專利名稱：一種頭孢替安鹽酸鹽制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物抗生素領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢替安鹽酸鹽制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢替安鹽酸鹽是一個(gè)第二代注射用抗生素，臨床使用其二鹽酸鹽(CefotiamDihydrochloride)與緩沖劑碳酸鈉混粉制劑(商品名Pansporin)。本品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用與頭孢唑啉相近，對(duì)大腸桿菌，克氏肺炎菌，奇異變形菌，嗜血桿菌有很強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)檸檬酸桿菌，腸桿菌，吲哚陽(yáng)性變形菌也有抗菌作用。
頭孢替安鹽酸鹽的合成路線均以7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)為原料，其3位與1-(2-二甲胺乙基)-1、2、3、4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反應(yīng)一般在碳酸氫鈉或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。
其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙?；孽；磻?yīng)一般有二種方法方法一先與4-氯-3-氧代丁酰氯(COBC)進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，后再與硫脲反應(yīng)閉環(huán)。JP52083871報(bào)導(dǎo)了此方法，二步反應(yīng)總的總收率為50-60％，反應(yīng)產(chǎn)物還需與DMMT再反應(yīng)方法最終合成頭孢替安，由于COBC很不穩(wěn)定，不易運(yùn)輸，因此該方法不適用于工業(yè)生產(chǎn)。
方法二用氨基保護(hù)的ATA制備得ATC，再?；?-ACMT制得帶保護(hù)基的頭孢替安，最后用酸或酶脫去保護(hù)基得到頭孢替安。USP441874報(bào)導(dǎo)了用ATA-2制得的ATC-2酰化7-ACMT，所得產(chǎn)物用青霉素?；该摫Ｗo(hù)基得到頭孢替安的方法，用ATC-2合成頭孢替安二步反應(yīng)的總收率為48-52％。USP6787649報(bào)導(dǎo)了用ATA-1制備ATC-1，然后?；?-ACMT，所得產(chǎn)物用鹽酸水解脫保護(hù)基制得頭孢替安鹽酸鹽的方法，二步反應(yīng)的總收率為74％。
二種方法比較表明，雖然方法二比方法一合理，但接保護(hù)基和脫保護(hù)基均增加了操作步驟，降低了收率又提高了生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的ATC·HCl制備方法和以ATC·HCl為原料合成頭孢替安的方法迄今為止均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，以ATA為原料一步反應(yīng)制備ATC.HCL，將ATC.HCL?；?-ACMT，該方法收率84％，操作簡(jiǎn)便，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)式如下
本發(fā)明的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟(1)以ATA為原料制備ATC.HCL結(jié)晶將ATA原料加入溶劑后通入干燥氯化氫氣體，然后加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應(yīng)結(jié)束后濾出ATC.HCL結(jié)晶；(2)以ATC.HCL為原料直接合成頭孢替胺鹽酸鹽將7-ACMT加堿溶于含水溶劑中，加入ATC.HCL?；磻?yīng)，溫度-10～35℃，反應(yīng)結(jié)束后分出有機(jī)溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3-6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結(jié)晶。
所述步驟(1)氯化劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯化烷烴，乙腈等腈類溶劑以及二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等極性非質(zhì)子溶劑，這些溶劑可單獨(dú)或混合使用；所述步驟(1)氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數(shù)的5～15倍，一般以8～12倍最好；所述步驟(1)反應(yīng)溫度最好在0～15℃；所述步驟(2)有機(jī)溶劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烴或乙腈等腈類溶劑；所述步驟(2)堿可用碳酸鈉、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、三丁胺等有機(jī)堿；所所述步驟(2)反應(yīng)溫度最好是0～3℃；所述步驟(2)親水溶劑可用乙醇、異丙醇等低級(jí)醇或丙酮等酮類溶劑。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。
實(shí)例一7-ACMT氟硼酸鹽4.73g(0.01mol.7-ACMT含量為79.2％)懸浮于20ml乙腈、25ml丙酮、8ml水中，冷到0-5℃加入5.98ml三丁胺，0～5℃攪拌20分鐘后，加入ATC.HCL2.35g(0.011mol)5℃以下攪拌3小時(shí)反應(yīng)畢加入8ml水，30ml二氯甲烷和7ml濃鹽酸，攪拌10分鐘，靜止分層，分出水層升溫到25℃，加入170ml丙酮，20～25℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾結(jié)晶，用15ml×2次丙酮洗滌結(jié)晶，45℃以下真空干燥3小時(shí)，得5.3g類白色頭孢替胺二鹽酸鹽結(jié)晶性粉末(HPLC純度99.2％、水份6.1％、丙酮2.5％)收率84.5％。
實(shí)例二腈、4ml水、30ml二氯甲烷，冷到0℃攪拌加入3.5ml三乙胺，0～5℃攪拌20分鐘后，加入ATC.HCL2.66g(0.012mol)5℃以下反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)畢加入15ml水和7ml濃鹽，攪拌10分鐘靜止分層分出水層，控制在20～50℃加入170ml丙酮，20～25℃攪拌3小時(shí)過(guò)濾結(jié)晶，用15ml×2次丙酮洗滌結(jié)晶，45℃以下真空干燥3小時(shí)得5.32g類白色頭孢替胺二鹽酸鹽結(jié)晶性粉末(HPLC純度98.7％、水份5.95％、丙酮3.1％)收率84.72％實(shí)例三7-ACMT氟硼酸鹽10g(0.021ml，7ACMT含量為79.2％)懸浮于42ml乙腈、15ml水、25ml丙酮，冷到0～5℃，加入7.35ml三乙胺，0～5℃攪拌20分中，加入ATC.HCL5.37g(0.025mol)。0～5℃攪拌3小時(shí)，反應(yīng)畢加入31.5ml水、14ml濃鹽酸，攪拌10分鐘，靜止分層，分出水層，控制在20～25℃加入160ml丙酮，然后降溫到50℃，攪拌10分鐘后慢慢析出白色結(jié)晶，繼續(xù)攪拌半小時(shí)后結(jié)晶大量析出，控制5℃加入190ml丙酮，攪拌2小時(shí)后，過(guò)濾結(jié)晶用50ml×2次丙酮洗滌結(jié)晶，35℃以下真空干燥5小時(shí)，得10.54g白色頭孢替胺二鹽酸鹽結(jié)晶(HPLC純度99.65％、水份5.35％、丙酮0.01％)收率83.25％。
實(shí)例四
ATA15.8g(0.1mol)懸浮于120ml二氯甲烷，冷到-5℃，加入10ml二甲基甲酰胺，攪拌通入干燥氯化氫氣體約2.5小時(shí)，直到反應(yīng)瓶排氣口無(wú)氯化氫氣體逸出，通入總量為39.5g，停止通氯化氫，加入五氯化磷固體27.02g(0.13mol)，-5℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用50ml二氯甲烷洗二次，室溫真空干燥3小時(shí)，得類黃色ATC.HCL結(jié)晶17.25g，收率85％，氯離子含量為34.44％(理論33.33％)實(shí)例五ATA15.8g(0.1mol)懸浮于60ml二氯甲烷，40ml乙腈，冷到0℃，加入10ml二甲基甲酰胺，攪拌通入干燥氯化氫氣體約2.5小時(shí)，直到反應(yīng)瓶排氣口無(wú)氯化氫氣體逸出，通入總量為40.15g，停止通氯化氫，加入氧氯化磷18.36g(0.12mol)，0℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾結(jié)晶，用50ml二氯甲烷洗二次，室溫真空干燥3小時(shí)，得16.6g帶黃色的ATC.HCL結(jié)晶，收率78％，氯離子含量34.38％。
權(quán)利要求
1.一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)以ATA為原料制備ATC.HCL結(jié)晶將ATA原料加入溶劑后通入干燥氯化氫氣體，然后加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應(yīng)結(jié)束后濾出ATC.HCL結(jié)晶；(2)以ATC.HCL為原料直接合成頭孢替胺鹽酸鹽將7-ACMT加堿溶于含水溶劑中，加入ATC.HCL酰化反應(yīng)，溫度-10～35℃，反應(yīng)結(jié)束后分出有機(jī)溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3-6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟(1)中氯化劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數(shù)的5～15倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(1)反應(yīng)溫度是0～15℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2)有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或三丁胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中親水溶劑是乙醇、異丙醇或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(2)反應(yīng)溫度是0～3℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數(shù)的8～12倍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，包括步驟(1)將ATA原料加入溶劑后通入干燥氯化氫氣體，然后加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應(yīng)結(jié)束后濾出ATC.HCL結(jié)晶；(2)將7－ACMT加堿溶于含水溶劑中，加入ATC.HCL?；磻?yīng)，溫度－10～35℃，反應(yīng)結(jié)束后分出有機(jī)溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3－6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結(jié)晶，該方法簡(jiǎn)化步驟，降低成本，提高產(chǎn)品純度，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/00GK101045733SQ20071003688
公開(kāi)日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2007年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日
發(fā)明者葉風(fēng)起 申請(qǐng)人:上海寧瑞生化技術(shù)有限公司