一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法
【專利摘要】一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法。本發(fā)明提供了一種鹽酸頭孢替安降解過程中一個主要雜質的合成方法并經過經過經液質分析進一步確證該雜質的結構。用D-7ACA替代原料7-ACA與頭孢替安的一步中間體ATC-HCl反應，經后處理得到較純的該雜質。
【專利說明】一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢替安內酯的合成方法，屬于藥物合成領域。
【背景技術】
[0002]鹽酸頭孢替安為第二代頭孢菌素類抗生素。臨床用藥為其注射粉針形式。英文名稱 Cefotiam Hydrochloride for Injection 分子式 C18H23N904S3.2HC1，對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較優(yōu)，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶?；种萍毦懈艉图毎诘暮铣?，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。
[0003]鹽酸頭孢替安溶液在放置過程中，會產生多個雜質。鹽酸頭孢替安內酯是鹽酸頭孢替安溶液放置生成較快的一項雜質，為此探究該雜質在合成過程中如何產生，對進一步控制鹽酸頭孢替安成品中該雜質的大小，保證鹽酸頭孢替安的質量具有很重要的意義。

【發(fā)明內容】

[0004]在鹽酸頭孢替安的降解過程中得到一個主要雜質。經液質分析該雜質，其分子量為352。并推斷其為內酯，為進一步確證該雜質的結構，嘗試對其進行合成。分析鹽酸頭孢替安的合成路線得出，此雜質是在合成鹽酸頭孢替安過程中降解的。為了得到較純的該雜質設計合成方法如下:用D-7ACA替代原料7-ACA與頭孢替安的一步中間體ATC-HCl反應，經后處理得到該雜質。
[0005]1.ATC-HCl 的合成
【權利要求】
1.一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法，其步驟如下: 第一步:ATC-HC1的合成 向干燥的反應器中加入二氯甲烷Hg，降溫至O~5°C，取樣檢測水份合格(〈0.05%)后，向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈(水分〈0.05%)2.4g沖壁，保持O~5°C滴加N，N- 二甲基甲酰胺1.9g，滴加完畢后O~5 °C下保溫反應30分鐘；0~5 °C緩慢投入ATA-HCl3.8g，4~6°C保溫反應24小時，加入預先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷凍液(5°C)，加畢，O~2°C保溫反應5小時，抽濾，二氯甲烷/乙腈8/2.3g，得濕品ATC-HCl密閉低溫保存?zhèn)溆?，母液用甲?.Sg處理.第二步:內酯的合成 向反應器中加入IOmL水和16mL極性溶劑，降溫至-15~-17°C，加入3.0gD_7ACA和3mL堿液調節(jié)pH值至7.0此時D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g,并補加三乙胺控制PH使溶液無固體析出，保持-15~-17°C反應I小時，反應結束后加入6mL濃鹽酸、50mL二氯甲烷攪拌10分鐘，分液，水相加入50mL丙酮，有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體3g經1H-NMR測定確定為內酯。
2.如權利要求1所述的鹽酸頭孢替安內酯的制備方法，第一步中得到的ATC-HCl需密閉低溫保存。
3.如權利要求1所述的鹽酸頭孢替安內酯的制備方法，第二步中所述極性溶劑是指已乙腈、甲醇、丙酮、N，N 二甲基甲酰胺。
4.如權利要求1所述的鹽酸頭孢替安內酯的制備方法，第二步中所述堿液是指氨水、三乙胺等。
5.如權利要求1所述一種鹽酸頭孢替安內酯的制備方法，包括如下工藝步驟: 第一步:ATC-HC1的合成 向干燥的反應器中加入二氯甲烷14g，降溫至2°C，取樣檢測水份0.02%向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈2.4g沖壁，保持3°C滴加N，N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完畢后2°C下保溫反應30分鐘；2°C緩慢投入ATA-HCl 3.8g，5°C保溫反應24小時，加入預先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷凍液(5°C)，加畢，(TC保溫反應5小時，抽濾，二氯甲烷/乙腈8/2.3g洗滌兩次，得濕品ATC-HCl密閉低溫保存?zhèn)溆?，母液用甲?.Sg處理.第二步:內酯的合成 向反應器中加入IOmL水和16mL乙腈，降溫至-17°C，加入3.0g D-7ACA和3mL三乙胺調節(jié)PH值至7.0,此時D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g,并補加三乙胺控制pH使溶液無固體析出，保持_17°C反應I小時，反應結束后加入6mL濃鹽酸、50mL 二氯甲烷攪拌10分鐘，分液，水相加入50mL丙酮，有固體析出，抽濾，干燥，得白色固體3g經1H-NMR測定確定為內酯。
【文檔編號】C07D501/04GK103570745SQ201310467174
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月10日 優(yōu)先權日:2013年10月10日
【發(fā)明者】劉占濱, 王碩冰, 石成 申請人:哈藥集團制藥總廠