專利名稱：：木犀草素合氨絡(luò)鉑抗癌藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切的說它是一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑，包括其制備方法。
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤是目前威脅人類生命的最主要的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計，1996年全球58億人口中，因腫瘤而死亡的有630余萬人，其中近60%死于肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌，死于腫瘤者占死亡人數(shù)的12%多，為僅次于心血管疾病的第二大死因。在我國，癌癥亦為人口的第二大死因。1997年公布的我國人口死亡的原因，抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國九十年代人口腫瘤死亡率為124.4610萬，其占總死因的百分率已從七十年代的12.57%升至17.64%,其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌這四種癌癥的死亡率為92.06/10萬，占全部癌癥死亡率的73.97%。今年，隨著環(huán)境的惡化及激素的大量使用，癌癥發(fā)病率更成上升的趨勢。因此，開發(fā)抗癌藥物，尤其能治療發(fā)病率髙的胃癌(占癌癥總死亡率21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(11.19%)、食管癌(15.02%)的光譜抗癌藥無疑具有良好的社會和經(jīng)濟效益。自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，今天，順鉑、卡鉑和庚鉑等鉑類抗癌藥物已經(jīng)成為癌癥化療中不可缺少的藥物。在美國和加拿大推薦的癌癥治療首選藥物中，順鉑在食道癌、非小細(xì)胞肺癌等18種被推薦為首選藥物。庚鉑為韓國鮮京制藥工業(yè)株式會社首次注冊的新一代鉑類抗癌藥物，并于1998年獲批專利權(quán)，公開號CN1038590C，該專利根據(jù)中國93年前專利制度批準(zhǔn)為制備工藝專利。鉑類抗腫瘤藥物的作用機理，主要的作用靶點位于DNA，可以通過形成DNA鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)，破壞DNA的復(fù)制及抑制細(xì)胞分裂等作用來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。但是這類藥物存在自身固有的缺點毒副作用大，會導(dǎo)致惡性、嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等，彼此紙件存在交叉耐藥性及抗癌譜窄等。為了降低本類藥物的毒副作用，以二氨或環(huán)己二胺作為攜帶基團(tuán)的絡(luò)合物(專利授權(quán)號為CN1039588C)、去甲基斑鰲酸根或硒酸根為離去基團(tuán)的絡(luò)合物(專利授權(quán)號為CN1039588C)和以水楊酸根為解離基配體(專利公開號為CN1557822A)的抗腫瘤藥物相繼推出。近兩年為減少化療藥物的毒副作用、提高療效、減少腫瘤復(fù)發(fā)和避免抗藥性的產(chǎn)生，化療藥物的聯(lián)合使用也相繼出現(xiàn)，專利號200610074209.8中公開了將木犀草素與鉑類化合物進(jìn)行組合。木犀草素屬于黃酮類化合物^\木犀草素具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗癌、解痙、祛痰、抑酶、利尿和利膽的作用。利用這些作用與鉑類化療藥物先后使用或協(xié)同使用得到較好的效果。
發(fā)明內(nèi)容(一)要解決的技術(shù)問題大劑量的鉑類藥物不但毒副作用強，而且容易產(chǎn)生耐藥性。本發(fā)明受到木犀草素與鉑類抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用的啟示，在僅僅將木犀草素聯(lián)合使用治療腫瘤疾病的基礎(chǔ)上，將木犀草素與一種鉑類藥物合成木犀草素合氨絡(luò)鉑，不但具有抗腫瘤的作用，還具有黃酮類藥物的解毒作用，由于具有協(xié)同作用降低了抗腫瘤藥物的毒副作用，又避免抗藥性的產(chǎn)生。木犀草素苯環(huán)B中C3、C4上的兩個鄰近的極性基團(tuán)一OH對于抑制腫瘤酶活性是必需的；C2和C3之間的共軛雙鍵導(dǎo)致B環(huán)和C環(huán)在同一平面，有利于接近激酶底物結(jié)合位點，這兩種結(jié)構(gòu)對于木犀草素抗細(xì)胞增殖的活性至關(guān)重要。木犀草素主要靠改變細(xì)胞信號通路抑制腫瘤細(xì)胞生長因子或改變激酶活性抵抗癌細(xì)胞的浸潤，也可通過阻滯細(xì)胞周期等方式抑制腫瘤細(xì)胞生長。苯環(huán)上有羥基的黃酮都有抗誘變作用，木犀草素苯環(huán)A環(huán)和B環(huán)上各有2個羥基，苯環(huán)C環(huán)C4上的羰基對提高放化療的療效具有重要作用(《木犀草素抗腫瘤作用的研究進(jìn)展》浙江大學(xué)學(xué)報，第5期，2006年)。本發(fā)明根據(jù)木犀草素的這個特點，在保留抑制酶活性的極性基團(tuán)一OH的情況下，利用苯環(huán)C環(huán)C4上的羰基的作用，接入了具有抗癌作用的鉑氨絡(luò)合物，大大提高了藥物的抗癌特性，降低了藥物的毒副作用。(二)技術(shù)方案本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑藥物。本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑藥物的制備方法。所述氯亞鉑酸鉀可通過公知的技術(shù)合成得到或經(jīng)過商業(yè)途徑得到。所述木犀草素可從金銀花菊花等植物中提取得到，也可通過公知的普通合成技術(shù)制得或通過微生物作用得到或經(jīng)過商業(yè)途徑得到，關(guān)于木犀草素的提取、合成的方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員為公知的。本發(fā)明有兩種合成路徑如下(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，再與木犀草素合成木犀草素合氨絡(luò)鉑。(2)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，在與木犀草素鹽類合成木犀草素合氨絡(luò)鉑。具體實施例方式下面結(jié)合具體的實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例l(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，具體合成路《徑及化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(2)再將合成的二碘二氨合鉑與木犀草素合成木犀草素合氨絡(luò)4白，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>二碘二氨合鉑制備的具體步驟:NH3量取20ml含有20g氯亞鉑酸鉀(K2(PtCl4)，0.048mmol)水溶液:與3.3gKI飽和溶液混合，水洛加熱5min，反應(yīng)溶液成黑色，加入1.5ml(1:1)氫氧化氨，形成深黑黃色結(jié)晶，溶液為無色溶液，過濾，用冷水洗滌，再用冰冷的乙醇和乙醚洗滌，空氣千燥，得到二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨絡(luò)鉑制備的具體步驟依次加入12.5g二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2,0.02mmol)、4.6gAgN03，過濾除去AgI。向濾液中加入2.2§木犀草素，避光60土5。C攪拌35小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠藻土層過濾后，得溶液，減壓濃縮至150ml，過濾得到棕黑色固體，少量水洗，避光空氣干燥，得到木犀草素合氨絡(luò)鉑。(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下(2)再將合成的二碘二氨合鉑與木犀草素鉀鹽合成木犀草素合氨絡(luò)鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>二碘二氨合鉑制備的具體步驟量取20ml含有20g氯亞鉬酸鉀(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，與3.3gKI飽和溶液混合，水洛加熱10min,反應(yīng)溶液成黑色，加入1.5ml(l:l)氫氧化氨，形成深黑黃色結(jié)晶，溶液為無色溶液，過濾，用冷水洗滌，再用冰冷的乙醇和乙醚洗滌，空氣干燥，得到二砩二氨合鉑(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨絡(luò)鉑制備的具體步驟依次加入12.5g二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2,0.02mmol)、4.6gAgN03,過濾除去AgI。向濾液中加入2.2g木犀草素鉀鹽，避光5(TC攪拌10小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠藻土層過濾后，得溶液，減壓濃縮至150ml，過濾得到棕黑色固體，少量水洗，避光空氣干燥，得到木犀草素合氨絡(luò)鉑。實施例3(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2)再將合成的二碘二氨合鉑與木犀草素合成木犀草素合氨絡(luò)鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下二碘二氨合鉑制備的具體步驟量取20ml含有20g氯亞4白酸鉀(K2(PtCl4),0.048mmol)水溶液，與3.3gKI飽和溶液混合，水浴加熱5min,反應(yīng)溶液成黑色，加入1.5ml(1:1)氫氧化氨，形成深黑黃色結(jié)晶，溶液為無色溶液，過濾，用冷水洗滌，再用冰冷的乙醇和乙醚洗滌，空氣干燥，得到二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨絡(luò)鉑制備的具體步驟依次加入0.02mmo112.5g二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2)、4.6gAg20過濾除去AgI。向濾液中加入2.2g木犀草素鉀鹽，避光60土5。C攪拌35小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠藻土層過濾后，得溶液，減壓濃縮至150ml，過濾得到棕黑色固體，少量水洗，避光空氣干燥，得到木犀草素合氨(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二砩二氨合鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(2)再將合成的二碘二氨合鉑與木犀草素鉀鹽合成木犀草素合氨絡(luò)鉑，具體合成路徑及化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>二碘二氨合鉑制備的具體步驟量取20ml含有20g氯亞鉑酸鉀(K2(PtC"))水溶液，與3.3gKI飽和溶液混合，水浴加熱5min，反應(yīng)溶液成黑色，力口入1.5ml(1:1)氫氧化氨，形成深黑黃色結(jié)晶，溶液為無色溶液，過濾，用冷水洗滌，再用冰冷的乙醇和乙醚洗滌，空氣干燥，得到二碘二氨合鉑(Pt(NH3)2I2)22g。木犀草素合氨絡(luò)鉑制備的具體步驟依次加入0.02mmo112.5g二砩二氨合銷(Pt(NH3)212)、5.2gAg20，過濾除去AgI。向濾液中加入2.2g木犀草素鉀鹽，避光5(TC攪拌10小時，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠藻土層過濾后，得溶液，減壓濃縮至150ml,過濾得到棕黑色固體，少量水洗，避光空氣干燥，得到木犀草素合氨絡(luò)鉑。實驗例l元素分析(％)結(jié)果C35.82,N5.54,H2.59,018.05，Pt39.04。理論值(％):C35.09,N5.46，H2.73,018.71,Pt38.01。實驗例2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實驗例3靜脈注射木犀草素合氨絡(luò)鉑和順鉑對小嚴(yán)肉瘤S-180瘤株的抗瘤活性的對比，見表l。表l靜脈注射木犀草素合氨絡(luò)鉑、順鉑對小鼠肉瘤S-180瘤株的抗瘤活性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑，其特征在于其結(jié)構(gòu)式為id="icf0001"file="S2007101794164C00011.gif"wi="75"he="53"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2、一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑的制備方法，其特征在于(1)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，再與木犀草素合成木犀草素合氨絡(luò)鉑。(2)先將氯亞鉑酸鉀合成中間體二碘二氨合鉑，再與木犀草素鹽類合成木犀草素合氨絡(luò)鉑。全文摘要本發(fā)明公開了涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中一種具有抗腫瘤活性的木犀草素合氨絡(luò)鉑，見其化學(xué)結(jié)構(gòu)式本發(fā)明將木犀草素與鉑類抗腫瘤藥物制成絡(luò)合物，既具有協(xié)同抗腫瘤作用、又可以降低鉑類抗腫瘤藥物的毒副作用、避免抗藥性。本發(fā)明還公開了木犀草素合氨絡(luò)鉑抗癌藥物的制備方法。文檔編號C07F15/00GK101177435SQ20071017941公開日2008年5月14日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日發(fā)明者樺劉,閻亞矢,陳小平申請人:北京嘉事聯(lián)博醫(yī)藥科技有限公司