專利名稱：：一種注射用鹽酸頭孢替安制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑，涉及一種頭孢替安的新制劑，特別涉及一種注射用鹽酸頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢替安系為半合成的第二代頭孢菌素。頭孢替安對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與頭孢唑啉相接近，而對(duì)革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌等作用比較優(yōu)良，對(duì)腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌等也有抗菌作用。頭孢替安在腸道中不吸收，內(nèi)臟器官中藥物濃度以肺中為較高，在其他內(nèi)臟和肌肉組織中也有一定濃度。本品不易進(jìn)入腦脊液中。臨床上應(yīng)用本品治療敏感菌所致的感染如肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、原路感染，以及手術(shù)后或外傷引起的感染和敗血癥等。頭孢替安半衰期短，靜注頭孢替安0.5g后，當(dāng)時(shí)的血藥濃度為65嗎/ml，半小時(shí)后為20嗎/ml，tl/2約為0.5小時(shí)。目前國(guó)內(nèi)頭孢替安均為注射用粉針制劑，使用量較大，根據(jù)頭孢替安的使用說(shuō)明書(shū)，成人輕度感染日使用量為l-2g。注射用頭孢替安溶解后應(yīng)立即應(yīng)用，否則藥液色澤會(huì)變深，影響產(chǎn)品質(zhì)量。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要針對(duì)頭孢替安臨床使用目前存在的問(wèn)題，提供一種注射用鹽酸頭孢替安制劑，主要涉及注射用鹽酸頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，制劑主要成份包括注射用蛋磷脂、膽固醇、頭孢替安與凍干支持劑，其中支持劑可選用海藻糖、山梨醇或吐溫-80。注射用鹽酸頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑中各組份的比例為蛋磷脂膽固醇為3-1:1，注射用蛋磷脂凍干支持劑為6-2:1，頭孢替安注射用蛋磷脂為h10-30。其中最佳比例為注射用蛋磷脂膽固醇為2:1，注射用蛋磷脂凍干支持劑為4:1，頭孢替安注射用蛋磷脂為h20。本發(fā)明還提供注射用鹽酸頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑的制備方法，具體通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)稱取蛋磷脂、膽固醇，加適量無(wú)水乙醇溶解，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)及減壓干3燥除去乙醇后，加入一定量的緩沖液，充分水化后通過(guò)0.8)im微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體，其中緩沖液可采用磷酸鹽緩沖液、碳酸氫鈉緩沖液等；(2)在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢替與凍干支持劑，與一定量的NaHC03溶液，在振搖下混勻，加入一定量的注射用水，于70。C水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢替安脂質(zhì)體制劑；(3)將上述頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑0.22pm的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)菌狀況下進(jìn)行罐裝，在-2(TC條件下凍干，即得注射用頭孢替安制劑。根據(jù)本發(fā)明制備的注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，其具有緩釋功能，能顯著延長(zhǎng)頭孢替安的半衰期，同時(shí)其加注射用水溶解后，短時(shí)間內(nèi)不會(huì)變色，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，增強(qiáng)了醫(yī)生的使用信心。同時(shí)可延長(zhǎng)頭孢替安的半衰期，同時(shí)也解決了頭孢替安溶解后藥液變色問(wèn)題，提高了藥品的質(zhì)圖1為高效液相色譜儀測(cè)定SFN的血藥濃度。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合附圖和實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1制劑組成-頭孢替安100g蛋磷脂2000g膽固醇1000g吐溫-80500g磷酸氫二鈉適量按處方量比例稱取蛋磷脂和膽固醇，加適量無(wú)水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過(guò)0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢替安與吐溫-80，加一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢替安脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑0.22pm的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)菌狀況下進(jìn)行罐裝成1000支，在-2(TC條件下凍干，即得注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，其中每支含頭孢替安O.lg。4實(shí)施例2制劑組成:頭孢替安蛋磷脂膽固醇海藻糖磷酸氫二鈉100g2800g1200g800g適量按處方量比例稱取蛋磷脂和膽固醇，加適量無(wú)水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過(guò)0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢替安與海藻糖，加一定量的NaHC(V溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢替安脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑0.22pm的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)菌狀況下進(jìn)行罐裝成1000支，在-2(TC條件下凍干，即得注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，其中每支含頭孢替安0.1g。按處方量比例稱取蛋磷脂和膽固醇，加適量無(wú)水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過(guò)0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢替安與山梨醇，加一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫,得頭孢替安脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑Q.22)im的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)實(shí)施例3制劑組成:頭孢替安蛋磷脂膽固醇山梨醇100g訓(xùn)0glOOOg200g適量磷酸氫二鈉菌狀況下進(jìn)行罐裝成1000支，在-20。C條件下凍干，即得注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，其中每支含頭孢替安0.1g。實(shí)施例4制劑組成頭孢替安100g蛋磷脂2000g膽固醇1400g山梨醇600g磷酸氫二鈉適量按處方量比例稱取蛋磷脂和膽固醇，加適量無(wú)水乙醇溶解，加熱揮發(fā)去乙醇，加入適量的磷酸氫二鈉緩沖液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，充分水化后通過(guò)0.8pm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體。在空白脂質(zhì)體中加入處方量頭孢替安與山梨醇，加一定量的NaHC03溶液，調(diào)節(jié)PH值至6.5-7.5，在振搖下混勻，加入適量注射用水，于7(TC水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢替安脂質(zhì)體制劑。將上述頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑0.22pm的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)菌狀況下進(jìn)行罐裝成1000支，在-20'C條件下凍干，即得注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，其中每支含頭孢替安0.1g。實(shí)施例5取上述實(shí)施例l-4任一制備的注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，加適量水溶解，用微柱離心法測(cè)脂質(zhì)體的包封率，其中凝膠柱選S印hadexG-50。測(cè)得上述4個(gè)實(shí)施例中脂質(zhì)體包封率見(jiàn)表1:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)施例6溶于水后顏色變化試驗(yàn)對(duì)比將實(shí)施例1制備的注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑與常規(guī)的注射用頭孢替安(購(gòu)自哈藥集團(tuán)制藥總廠，規(guī)格為0.5g/支)進(jìn)行溶解后的顏色變化對(duì)比見(jiàn)表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑溶解于水后8小時(shí)顏色均末明顯變化，說(shuō)明產(chǎn)品穩(wěn)定性較常規(guī)的注射用頭孢替安有明顯提高。實(shí)施例7半衰期試驗(yàn)將16只Wistar大鼠分成兩組，每組8只，其中一組腹腔注射頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑0.5g，另一組腹腔注射常規(guī)頭孢替安0.5g。分別于0.25h、0.50h、l.Oh、2.0h、4.0h、8.0h和16h從尾靜脈采靜脈血樣400pL，采用Surveyor高效液相色譜儀測(cè)定SFN的血藥濃度，結(jié)果參見(jiàn)圖1，單位嗎/ml。半衰期試驗(yàn)表明，注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑可有效延長(zhǎng)頭孢替安的半衰期，使得產(chǎn)品作用時(shí)間變長(zhǎng)，增加了使用的方便性。權(quán)利要求1.一種注射用鹽酸頭孢替安制劑，其特征在于制劑主要成份有注射用蛋磷脂、膽固醇、頭孢替安與凍干支持劑，其中凍干支持劑選用海藻糖、山梨醇或吐溫-80。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢替安制劑，其特征在于所述制劑中各組份的比例為注射用蛋磷脂膽固醇為3-l:1，注射用蛋磷脂凍干支持劑為6-2:1，頭孢替安注射用蛋磷脂為l:10-30。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢替安制劑，其特征在于所述制劑中各組份的比例為蛋磷脂膽固醇為2:1，蛋磷脂凍干支持劑為4:1，頭孢替安注射用蛋磷脂為l:20。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用鹽酸頭孢替安制劑的制備方法，其特征在于通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn)(1)稱取蛋磷脂、膽固醇，加無(wú)水乙醇溶解，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)及減壓干燥除去乙醇后，加入緩沖液，充分水化后通過(guò)0.8(im微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體，其中緩沖液選用磷酸鹽緩沖液或碳酸氫鈉緩沖液；(2)在空白脂質(zhì)體中加入頭孢替與凍干支持劑，與的NaHC03溶液，在振搖下混勻，加入注射用水，于70'C水浴中保溫20分鐘，隨后立即用冷水降溫，得頭孢替安脂質(zhì)體制劑；(3)將步驟(2)獲得的頭孢替安脂質(zhì)體制劑通過(guò)孔徑0.22pm的濾膜進(jìn)行滅菌，然后在無(wú)菌狀況下進(jìn)行罐裝，在-2(TC條件下凍干，即得注射用鹽酸頭孢替安制劑。全文摘要本發(fā)明提供一種注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑，主要成份包括注射用蛋磷脂、膽固醇、頭孢替安與凍干支持劑。通過(guò)稱取蛋磷脂、膽固醇，加無(wú)水乙醇溶解，干燥除去乙醇后加入緩沖液，充分水化后通過(guò)0.8μm微孔濾膜兩遍，制得空白脂質(zhì)體；在空白脂質(zhì)體中加入頭孢替安與凍干支持劑以及NaHCO₃溶液，混勻，加入注射用水，水浴中保溫后立即用冷水降溫，得目的制劑。本發(fā)明制備的注射用頭孢替安脂質(zhì)體前體制劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，其具有緩釋功能，能顯著延長(zhǎng)頭孢替安的半衰期，同時(shí)其加注射用水溶解后，短時(shí)間內(nèi)不會(huì)變色，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，延長(zhǎng)頭孢替安的半衰期，也解決了頭孢替安溶解后藥液變色問(wèn)題，提高了藥品的質(zhì)量。文檔編號(hào)A61K31/546GK101461813SQ20081016410公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2008年12月25日優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日發(fā)明者陶靈萍申請(qǐng)人:海南瑞基藥物研究有限公司