dd，J=8,16Hz，1H)，2.85(dd,J=7,16Hz，1H)，2.10(brs,3H)，1.80(s，3H)ppm。31P-NMR(d6-DMSO):5=-23.4,-26.9ppm。實(shí)施例41實(shí)施例42用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率77%'H-畫(huà)R(d6畫(huà)畫(huà)SO):5=7.13(d，J=8Hz，1H)，7.05(t,J=8Hz，1H)，6.71-6.95(m,7H),6.55(d,J=9Hz,1H),4.58-4.90(m，2H),3.32(dd,J=9,17Hz,1H)，2.81(dd，J=8，17Hz，1H)，2.25(s，6H),2.21(s,6H),2.10(brs，3H)，1.90(s，3H)ppm。31P-NMR(d6-DMSO):5=-23.0,-26.7ppm。實(shí)施例43以類(lèi)似于實(shí)施例7的方法進(jìn)行該合成。收率96%'H-畫(huà)R(CDCl3):S=7.69(d,J=9Hz,1H)，7.40-7.43(m,1H),7.35(dd,J=9，2Hz，1H)，7.18(dt，J=8,2Hz,1H),4.38(q,J=7Hz，1H),3.67(q，J=8Hz,1H)，2.33-2.42(m，1H)，1.83-2.19(m，5H),0.96(s，9H),0.03(s，3H),0.00(s,3H)ppm。實(shí)施例44用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率56%TBDMSO'H-NMR(C6H6):5=7.77-7.83(m，2H),7.66-7.72(m，2H),7.13-7.20(m，1H),6.93-7.08(m,8H),6.72-6.78(m,1H)，4.35(q，J=8Hz，1H),4.22-4.31(m,1H)，2.22-2.33(m，1H)，1.20-1.82(m，5H)，0,92(s，9H),0.00(s，6H)ppm。3'P-NMR(C6H6):5=43.4ppm。用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率56%'H-NMR(C6H6):S=7.09-7.20(m,3H)，6.91(t，J=8Hz，1H),4.70-4.81(m,1H)，4.30(q,J=9Hz,1H),2.50-2.61(m,1H)，2.16-2.25(m，1H)，0.95-2.00(m，26H)，0.87(s,9H),0.00(s,3H),-0.09(s,3H)ppm。31P-NMR(C6H6):5:62.8ppm。實(shí)施例45TBDMSO實(shí)施例46用類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率67%'H-NMR(C6H6):S=7.62(m,4H),7.21-7,29(m，1H),6.96-7.12(m,8H)，6.79(t，J=8Hz，1H)，6.46(brs,1H),4,32(q,J=8Hz,1H)，4.05(q，J=10Hz，1H),1.95-2.12(m,2H)，1,55-1.77(m，4H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=48.2ppm。實(shí)施例47用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率45%&-麗5=7.38-7.49(m,4H),7.25-7.31(m,2H),6.86-6.92(m，2H)，6.63-6.75(m，4H)，6.30(brs，1H)，4.33(q,J=8Hz,1H),3.卯-4.00(m,1H)，1.99-2.17(m,2H),1.60-1.80(m，4H)ppm。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>實(shí)施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例21的方法進(jìn)行該合成。收率57%'H-NMR(C6H6):5=7.52-7.62(m,4H)，7.21-7.28(m，1H)，7.02-7.18(m,2H)，6.81(t，J=8Hz,1H)，6.53-6.60(m，4H)，4.30(q，J=8Hz,1H),4.10(q,J=9Hz,1H)，3.11(s,3H)，3.06(s,3H)，1.92-2.06(m,2H),1.60-1.80(m，2H)，1.25-1.36(m，2H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=47.9ppm。實(shí)施例49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>以類(lèi)似于實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率67%'H-NMR(C6H6):S=7.42(dd,J=10，4Hz,IH)，7.25-7.32(m,1H),7.01-7.09(m,2H)，6.45(brs,1H),4.76(q，J=9Hz，1H),4.25(q，J=7Hz，1H),2,42-2.50(m，IH),0"0陽(yáng)2.30(m，27H)ppm。31P-NMR(C6H6):5—66.5ppm。實(shí)施例50用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率57%'H-畫(huà)R(C6H6):S=7.54-7.62(m,4H)，7,30-7.39(m,3H),7.24-7.29(m，6H),7.15(dt，J=9，2Hz，IH)，4.26-4.40(m，2H),2.23-2.32(m，IH)，2.02-2.11(m，IH)，1.67-1.91(m，4H)，1.60(brs,lH)ppm。31P-NMR(C6H6):5=0.0ppm。實(shí)施例51用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率37%'H-NMR(C6H6):S=7.40-7.48(m,4H)，7.21-7.31(m，3H),7.12(dt，J=9，2Hz，1H),6.81(d,J=11Hz,4H),4.16-4.31(m，2H),3.31(s，3H),3.30(s，3H),2.15-2.25(m，1H),1.92-2.03(m,1H),1.59-1.85(m,4H),1.56(brs，1H)ppm。31P-NMR(C6H6):S=-5.3ppm。實(shí)施例52用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率60%'H-NMR(C6H6):5=7.00-7.05(m，1H)，6.92-7.03(m,5H)，6.80-6.卯(m,2H)，6.55-6.63(m,4H)，4.00(q,J=7Hz，1H),3.85(quin,J=8Hz，1H),1.82-1.91(m，1H),1.69-1.78(m，1H)，1.27-1.60(m,4H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=-3.0ppm。實(shí)施例53用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例12的方法進(jìn)行該合成。收率45%'H-NMR(C6H6):5=7,80-7.94(m，4H)，6.91-7,21(m,13H)，6.70(d,J=9Hz,1H),6.51(d，J=9Hz，1H)，5.49(d,J=10Hz,lH)，4.32-4.40(m，1H),2.90-3.00(m,1H),2.84(dt，J=16，6Hz，1H)，2.50-2.58(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)ppm。31P-NMR(C6H6):5-:48.2ppm。實(shí)施例54用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例l2的方法進(jìn)行該合成。收率52%化麗R(C6H6):5=7.86-7,99(m，4H),7.38-7.43(m,1H),7.30-7.36(m，2H),7.00-7.20(m，5H)，6.90(dd,J=12,3Hz，2H)，6.83(dd，J=12,3Hz，2H),6.70(d，9Hz,1H),5.69(d，J=10Hz,1H),4.42-4.51(m,恥3,43(s,3H),3.30(s，3H)，3.00-3.12(m，1H)，2.94(dt,J=16，4Hz，1H)，2.60-2,69(m,1H),2.30(ddd，J=18,12，6Hz,1H)ppm。31P-NMR(C6H6):5—48.1ppm。實(shí)施例55用類(lèi)似于實(shí)施例21和實(shí)施例2的方法進(jìn)行該合成。收率43%'H-雨R(QH6):5=7.42-7.50(m,2H),7.32-7.41(m,2H)，6.99-7.05(m，2H),6.78-6,94(m,4H)，6.63(dt,J=9,3Hz,2H),6.54(dt,J=9，3Hz，2H)，6.29(d,J=8Hz，1H),6.25(d，J=8Hz,IH),5.20(d,J=8Hz,1H),4.10-4.20(m，1H),2.64-2.83(m，2H),2.31-2.39(m,1H),2.01(ddd,J=18,12,6Hz,1H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=46.8ppm。實(shí)施例56用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率50%'H-NMRC):5=7.05-7.15(m，5H)，6.85-7.01(m，6H),6.65-6.76(m，5H)，5.06-5.20(m,1H),4.09-4.18(m，1H)，2.68-2.85(m,2H),1.91-2.00(m,1H)，1.63-1.74(m，1H)，1.37(d，J=5Hz,1H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=-4.1ppm。用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率45%!關(guān)MR(C6H6):5=7.48-7.55(m，5H)，7.32-7.38(m，1H)，7.12-7.20(m，6H),6.99-7.11(m，5H),6.91(d，J-7Hz，1H)，5.31-5.41(m，1H)，4.28-4.37(m,1H),2.78-2.98(m,2H),2.03-2.12(m,1H)，1.73-1.86(m，1H)，1.73(s,1H)ppm。實(shí)施例5731P-NMR(C6H6):5=0.00ppm。實(shí)施例58<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>用類(lèi)似于實(shí)施例23的方法進(jìn)行該合成。收率53%'H-NMR(C6H6):5=7.32-7.40(m，4H),7.25-7.30(m，1H)，6.94-6.99(m，4H),6.86-6.92(m,2H),6.82(d,J=7Hz，1H)，6.70(d,J=8Hz,4H)，5.26-5.33(m，1H)，4.19-4.25(m,1H)，3.19(s,6H),2.81(dt,J=16,6Hz，1H),2.63-2.74(m，1H)，1.96-2.04(m,1H)，1.63-1.77(m,2H)ppm。31P-NMR(C6H6):5=-4.4ppm。實(shí)施例59(311.45)-4-(4-0,1-二『3,5-二(三氟甲基)-苯基1膦基}-2,5-二甲基-3-噻吩基)-四氫-3-呋喃基二苯基次亞膦酸酯將用冰冷卻的溴化乙基鎂(1M的THF溶液；0.102mmol)加入到l-(叔丁基-U-二甲基甲硅垸基-((3R，4S)-4-(4-(l,l-二(3,5-二-(三氟甲基)苯基)膦基)-2，5-二甲基-3-噻吩基)四氫-3-呋喃基)醚(0.1(T7mmol)的甲苯溶液中，并且攪拌一小時(shí)。然后將二苯基氯化磷(0.107mmol)滴加到該溶液中，并且將該混合物在室溫下加熱過(guò)夜。在用氧化鋁過(guò)濾并且除去溶劑后，分離該產(chǎn)物，收率77%。'H-NMR(C6H6):S=8.11(d，2H)，8.06(d,2H),7.9(s,2H)，7.77-7.68(m,4H)，7.38-7.24(m，6H)，5.50-5.40(m,1H)，4.49-4.31(m,4H),4.13(t，1H)，2.03(s，3H),1.75(s，3H)ppm。31P-NMR(C6H6):S=127.9(s，1P),-9.9(s，1P)ppm。實(shí)施例60至89實(shí)施例60至89用類(lèi)似于實(shí)施例59的方法來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例90:氫化氫化乙酰氨基肉桂酸甲酯的一般方法將0.6)imo1Rh(COD)2OTf和0.66nmol配體在lml甲醇中攪拌10分鐘。量取300^imol乙酰氨基肉桂酸甲酯(lml的甲醇溶液)加入該溶液中。在高壓釜中，在室溫以及5bar的氫氣壓力下，攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。用硅膠將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且用HPLC測(cè)定該粗制品的對(duì)映體過(guò)量值。氫化衣康酸甲酯的一般方法將0.6|imolRh(COD)2OTf與0.66jamo1配體在lml甲醇中攪拌10分鐘。量取300pmol衣康酸甲酯(lml的甲醇溶液)加入該溶液中。在高壓釜中，在4(TC以及50bar的氫氣壓力下，攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)。用硅膠將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且用HPLC測(cè)定該粗制品的對(duì)映體過(guò)量值。氫化N-乙酰-2-苯基-l-乙烯胺的一般方法將0.6pmolRh(COD)2OTf和0.66umol配體在lml甲醇中攪拌10分鐘。量取300(imolN-乙酰-2-苯基-2-乙烯基胺(lml的甲醇溶液)加入該溶液中。在高壓釜中，在4(TC以及10bar的氫氣壓力下，攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。用硅膠將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，并且用HPLC測(cè)定該粗制品的對(duì)映體過(guò)量值。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>圖l、圖2和圖3顯示了特別優(yōu)選的配體系統(tǒng),圖4顯示了單個(gè)合成路線的綜述。權(quán)利要求1.通式(Ia)和(Ib)的二齒有機(jī)磷配體id="icf0001"file="A2007103077910002C1.gif"wi="146"he="68"top="50"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中o和p各自獨(dú)立地可以為0或1，并且Ar是六元芳族或5-或6-元雜芳族環(huán)狀系統(tǒng)的一部分，雜芳族環(huán)狀系統(tǒng)可以在A、B、D和E位上含有1至3個(gè)氮原子、1個(gè)氧原子或者1個(gè)硫原子，并且其中CyAli是5-或6-元環(huán)脂族或者雜環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)的一部分，雜環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)在F、G、H和I位上可以含有1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子，并且其中R1-R2各自獨(dú)立地為C1-C24-烷基；C3-C8-環(huán)烷基，該環(huán)也可以含有1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子、C6-C14-芳基、苯基、萘基、芴基、C2-C13-雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)量可以為1至4，其中上述基團(tuán)本身可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的各自獨(dú)立的取代基取代氫；C1-C20-烷基；C2-C20-烯基；C1-C10-鹵代烷基；C3-C8-環(huán)烷基；C2-C9-雜烷基；C6-C8-芳基；苯基；萘基；芴基；C2-C6雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)目可以為1至4；C1-C10-烷氧基；C1-C9-三鹵甲基烷基；鹵素；羥基；三氟甲基磺酸基；氧代；硫代；巰基；氨基；以下形式的C1-C8取代氨基NH2、NH-C1-C8-烷基、NH-C5-C6-芳基、N-C1-C8-烷基2、N-C5-C6-芳基2、N-C1-C8+-烷基3、N-C5-C6+-芳基3、NH-CO-C1-C8-烷基、NH-CO-C5-C6-芳基；氰基；COOH和COOQ形式的羧酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子或者C1-C8-烷基)；C1-C6-酰氧基；亞磺酸基；SO3H和SO3Q形式的磺酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C1-C8-烷基或者C6-芳基)；PO3H2、PO3HQ和PO3Q2形式的磷酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C1-C8-烷基或者C6-芳基)；三-C1-C6-烷基甲硅烷基；R1或R2可以與和其相鄰的磷原子連接以形成4-至8-元脂肪環(huán)，該脂肪環(huán)可以被線型或分支的C1-C10-烷基、C6-芳基、芐基、C1-C10-烷氧基、羥基或者芐氧基所取代，并且其中R3-R14各自獨(dú)立地為氫原子或者C1-C24-烷基；C1-C10-鹵代烷基；C3-C8-環(huán)烷基；C3-C8-環(huán)烯基，該環(huán)也可以含有1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子；C6-C14-芳基；苯基；萘基；芴基；C2-C13-雜芳基，選自N、O、S的雜原子數(shù)量可以為1至4；其中上述基團(tuán)本身可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自以下基團(tuán)的取代基所取代氫；C1-C20-烷基；C2-C20-烯基；C1-C10-鹵代烷基；C3-C8-環(huán)烷基；C3-C8-環(huán)烯基；C2-C9-雜烷基；C1-C9-雜烯基；C6-C8-芳基；苯基；萘基；芴基；C2-C6雜芳基，雜原子的數(shù)目，尤其是選自N、O、S的雜原子的數(shù)目可以為1至4；C1-C10-烷氧基；C1-C9-三鹵甲基烷基；三氟甲基；三氯甲基；氟；氯；溴；碘；羥基；三氟甲基磺酸基；氧代；硫代；巰基；氨基；以下形式的C1-C8取代氨基NH2、NH-C1-C8-烷基、NH-C5-C6-芳基、N-C1-C8-烷基2、N-C5-C6-芳基2、N-C1-C8+-烷基3、N-C5-C6+-芳基3、NH-CO-C1-C8-烷基、NH-CO-C5-C6-芳基；氰基；COOH和COOQ形式的羧酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子或者C1-C8-烷基)；C1-C6-酰氧基；亞磺酸基；SO3H和SO3Q形式的磺酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C1-C8-烷基或者C6-芳基)；PO3H2、PO3HQ和PO3Q2形式的磷酸基(其中Q表示一價(jià)陽(yáng)離子、C1-C8-烷基或者C6-芳基)；三-C1-C6-烷基甲硅烷基，并且其中這些取代基中的兩個(gè)也可以成橋，并且其中m、n各自獨(dú)立地為1或0，并且P是三價(jià)磷。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述六元雜芳環(huán)是吡啶基或者五元雜芳環(huán)是呋喃基、苯硫基或吡咯基和/或所述環(huán)脂族環(huán)狀系統(tǒng)是環(huán)已基、環(huán)戊基，或者作為部分稠和系統(tǒng)是茚基和四氫萘基，或所述雜脂肪族環(huán)狀系統(tǒng)是四氫呋喃基、四氫苯硫基、吡咯烷基、哌啶基。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述取代基R1和R2各自獨(dú)立地為l-甲基乙基、環(huán)已基、環(huán)戊基、苯基、2-甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、3，5-雙(三氟甲基)-苯基、4-三氟甲基-苯基、3，5-二甲基-4-甲氧基-苯基、4-苯氧基、4-二垸基-氨基、2-烷基苯基、3-烷基苯基、4-烷基苯基、2,6-二烷基苯基、3,5-二烷基苯基、3，4，5-三垸基苯基、2-烷氧基苯基、3-垸氧基苯基、4陽(yáng)垸氧基苯基、2,6-二烷氧基苯基、3,5-二烷氧基苯基、3,4,5-三烷氧基苯基、3,5-二烷基-4-院氧基苯基、3,5-二院基-4-二院基氨基苯基、4-二垸基氨基、3,5-三氟甲基、4-三氟甲基、2-磺酰基、3-磺?；?-磺?；⒁恢了柠u代苯基和萘基。4.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于通式Ia和Ib的化合物是對(duì)映體富集的。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于對(duì)映體富集大于90%。6.如以上權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)其中X1、X2、X3=H、OMe、OEt、F、Me、Et;n=0、1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中在通式(II)中M表示金屬中心，L表示相同或不同配位的有機(jī)或無(wú)機(jī)配體，S表示配位的溶劑分子并且A表示非配位陰離子的等價(jià)物，其中x和y是大于或等于1的整數(shù)，z、q和r是大于或等于O的整數(shù)，y+z+q總和的上限取決于金屬中心處可用的配位中心，不是所有的配位點(diǎn)都必須被占據(jù)，其特征在于，P是根據(jù)本發(fā)明通式(Ia)和/或(Ib)的二齒有機(jī)磷配體。7<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>8.絡(luò)合物，如權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物含有鈀、鉑、銠、釕、鋨、銥、鈷、鎳、或/和銅。9.如權(quán)利要求7或8所述的絡(luò)合物用作催化劑的用途。10.制備通式(Ia)和(Ib)化合物的方法，其包括以下方法步驟a)通過(guò)環(huán)狀乙烯基碘和鹵代芳族化合物的Negishi交叉偶聯(lián)或者通過(guò)meso環(huán)氧化物的親核開(kāi)環(huán)然后拆分外消旋物來(lái)合成脂族-芳族基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，b)通過(guò)用手性硼垸進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)硼氫化，在保留或者翻轉(zhuǎn)立體中心的同時(shí)進(jìn)行膦化，在所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中引入手性膦單元，并且c)通過(guò)用強(qiáng)鋰堿進(jìn)行溴/鋰取代并且隨后加入氯化膦引入第二個(gè)膦基團(tuán)。11.如權(quán)利要求10所述的制備雙膦配體的方法，其特征在于，對(duì)于保留立體中心的膦化，在膦化之前，用二有機(jī)基鋅對(duì)硼氫化產(chǎn)物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移處理。12.如權(quán)利要求10所述的制備雙膦配體的方法，其特征在于，對(duì)于立體中心翻轉(zhuǎn)的膦化，將硼氫化產(chǎn)物進(jìn)行氧化處理從而形成手性醇，然后將手性羥基保護(hù)，其中，在如權(quán)利要求10所述的步驟c)膦化之后，通過(guò)除去保護(hù)基將羥基轉(zhuǎn)化為膦醇，然后在S^條件下進(jìn)行13.如權(quán)利要求10所述的制備次亞膦酸酯膦配體和亞磷酸酯膦配體的方法，其特征在于，對(duì)于保留立體中心的膦化，將硼氫化產(chǎn)物進(jìn)行氧化處理從而形成手性醇，隨后在堿的存在下進(jìn)行膦化。14.如權(quán)利要求13所述的制備次亞膦酸酯膦配體和亞磷酸酯膦配體的方法，其特征在于，對(duì)于立體中心翻轉(zhuǎn)的膦化，將硼氫化產(chǎn)物進(jìn)行氧化后處理從而形成手性醇，并且用Mitsonubu反應(yīng)或者經(jīng)過(guò)氧化以及后續(xù)非對(duì)映選擇性還原的兩步法來(lái)實(shí)現(xiàn)立體中心的翻轉(zhuǎn)。15.如權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的絡(luò)合物作為不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的催化劑的用途。16.如權(quán)利要求7至9任意一項(xiàng)所述的絡(luò)合物作為不對(duì)稱(chēng)氫化、加氫醛化、重排、烯丙基垸基化、環(huán)丙烯化、氫化硅烷化、氰氫化或者醛醇縮合反應(yīng)的催化劑的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有右述通式(Ia)和(Ib)的脂肪族-芳香族混合型新型不對(duì)稱(chēng)手性二膦配體，并且涉及它們的合成方法，含有這些化合物的絡(luò)和物，以及它們作為催化劑的用途。文檔編號(hào)C07F1/08GK101235052SQ20071030779公開(kāi)日2008年8月6日申請(qǐng)日期2007年9月30日優(yōu)先權(quán)日2007年9月30日發(fā)明者A·蒙西斯,B·E·博施,E·胡佩,P·克內(nèi)歇爾,U·丁格迪森申請(qǐng)人:贏創(chuàng)德固賽有限責(zé)任公司