頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法。將頭孢替安鹽制成頭孢替安鈉鹽；頭孢替安鈉鹽與碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯的二甲基甲酰胺溶液發(fā)生酯化反應(yīng)；將得到的反應(yīng)液加入萃取劑，萃取；將萃取后得到的有機(jī)相加入結(jié)晶用有機(jī)溶劑，將其放在超聲波條件下進(jìn)行結(jié)晶，最后過濾得頭孢替安酯鹽酸鹽。本發(fā)明利用超聲波的聲波輻照具有強(qiáng)烈的定向效應(yīng)，有加強(qiáng)形成臨界晶核所需的波動作用，能加速起晶過程，快速生成晶核；同時可以防止晶體生長時存在聚結(jié)的情況，晶體粒徑分布較均勻。且安全可靠，制備得到的最終產(chǎn)品的粒度大，易于過濾，產(chǎn)品質(zhì)量高；且后處理簡單容易，能很好的提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。
【專利說明】頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢替安酯(結(jié)構(gòu)式I),英文名:Cefotiam Hexetil,英文別名:Pansporin、CTM-HE。它本身不穩(wěn)定，因此藥用形式為頭孢替安酯鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式II)頭孢替安酯作為第二代廣譜口服頭孢抗菌素，本身并無抗菌作用，口服后在腸道粘膜迅速水解為頭孢替安(CTM)(結(jié)構(gòu)式III)而被吸收。。CTM對革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌素相同，而且對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品對臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枸椽酸菌屬、普羅威登斯菌屬、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、流行性感冒嗜血桿菌，均有較強(qiáng)的抗菌活性。用于治療敏感菌引起的咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、淋茵性尿道炎、膿性痤瘡、丹毒、肛周膿腫、乳腺炎、眼部感染、中耳炎、鼻竇炎等。
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)將頭孢替安鹽制成頭孢替安鈉鹽； (2)頭孢替安鈉鹽與碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯的二甲基甲酰胺溶液發(fā)生酯化反應(yīng)； (3)將步驟(2)得到的反應(yīng)液加入萃取劑，萃?。? (4)將步驟(3)萃取后得到的有機(jī)相加入結(jié)晶用有機(jī)溶劑，將其放在超聲波條件下進(jìn)行結(jié)晶，最后過濾得頭孢替安酯鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(1)為將頭孢替安鹽與成鹽劑在常溫條件下攪拌0.5~lh，生成頭孢替安鈉鹽；其中:成鹽劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉或異辛酸鈉中的一種；頭孢替安鹽與成鹽劑的摩爾比為1:1.5~2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(2)中碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯的二甲基甲酰胺溶液的配制方法是:將碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯加入到二甲基甲酰胺中，并攪拌；其中:碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯與二甲基甲酰胺的用量比為I~2:400~600，碳酸1-碘乙基酯環(huán)己基酯以mol計，二甲基甲酰胺以mL計。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(2)中酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-9~15°C，反應(yīng)時間為10~20min ;其中:頭孢替安鈉鹽與碳酸1_碘乙基酯環(huán)己基酯的摩爾比為1:1~2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(3)中萃取劑為丙酮、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或乙醚中的一種或幾種以任意比例混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(4)中結(jié)晶用有機(jī)溶劑為:質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5~4%的HCl和96-99.5%的有機(jī)試劑的混合溶劑；其中:有機(jī)試劑為丙酮、乙醇、甲醇或異丙醇中的一種或兩種以任意比例混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:步驟(4)為將萃取后得到的有機(jī)相放置于超聲波發(fā)生槽中，控制溫度為10~25°C，攪拌下加入3-5體積份的結(jié)晶用有機(jī)溶劑，然后開啟超聲波引晶，再攪拌，然后再加入15-20體積份的結(jié)晶用有機(jī)溶劑，養(yǎng)晶，過濾、洗滌、抽濾，真空干燥得到頭孢替安酯鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:引晶時間為30~50min，再攪拌時間為20~35min。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:養(yǎng)晶溫度為10~15°C，養(yǎng)晶時間為I~2h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的頭孢替安酯鹽酸鹽的精制方法，其特征在于:超聲波頻率為 20KHz ~80KHz。
【文檔編號】C07D501/12GK103641848SQ201310631141
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】劉兆花, 張立明 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥有限公司