專利名稱：一種生產(chǎn)藥品多西環(huán)素的氫化工藝銥催化劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的中間體a -6-脫氧土霉素 鹽的手性不對(duì)稱氫化生產(chǎn)工藝的催化劑及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多西環(huán)素(即強(qiáng)力霉素)是廣譜抗生素，廣泛應(yīng)用于人類和動(dòng)物 各種感染。由土霉素制備的11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng) 催化氫化可產(chǎn)生手性a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽(簡(jiǎn)稱a-6鹽) 及P -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體(簡(jiǎn)稱P -6鹽)。a -6鹽進(jìn)一 步反應(yīng)生產(chǎn)多西環(huán)素，而e-6鹽的產(chǎn)品臨床上應(yīng)限量并去除的異構(gòu) 體，英國(guó)藥典就規(guī)定多西環(huán)素產(chǎn)品中0 -6鹽異構(gòu)^^不能超過(guò)2%。
多西環(huán)素的催化氫化最早由Blackwood等在1965年在美國(guó)專利 3，200，149上發(fā)表。專利敘述了用土霉素衍生物作中間原料催化氫化 制備多西環(huán)素，用鈀炭為催化劑時(shí)a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽收 率為50%，內(nèi)有等摩爾的副產(chǎn)品e-6鹽異構(gòu)體，為非手性氫化反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種銥催化劑及其手性合成工藝生產(chǎn)抗生素
多西環(huán)素。不僅大幅度提高了收率，而且大幅減少副產(chǎn)的P-6-脫氧 土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體，提高藥效。 本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)方程式如下
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，這種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的氫化工藝的銥 催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)
IrXaU 其中Ir為銥，
X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基以及它們的組合物， L是配位體，
3=0 4之間的一個(gè)整數(shù)， bi 4之間的一個(gè)整數(shù)， L配位體包括1，5-環(huán)辛二烯、降冰片二烯、三甲基膦、R-(+)-l.l'-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦、三苯膦、1，4-二(二苯膦)丁烷、二苯乙基膦、聯(lián)萘 二苯基膦、鄰苯二甲酸二異辛酯-鄰酞酸二異辛酯、乙酰丙酮基、或 二醋酸(三苯膦)。
本發(fā)明催化劑化學(xué)示性結(jié)構(gòu)中的X為氟.、氯、溴、碘、氫、乙 酰丙酮基、羰基或它們的組合。
本發(fā)明銥催化劑用于生產(chǎn)多西環(huán)素的手性氫化反應(yīng)，壓力為
0.11 2Mpa，反應(yīng)溫度為30 90'C，反應(yīng)時(shí)間為2 12小時(shí)。
本發(fā)明氫化工藝中氫化反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、甲氧基乙醇、乙
氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、或醋酸中任選一種或幾種。
本發(fā)明氫化工藝中的反應(yīng)原料為11 a -氯-6-亞甲基土霉素，11 a
-氯-6、 12-半縮酮土霉素，甲烯土霉素及其它們的鹽，包括磺基水楊
酸鹽酸鹽、鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、或愈創(chuàng)木酚磺酸鹽。
本發(fā)明中的銥催化劑用于生產(chǎn)多西環(huán)素的氫化工藝,銥催化劑用
量占主反應(yīng)物總量的0.01% 0.35%質(zhì)量百分比。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)
(-)、本發(fā)明的銥催化劑有極髙的手性催化活性和選擇性，用于多 西環(huán)素氫化生產(chǎn)工藝。
〇、多西環(huán)素生產(chǎn)工藝如使用鈀催化劑，氫化收率僅為56-60%, 而且副產(chǎn)e -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的差向異構(gòu)體含量2%以上。
〇、用銥及其化合物作催化劑，氫化的收率可達(dá)93%,也就是 說(shuō)用同量原料，產(chǎn)品收率提高很多。
卿、用銥及其配體作手性氫化催化劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)定向 性好，副反應(yīng)少，P-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量?jī)H為 0.8-0.05%及更少，多西環(huán)素產(chǎn)品的質(zhì)量顯著提高。
具體實(shí)施方式
為更好地實(shí)施本發(fā)明，現(xiàn)舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但實(shí) 施例不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例l:制備銥化合物l [ Ir (1，5-環(huán)辛二烯)Cl2
三口園底燒瓶中加5g三氯化銥水合物(11.6毫摩爾，含銥 55.16%), 50ml氫醌(0.45摩爾)，5ml 1，5-環(huán)辛二烯(46毫摩爾)，180ml 乙醇/水(2:l重量比)，加熱至70'C反應(yīng)4小時(shí)畢。蒸出100ml溶劑， 生成黃-桔色結(jié)晶。溶液冷卻后過(guò)濾，結(jié)晶用3X10ml的甲醇溶液洗 滌，真空干燥得3.05g(4.54毫摩爾)產(chǎn)品。 實(shí)施例2:制備銥催化劑2[ Ir (降冰片二銜3 Cllx
園底燒瓶中加入15ml丙酮，1.00g(l,5毫摩爾)上述化合物l， 3ml降冰片二烯(32毫摩爾),80'C攪拌反應(yīng)10分鐘，產(chǎn)出黃色微晶固 體。過(guò)濾，結(jié)晶用3X10ml的丙酮溶液洗滌，真空干燥得0.717g(收 率95%)產(chǎn)品。
分析熔點(diǎn)203'C(分解)，對(duì)Ir (C7H8)3 Cl而言
理論值C，50.05%; H,4.77; Cl,7.06; Ir，38.02
實(shí)測(cè)值C，49.88%; H，4.77; Cl，6.92; Ir，38.43
質(zhì)譜分析215'C,主峰為[m/e相對(duì)強(qiáng)度]:638(4.6)，Ir (C7H8)3 Cl2+; 184(42.2)，C14H16+;92(100)，C7H8+;66(99.2)C5H6+。 實(shí)施例3:由11 ct -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例2 的催化劑0.015g(0.03毫摩爾)及配位體R-(+)-l.l'-聯(lián)萘-2,2'-二苯膦0. 54g(0.9毫摩爾)，溶于乙醇300ml,置于反應(yīng)器中通氫氣攪拌反應(yīng)。 反應(yīng)溫度40-85。C，壓力0.4-1.5Mpa,時(shí)間3.0小時(shí)。
用高壓液相色譜分析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽 50.85g(0.2摩爾)，攪拌反應(yīng)并冷卻過(guò)濾，用l:l(體積比)的乙醇:水溶液 洗滌，在55-60'C下干燥。得a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽92.1g (0.139摩爾)，收率90.2%。 P-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體 含量0.3%。
實(shí)施例4:制備催化劑3 Ir(降冰片二烯)3(三甲基膦)Cl
50ml園底燒瓶中加入0.4ml(5毫摩爾)的三甲基膦，0.314g(0.623 毫摩爾)催化劑2，及15ml氯仿，攪拌反應(yīng)一小時(shí)再冷到室溫。真空 蒸發(fā)所有溶劑，殘?jiān)寐确螺腿?，不溶物用己烷除去三甲基膦。固體 溶解在20ml的二氯甲烷和lml乙醇中，緩緩蒸發(fā)產(chǎn)出少量白色結(jié)晶。 然后過(guò)濾，用乙醇洗滌，真空干燥。
分析熔點(diǎn)185'C,對(duì)Ir(降冰片二烯M三甲基膦)Cl而言 理論值C，49.70%; H，5.70; Cl，6.12;P5,35，Ir33.13， 實(shí)測(cè)值C，49.62%; H，5.59; Cl，6.53; P5.44， Ir32.82 質(zhì)譜分析:200'C，主峰為[m/e相對(duì)強(qiáng)度638(2.8)， [Ir (C7H8) Cl2+; 184(16.8)，<:141116+;76(66.3),三甲基膦+;66(100)， C5H6+。
氫核磁共振(^HNMR):有下屬峰t3.62 (1H)， 3.98 (1H)， 4.09 (2H)，不諧乙烯基；5.36 (1H)， 5.62 (2H), 6.07 (1H)， 6.30 (2H),次甲基;6.70 (1H)， 7.05-7.65 (5H)，共諧乙烯基，P國(guó)H畫Ir; 8.24(9H，d，jm!-9Hz)，P-CH3;8.00-9.40(8H， a -H畫Ir)亞甲基。 實(shí)施例5:由11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素
取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例4 的催化劑0.053g(0.091毫摩爾)，及議-(+)-1.1'-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦0.66g (1.1毫摩爾)，溶于乙醇250ml,置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫度35-80 'C，反應(yīng)壓力0.4-1.0Mpa，反應(yīng)4小時(shí)。
用高壓液相色譜分析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽 63.56g (0.25摩爾)，攪拌反應(yīng)并冷卻過(guò)濾，用l:l(體積比)的乙醇:水 溶液洗滌，在55-60'C下干燥。得d -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽95.1g (0.143摩爾)收率92.8%， P -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量 0.5%。
實(shí)施例6:制備催化劑4 Ir(降冰片二烯)3(乙酰丙酮基)
在三口燒瓶中加入500mg( 0.99毫摩爾)催化劑2， 200mg碳酸 鈉，20ml丙酮，9.20ml乙?；?，8(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)，冷卻2.5 小時(shí)。過(guò)濾不溶物質(zhì)(未反應(yīng)的催化劑2 )，濾液中加入10ml乙醇， 蒸出溶劑產(chǎn)出桔色結(jié)晶，真空干燥得產(chǎn)品320mg,收率57%。 分析熔點(diǎn)18 9'C，對(duì)Ir(降冰片二烯)3(乙酰丙酮基)而言
質(zhì)譜分析200'C，主峰為[m/e相對(duì)強(qiáng)度l : 568(48.2), Ir(降冰 片二烯)3(乙酰丙酮基)+; 502(55.2)， 11"(降冰片二烯)2(<:2112)(乙酰丙酮 基)+;436(89.6)， Ir(降冰片二烯)((:2112)2(乙酰丙酮基)+ 3糾(100)， Ir(降 冰片二烯)(乙酰丙酮基)+;66(69.0)， C5H6+。
氫核磁共振。H雇R):有下屬峰t3.68 (1H)， 3.98 (1H)， 4.11 (2H)，不諧乙烯基；4.80 (1H)， 5.10 (1H)， 5.32 (1H)， 5.90 (3H)，次甲基；4.81 (1H)，乙酰基丙酮；7.34 (2H)， 7.50 (1H)， 7.72 (1H)，共諧乙烯基；6.26 (1H)， 7.60 (1H) P-H至Ir; 7.98
(3H)， 8.24 (3H),乙酰丙酮基；8.3-9.4(8 H)， a-CH2-Ir 實(shí)施例7:由11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素
取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例6 的催化劑0.0568g(0.1毫摩爾)，及配位體R-(+)-l.l'-聯(lián)萘-2,2，-二苯膦 0. 54g(0.9毫摩爾)，溶于乙醇330ml，置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫 度30-80'C，反應(yīng)壓力0.3-1.0Mpa，反應(yīng)5.5小時(shí)。
用高壓液相色譜分析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽 50.85g(0.2摩爾)，攪拌反應(yīng)并冷卻過(guò)濾，用l:l(體積比)的乙醇:水溶液 洗滌,在55-6(TC下干燥。得a-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽89.97g (0.135摩爾)收率87.7%， P -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量 0.55%。
實(shí)施例8:制備催化劑 Ir(降冰片二銜2(CO)2(三苯膦)Cl 在三口燒瓶中加入450mg(0.89毫摩爾)催化劑2,及25ml 二氯 甲烷，通入一氧化碳。燒瓶放入熱水浴防止反應(yīng)液冷卻。二小時(shí)后固 體全溶得到無(wú)色溶液，停止通入一氧化碳，加入固體三苯膦 235mg( 0.897毫摩爾)，蒸發(fā)溶劑至干。
固體用二氯甲像乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)出490mg(0.667毫摩爾)黃色結(jié) 晶，收率75%。
此固體不熔化但在175'C碳化。分子量在氯仿中測(cè)量是704 (理
論量729.7)。
分析對(duì)Ir (降冰片二烯)2(CO) 2(三苯膦)C1而言 理論值C,56.00%; H，4,24; Cl,4.87;P4.25,Ir，30.64 實(shí)測(cè)值C，56.22%; H,3.46; Cl，5.06; P4.31, Ir，30.95 氫核磁共振(^HNMR):有下屬峰t 2.6(15H)， C6H5;3"0(4H)，
不諧乙烯基；6.15-6.70 (4H)，次甲基;7.1-7，3(3H), 0-H-Ir， a-H-CO
7.9-8.7 (5H)亞甲基.a-H國(guó)Ir。
實(shí)施例9:由11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽制備多西環(huán)素 取11 a -氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽100g(0.154摩爾)，例8
的催化劑0.0730g(0.1亳摩爾)，及配位體&(+)-1.1'-聯(lián)萘-2.2'-二苯膦
0.54g(0.9毫摩爾)，溶于乙醇330ml，置于反應(yīng)器中通氫氣。反應(yīng)溫
度40-80。C，反應(yīng)壓力0.2-1.0Mpa，反應(yīng)4.5小時(shí)。
用高壓液相色譜分析顯示反應(yīng)進(jìn)展。加入固體磺基水楊酸成鹽
50.85g (0.2摩爾)，攪拌反應(yīng)并冷卻過(guò)濾，用l:l(體積比)的乙醇:水 溶液洗滌，在55-60'C下干燥。得a -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽89.55g (0.135摩爾)收率87.6% ， e -6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含 量0.45%。
權(quán)利要求
1、一種生產(chǎn)半合成藥物多西環(huán)素的手性不對(duì)稱氫化工藝的銥催化劑，其特征在于該催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)IrXaLb其中Ir為銥，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基以及它們的組合物，L是配位體，a＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)，b＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)，L配位體包括1，5-環(huán)辛二烯、降冰片二烯、三甲基膦、R-(+)-1.1′-聯(lián)萘-2.2′-二苯膦、三苯膦、1，4-二(二苯膦)丁烷、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、鄰苯二甲酸二異辛酯-鄰酞酸二異辛酯、乙酰丙酮基、或二醋酸(三苯膦)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的銥催化劑，其特征在于鹵素為氟、氯、 溴、碘。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的銥催化劑的應(yīng)用，其特征在于用于生產(chǎn) 多西環(huán)素的手性氫化工藝，銥催化劑用量占主反應(yīng)物總量的0.01% 0.35%質(zhì)量百分比。
4、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的銥催化劑的應(yīng)用，其特征在于氫化反 應(yīng)原料為lla-氯-6-亞甲基土霉素，11a-氯-6、 12-半縮酮土霉素，甲 烯土霉素及其它們的鹽，包括磺基水楊酸鹽酸鹽、鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺 酸鹽或愈創(chuàng)木酚磺酸鹽。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的銥及其配體組成的催化劑的應(yīng)用，其特 征在于用于生產(chǎn)多西環(huán)素的氫化工藝，氫化反應(yīng)的壓力為0.11 2Mpa， 反應(yīng)溫度為30 90'C,反應(yīng)時(shí)間為2 12小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的銥催化劑的應(yīng)用，其特征在于氫化反應(yīng) 的溶劑為四氫呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、 或醋酸中任選一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)半合成抗生素的氫化工藝的銥催化劑及其應(yīng)用。該催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)IrX_aL_b，其中Ir為銥，X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基以及它們的組合物，L是配位體，a＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)，b＝0～4之間的一個(gè)整數(shù)。在11α-氯-6-亞甲基土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽等中加入本發(fā)明的銥催化劑，溶于乙醇，置于反應(yīng)器中通氫氣反應(yīng)。反應(yīng)的壓力為0.11～2Mpa，反應(yīng)溫度為30～90℃，反應(yīng)時(shí)間為2～12小時(shí)。加磺基水楊酸成鹽，冷卻過(guò)濾，濾餅用乙醇與水混合溶液洗滌，干燥。得α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，收率93％。相應(yīng)的β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量小于0.8％。
文檔編號(hào)C07C237/00GK101352692SQ20071004410
公開(kāi)日2009年1月28日 申請(qǐng)日期2007年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月23日
發(fā)明者顧鳴海 申請(qǐng)人:顧鳴海