專利名稱：：作為mglur2拮抗劑的噁二唑基吡唑并嘧啶類化合物的制作方法作為MGLUR2拮抗劑的嚅二唑基吡唑并嘧"定類化合物本發(fā)明涉及式(I)化合物、其制備方法、其在制備用于治療CNS疾病的藥物中的用途以及含有它們的藥物組合物。更確切地講，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用鹽其中E和J是N，G是C，L或M中的一個是N，另一個是CH;或者L和G是N，E是C，J和M是CH;W和R^彼此獨(dú)立地是H、卣素、任選地被一個或多個F或者被Cw-烷氧基取代的CL6-烷基，任選地被一個或多個F取代的d—6-烷氧基；R3是H、-C(CH3)2OH、直鏈d,坑基或Cw環(huán)烷基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自l至6個F和l至2個OH的取代基所取代；A選自任選地被1至4個Ra所取代的芳基或5或6-元雜芳基；Ra是F、OH、氨基、任選地被OH取代的Cw烷基、Q-6-烷氧基、C3_4-環(huán)烷基、-CO-Rb、S02-Re或S02-NRdRe;Rb是氨基；Rc是OH或CL6-烷基；Rd和Re可相同或彼此不同并且選自任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代的直鏈或支鏈C^6-烷基F、氰基、OH、二(d-6-烷基)氨基、Cw環(huán)烷基、5或6-元雜環(huán)烷基、芳基或5或6-元雜芳基；C3-6""環(huán)坑基;芳基；或5或6-元雜芳基；或者Rd和Re可與它們所連接的氮原子一起形成具有4-6個環(huán)成員的雜環(huán)，其可被OH或Cw烷基所取代?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物是代謝型谷氨酸受體的拮抗劑。式I化合物具有有價值的治療特性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，刺激的傳導(dǎo)是通過由神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體之間的相互作用而發(fā)生的。L-谷氨酸是CNS中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)，在大量的生理學(xué)過程中起著重要作用。谷氨酸依賴型刺激物受體分為兩大組。第一大組形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)形成了第二大組，并且屬于G-蛋白偶聯(lián)的受體家族。目前，已知有8種不同的mGluR成員，其中的一些甚至還有亞型。根據(jù)結(jié)構(gòu)參數(shù)、對次生代謝物合成的不同影響以及對低分子量化合物的不同親和性，可將這8種受體再分成3個小組mGluRl和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。屬于第II組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。就此而言，其它可以治療的適應(yīng)癥是由旁路手術(shù)或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、懷孕引起的缺氧、心臟停跳和低血糖引起的腦功能不足。其它可以治療的適應(yīng)癥是慢性和急性疼痛、杭廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或由藥物引起的帕金森病以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的情況例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、麻醉藥成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動障礙、抑郁、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙和神經(jīng)膠質(zhì)瘤，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)mGluR2拮抗劑可以減少人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞增殖(J.Neurochem.March2003，84(6):1288-95)。本發(fā)明的目的是式(I)化合物及其可藥用鹽本身以及用作藥物活性成分的這些化合物、制備上述物質(zhì)的方法和基于本發(fā)明化合物的藥物及其生產(chǎn)方法，以及本發(fā)明的化合物在控制或預(yù)防上述類型的疾病和生產(chǎn)相應(yīng)藥物中的用途。式(I)化合物還可以以其前藥的形式使用。其例子是酯類、N-氧化物、磷酸酯、羥乙酰胺(glycoamide)酯、甘油酯結(jié)合物等。前藥可以改善該化合物在吸收、分布的藥動學(xué)以及轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦方面的特性。除非另有說明，本說明書所用的以下術(shù)語具有下面給出的定義。術(shù)語"烷基"是指含有l(wèi)-6個碳原子(CL6-烷基)、優(yōu)選l-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"烷氧基，，是指通過氧原子連接的以上定義的低級烷基殘基。"Cw-烷氧基"殘基的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。被一個或多個卣素取代的低級烷氧基的實(shí)例包括2，2，2-三氟乙氧基。術(shù)語"氨基"是指-NH2基團(tuán)。術(shù)語"二(d-6)烷基氨基"是指-NRR8基團(tuán)，其中R和R8是以上所定義的CrC7烷基。二(C^)烷基氨基的實(shí)例包括但不限于二(甲基)氨基、二(乙基)氨基、曱基乙基氨基以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"芳基"代表由一個獨(dú)立的環(huán)或其中的至少一個環(huán)具有芳香性的一個或多個稠環(huán)組成的芳香族碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的芳基是苯基或萘基。術(shù)語"雜芳基或5或6-元雜芳基"是指具有5至6個環(huán)原子并且含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選的是選自氮的那些雜芳基。所述的雜芳基的例子包括吡咬基、吡嗪基、嘧啶基或歧噪基，尤其是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、噻唑-2-基和噻吩-2-基以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"包括氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)。術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3-12個碳原子、優(yōu)選3-8個碳原子、更優(yōu)選3-6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。含有3至4個碳原子的環(huán)烷基是最優(yōu)選的。術(shù)語"5或6-元雜環(huán)烷基，，是指具有5或6個環(huán)成員的雜環(huán)，其包含至少兩個碳原子作為環(huán)成員并且含有1、2或3個另外的選自N、O或S的雜原子環(huán)成員，其余的環(huán)成員是碳原子。5或6元雜環(huán)烷基的例子包括但不限于l仔-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三哇；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4畫或1，2，5-噻二溱；1，4-嚅溱；1，2-或1,4-噻嗪；4-嗎啉基；l-吡咯烷基；1-哌嗪基，優(yōu)選4-嗎啉基；1-吡咯烷基或1-哌溱基以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。所述的5或6元雜環(huán)的取代基包括但不限于鹵素、氨基、硝基、氰基、OH、任選地被OH取代的Cw烷基、Cw烷氧基、Cw鏈烯基、<:3-8-環(huán)烷基或CF3，優(yōu)選d-6-烷基或CF3以及下文用本發(fā)明的示例性化合物進(jìn)行解釋說明的那些基團(tuán)。術(shù)語"可藥用加成鹽"是指衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿的任何鹽。本發(fā)明的式(I)化合物還包括式(I-a)化合物其中A和Ri至RJ如上文關(guān)于式(I)所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是式(I-a)化合物及其可藥用鹽，其中R1是閨素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的d—6-烷基或Cw烷氧基;R3是H、直鏈d-r烷基、優(yōu)選甲基或Cw-環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被1至6個F、優(yōu)選2或3個F所取代；A選自芳基、優(yōu)選苯基或5或6-元雜芳基、優(yōu)選噻吩基、p比咬基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1至4個Ra所取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。優(yōu)選的式(I-a)化合物是下面的式(I-a)化合物及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、曱基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、噻吩基、吡咬基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個Ra所取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H;例如下列化合物4-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4I嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4嗜、二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(3-吡啶-3-基-[l，2，4f惡二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶；4-(5-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4卩惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基卜苯磺酰胺；3-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并1，5-3]嘧啶-3-基1-[1，2，41嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4嗜、二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-基Hl,2,4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1，2，41喺二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基卜[l，2，4p惡二唑-5-基}-笨璜酰胺；3-(3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-[l，2，4r惡二唑-5-基}-苯磺酰胺；3-(5-(5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-3-基)-苯磺酰胺；3畫{5畫[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基1-[1，2，4]哺二唑-3-基}-#^酰胺；4-{5畫[5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5畫a]嘧啶-3-基-[1，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基-[1，2，4產(chǎn)惡二唑畫3-基卜苯磺酰胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1，2,4喁二唑-3-基}-^^^-2^t^";5-{5-[5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-al嘧啶-3-基]-[1，2，41"惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-(5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基}-[1，2，4嚅二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-l，2，4r惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；4-{5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-^^酰胺；3-(5-7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-^^酰胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基卜[l，2，4I噹二唑-3-基}-噢吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[5畫(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基卜[l，2，41嚅二唑-3國基}-瘞吩-2-磺酸酰胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[1,5-31嘧啶-3-基-1，2，41嚅二唑-3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺；5-{5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1,5-3嘧啶-3-基-1，2，4嗝二唑-3-基}-嚷吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2,4r惡二唑-3-基}-塞吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4]哺二唑-3-基卜噻吩-2-磺酸酰胺；5-(3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-5-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4]p惡二唑-3-基卜吡啶-2-基胺；5-(5-17-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并l，5-a]嘧啶-3-基-[l，2，4]哺二唑_3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-aj嘧啶-3-基-[l,2，4p惡二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；3畫(5-[5-(4-氯-苯基)-7-曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4]嚅二唑-3-基〉-苯磺酰胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；3-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1，2，4哺二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2,4r惡二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；3-(5-15-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl,2，4r惡二唑-3-基卜苯磺酰胺；4-(5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基卜吡啶-2-基胺；4-{5-[5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1，2,4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并1，5-3嘧啶-3-基]-[1，2，4嚅二唑-3-基卜吡咬-2-基胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基卜[1，2，4"惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4p惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-aj嘧啶-3-基卜[1，2，4卩惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基卜[l，2,4I嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-ap密啶-3-基1-[1，2，4喏、二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并1，5-31嘧啶-3-基-[1，2,4噹二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-(5-(5-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基l-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-基}-[1,2，41嚅二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-(5-{7-二氟曱基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基j-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4I嗜二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基卜[1，2，4哺二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-{5-[5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)畫7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-[1，2，4哺二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-{5畫[7畫二氟甲基畫5國(3曙氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-1，2，4哺二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5畫{5畫[5畫(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-[1，2，41嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7誦三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶畫3畫基-[1，2，4嚅二唑-3-基}-嘧淀-2-基胺；5畫{5畫[5畫(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7畫三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基卜[1，2，4哺二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，41嚅二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-{5-5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-81嘧啶-3-基1-[1，2，4喵二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-{5畫[5畫(3畫甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-aj嘧咬-3-基-[1，2,4]嗝二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-3-曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基1-[1，2，4喵二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；4-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4哺二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；和4畫{5畫5陽(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7畫三氟甲基-吡唑并1，5-a嘧啶-3-基-[1，2，4]嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺。本發(fā)明的式(I)化合物還包括式(I-b)化合物其中A和I^至RS如上文關(guān)于式(I)所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是式(I-b)化合物及其可藥用鹽，其中R1是卣素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的d—6-烷基或d—6-烷氧基;R3是H、直鏈d-4-烷基、優(yōu)選曱基或Q-4-環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被1至6個F、優(yōu)選2或3個F所取代；A選自芳基、優(yōu)選苯基或5或6-元雜芳基、優(yōu)選噻吩基、吡咬基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1至4個Ra所取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。優(yōu)選的式(I-b)化合物是下面的式(I-b)化合物及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、甲基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個Ra所取代；Ra是氨基或SOrNRdRe;Rd和Re是H，例如下列化合物3-(5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(5-[8-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基]-[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l,2-al吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基)-苯磺酰胺；3畫{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基-1，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基卜[l,2，41喝二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-31吡啶-3-基]-[1，2，4嚅二唑-3-基}-^^酰胺；3-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)，咪唑并[l，2"a吡啶-3-基Hl，2，4I嚅二唑J"基}-苯磺酰胺；5-{5-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-31吡啶-3-基1-[1，2，4]嚅二唑-3-基}-瘞汾-2-磺酸酰胺；5-{5-[8-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2^1吡啶-3-基卜[1，2，41嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-3-基1-[1，2，4]嚅二唑-3-基}-嗜啶-2-基胺；4-{5-[6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2-31吡啶-3-基-[1，2，4嗝二唑-3-基}-苯磺酰胺；3_{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-&吡啶-3-基-[1，2，4噹二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，2-aj吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基)-噻汾-2-磺酸酰胺；5-(5-6-(4-氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基]-[l，2，4r惡二唑-3-基)-噻吩-2-磺5-(5-[6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基p比啶-2-基胺；5-(5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并1，2-31吡啶-3-基-[1，2，41嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；和4-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,2-31吡啶-3-基-[1，2，41哺二唑_3-基}-吡啶-2-基胺。本發(fā)明的式(I)化合物還包括式(I-c)化合物其中A和I^至RS如上文關(guān)于式(I)所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是式(I-c)化合物及其可藥用鹽，其中R1是囟素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的C^-烷基或CV6-烷氧基;R3是H、直鏈Cw-烷基、優(yōu)選曱基或C3-4-環(huán)烷基、優(yōu)選環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被1至6個F、優(yōu)選2或3個F所取代；A選自芳基、優(yōu)選苯基或5或6-元雜芳基、優(yōu)選噻吩基、吡咬基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1至4個Ra所取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。優(yōu)選的式(I-c)化合物是下面的式(I-c)及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、曱基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個Ra所取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H，例如下列化合物4-(3-4-三氟曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，5-al嘧啶-8-基Hl，2，4r惡二唑-5-基}-苯磺酰胺；和5-(5-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并Il，5-a嘧啶-8-基]-[l，2，4"惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺。可藥用加成鹽可以方便地按照本領(lǐng)域已知的方法并且根據(jù)被轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)來生產(chǎn)。無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲苯磺酸等適于形成式(I)、(I-a)、(I-b)和(I-c)的堿性化合物的可藥用鹽。本發(fā)明還包括制備本發(fā)明的式(I)化合物的方法，所述的方法包括以下步驟a)將式(VI)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)b)或者將式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VIII)(VI)與式(X)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>以得到式(I)化合物，其中R1至R"和A如上文關(guān)于式(I)所定義。以上式(VI)的中間體化合物的合成可按照以下一般方法I進(jìn)行，該方法如以下流程1所述。關(guān)于式(VIII)化合物與式(VI)化合物的反應(yīng)，例如可按照以下一般方法II進(jìn)行，該方法如以下流程2所述。在這些流程中，R1、R2、R3、！^和p如以上所定義。方法I和II適用于式(I)所有化合物的制備。除非另有指明，一般方法和流程I和II所述的所有的化合物都是商購的。步驟1向攪拌著的商購的式(III)化合物在有機(jī)溶劑(例如叔丁基曱基醚)中的溶液中于室溫下加入甲醇鈉的曱醇溶液，然后加入式(II)化合物在有機(jī)溶劑(例如叔丁基曱基醚)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約19小時，冷卻，酸化并萃取(例如用二乙醚)。將合并的有機(jī)層洗滌并干燥(例如MgS04)，然后蒸發(fā)得到粗品式(IV)化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。式(II)化合物或者是商購的，或者按照實(shí)施例A.l至A.6制得。將攪拌著的商購的式(V)化合物(例如3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑)和式(IV)化合物在有機(jī)酸(例如乙酸)中的混合物加熱回流約1.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物溶于濃堿的混合物(例如KOH在曱醇和水中的溶液)。將反應(yīng)混合物在約60。C下攪拌約1.5小時，冷卻，酸化并濃縮。將沉淀物通過過濾收集并進(jìn)一步純化(例如通過用二乙醚/甲醇結(jié)晶)得到式(VI)化合物。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)一般方法II(g二唑)本發(fā)明的式(I)化合物可通過路線a)或路線b)得到。在路線a)中，向攪拌著的羧酸(0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中在室溫下加入式(VII)化合物(例如1，1，-羰基-二咪唑(0.75mmol))并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。加入相應(yīng)的式(VIII)化合物(例如N-羥基-脒(0.75mmol))，將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌15小時并蒸發(fā)至干。加入乙酸(7.5ml)，將反應(yīng)混合物在回流條件下攪拌加熱4小時并蒸發(fā)。通過硅膠柱色鐠和結(jié)晶純化得到終產(chǎn)物。在路線b)中，向商購的式(X)的羧酸中加入式(IX)化合物。式(IX)化合物從相應(yīng)的腈按照與合成式(VIII)化合物所述的相同的方法制得(參見下文中間體化合物的合成式(VIII)和(IX)的N-羥基-脒和實(shí)施例B.l至B.6)。式I化合物及其可藥用鹽是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，因此可用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷。其它可以治療的適應(yīng)癥是由旁路手術(shù)或移植、腦供血不足、脊髓損傷、頭部損傷、懷孕引起的缺氧、心臟停跳和低血糖引起的腦功能不足。其它可以治療的適應(yīng)癥是急性和慢性疼痛、杭廷頓舞蹈癥、ALS、AIDS引起的癡呆、目艮損傷、；f見網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或由藥物引起的帕金森病以及導(dǎo)致谷氨酸缺乏功能的情況例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、麻醉藥成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動障礙、抑郁、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。式(I)化合物及其可藥用鹽可以以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以以例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳液或混懸液的形式口服給藥。但是，也可以以例如栓劑的形式直腸給藥或者以例如注射溶液的形式胃腸外給藥?？蓪⑹?I)化合物及其可藥用鹽與藥物惰性的無機(jī)或有機(jī)栽體一起加工生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、^J旨酸或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠嚢的載體。軟明膠膠嚢的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇等，然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜載體材料是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔劑諸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式(I)化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但通常并不需要。用于栓劑的適宜載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)。如上所述，含有式(I)化合物或其可藥用鹽和治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，并且生產(chǎn)所述藥物的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式(I)化合物或其可藥用鹽和，如果需要的話，一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)以及一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖劑量形式。劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每一具體情況下，均應(yīng)適合于個體的需要。一般地，對于所有上述的適應(yīng)癥，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。對于體重為70kg的成人，每日劑量相應(yīng)地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7至700mg/天。本發(fā)明還涉及式(I)化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)藥物、特別是用于控制或預(yù)防上述類型的急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物是第II組mGlu受體拮抗劑。正如在以下所述的試驗(yàn)中所測定的，化合物顯示出的活性為0.150jxM或更小，通常是0.030nM或更小，優(yōu)選0.010pM或更小。下表中描述了某些優(yōu)選化合物的一些具體Ki值。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>『3H1-LY354740在mGlu2轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜上的結(jié)合轉(zhuǎn)染和細(xì)胞培養(yǎng)將pBluescriptII中的編碼大鼠mGlu2受體蛋白的cDNA亞克隆至來自InvitrogenLtd(Paisley,UK)的真核細(xì)胞表達(dá)載體pcDNAI畫amp內(nèi)。通過Chen&Okayama(1988)所述的改良的磷酸鉀法將該載體構(gòu)建體(pcDlmGR2)與編碼新霉素抗藥性基因的psvNeo質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至CHO細(xì)胞內(nèi)。將細(xì)胞保持在Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基中含有還原的L-谷酰胺(2mM最終濃度)和10%經(jīng)透析的胎牛血清[來自Gibco畫Invitrogen(Carlsbad,CA，USA)。在G-418(1000|tig/ml終濃度)和ot-曱基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)的存在下進(jìn)行選擇。通過如下方式鑒定克隆逆轉(zhuǎn)錄5pg的總RNA，然后用mGlu2受體特異性引物5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'和5'-agcatcactgtgggtggcataggagc畫3'在60mMTrisHC1(pH10)，15mM(NH4)2S04，2mMMgCl2，25單位/mlTaq聚合酶中進(jìn)行PCR，在6(TC退火1分鐘，在72。C擴(kuò)增30秒，然后在95。C變性1分鐘，共進(jìn)行30個循環(huán)。膜的制備收獲如上培養(yǎng)的細(xì)l包，用冷的PBS洗滌3次并于-80。C下冷凍。將細(xì)胞團(tuán)重新懸浮在冷的、含有l(wèi)OmMEDTA的20mMHEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)中，用polytron(Kinematica，AG,Littau,瑞士)在10000rpm下勻化10秒。在4。C下離心30分鐘后，將沉積物用相同的緩沖液洗滌一次，然后用冷的、含有O.lmMEDTA的20mMHEPES-NaOH緩沖液(pH7.4)洗涂一次。釆用Pierce-Perbio的microBCA法(Rockford，IL，USA)用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物測定蛋白含量。[3H〗-LY354740結(jié)合解凍后，將膜重新懸浮在冷的、含有2mMMgCl2的50mMTris-HCl緩沖液(pH7)(結(jié)合緩沖液)中。在該試驗(yàn)中，膜的最終濃度為25嗎蛋白/ml。抑制實(shí)驗(yàn)用和10nM[3H-LY354740—起在各種濃度的待測試化合物的存在下室溫保溫1小時的膜進(jìn)行。保溫后，將膜過濾到WhatmannGF/B玻璃纖維濾紙上并用冷的結(jié)合緩沖液洗滌5次。在lO^MDCGIV的存在下測定非特異性結(jié)合。將濾紙轉(zhuǎn)移到含有10ml得自Perkin-Elmer(Boston,MA，USA)的Ultima-金閃爍計(jì)數(shù)液的塑料瓶中，然后通過液體閃爍法在Tri-Carb2500TR計(jì)數(shù)器(Packard，Zuirich，瑞士)中測定放射性。數(shù)據(jù)分析用四參數(shù)邏輯方程擬合抑制曲線得到ICso值和Hill系數(shù)。實(shí)施例原料的合成一般方法I和II所用的大多數(shù)原料是商購的。然而，某些所述原料可按照以下所述的方法制得，并且除非另有指明，本文所述的中間體化合物是新化合物。用于一般方法I和II的其它原料可根據(jù)下面的制備實(shí)施例并且利用已知方法制得苯乙酮衍生物(式II的原料)的合成實(shí)施例A.l4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮向攪拌著的冷卻(0。C)的叔丁醇鉀(1.39g，12mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.9ml，12mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。向該白色懸浮液中于室溫下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(lg，5mmo1)和DMSO(2ml)。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌6小時，然后在室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻(0。C)，加入氫氧化鉀(1.09g,19mmol)的水(2ml)溶液并將該混合物在100°C下攪拌23小時。將該混合物倒入水/水(40ml)中并用二乙醚萃取(2x40ml)。將合并的有機(jī)層用水(3x30ml)、鹽水(30ml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物(0.92g)進(jìn)一步通過珪膠柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯3:1)得到淺黃色液體狀標(biāo)題化合物(0.76g，77%)。MS(EI)202.0M。實(shí)施例A.24-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮向攪拌著的乙醇鉀(2.36g，27mmol)的乙醇(30ml)懸浮液中在室溫下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的乙醇(IOml)溶液。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌2小時并蒸發(fā)。加入水/2NHC1(50ml)并將水層用二乙醚萃取(2x100ml)。將合并的有機(jī)層用冰水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(2.9g，98%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)232.1[MI。實(shí)施例A.34-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯乙酮向攪拌著的4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的DMSO(15ml)溶液中在室溫下加入2，2，2-三氟乙醇(1.7g，17mmol)和氫氧化鉀(1.74g，27mmol)。將反應(yīng)混合物在40'C下攪拌30分鐘，加入冰/2NHC1(50ml)并將水層用二乙醚萃取(2x100ml)。將合并的有機(jī)層用冰水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(3.6g，98%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)286.1[M]。實(shí)施例A.43-甲基-4-三氟曱基-苯乙酮1一(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通過以下順序制得步驟1:5-曱基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺在氬氣氛下，將井又丁醇鉀(71.6g，625mmol)的DMSO(150mL)懸浮液置于裝配有才幾械攪拌器的1.5L燒瓶中。然后在20-30。C于水浴下滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向該粘稠的白色懸浮液中一次性加入固體狀的商購的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmo1)，將該混合物用DMSO(100mL)稀釋，將該紅色溶液升溫至60。C并在60。C下攪拌20小時。將該混合物冷卻至23。C并滴加氫氧化鉀(85%，65.24g，1mol)的水(100mL)溶液。然后將該混合物加熱至100°C并繼續(xù)攪拌4小時。將該混合物冷卻至23。C，用水(約1000mL)稀釋，用37%HC1酸化至pH3，并用叔丁基曱基醚(TBME)萃取三次。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)得到棕色固體，將該固體用熱庚烷研制，過濾并用庚烷洗滌得到棕色固體狀標(biāo)題化合物(50.0g，91%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)218.9[M-H。步驟2:l-溴-5-曱基-2-硝基-4-三氟曱基-苯向快速攪拌著的亞硝酸叔丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化銅(II)(76.1g，341mmol)在乙腈(450mL)中的混合物中于65。C下小心地加入從步驟1得到的固體狀的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(50.0g，227mmol)。加入完成后，在65。C下繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物冷卻至23。C并倒入1NHC1(1000mL)中，用TBME萃取2次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到棕色油，將其通過硅膠柱色譜用庚烷/乙酸乙酯9:1純化得到黃色液體狀標(biāo)題化合物(49.8g，77%)。MS(EI)283.0M和285.0M+2]。步驟3:5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈將步驟2得到的1-溴-5-曱基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)和氰化亞銅(I)(16.5g，184mmol)在l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)中的混合物加熱至150。C并在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。將該混合物冷卻至23°C并倒入1NHC1中，用TBME萃取，用鹽水洗滌并用Na2SCXt干燥。真空除去溶劑得到棕色油，將其通過硅膠柱色語用庚烷/乙酸乙酯4:1->2:1純化得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(35.48g，88%)。MS(EI)230.1[M。步驟4:2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-芐腈將鐵粉(37.42g，670mmol)分成小份加入到攪拌著的從步驟3得到的精細(xì)研磨的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-千腈(34.58g，150mmol)在甲醇(75mL)和37%HC1(93mL)中的懸浮液中。通過外部水浴冷卻將內(nèi)部溫度保持在40至60。C。將形成的棕色溶液在50。C下攪拌1小時得到綠色懸浮液。將該混合物倒入冰冷的水(600mL)中，將沉淀析出的固體濾出，用水洗滌得到綠色固體，將其溶于沸騰的乙醇(700mL)，加入活性炭(約10g)并將該混合物回流l小時。將該熱溶液過濾，真空蒸發(fā)溶劑得到棕色-黃色固體狀標(biāo)題化合物(23.55g，78%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)200.1降歩驟5:3-曱基-4-三氟甲基-爺腈向步驟4得到的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-芐腈(23.34g，117mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(34.3mL，257mmol)并將該混合物回流20小時。補(bǔ)加亞硝酸異戊酯(16.6mL，129mmol)并將該混合物繼續(xù)回流20小時。將該混合物冷卻至23。C并用TBME稀釋，將有機(jī)層用1NHC1、飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，用Na;jS04干燥。真空除去溶劑得到棕色油(25.82g),將其通過球瓶至球瓶的蒸餾純化得到黃色液體(20.11g)，最后將其通過蒸餾純化得到黃色液體狀標(biāo)題化合物(17.10g，79%;0.8mbar下的bp38-42。C)。MS(EI)185.1[M。歩驟6:3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸將步驟5得到的3-甲基-4-三氟甲基-千腈(16.25g，88mmol)和3NNaOH(88mL，264mmol)在二惡烷(卯mL)中的混合物回流18小時。將該混合物冷卻至23。C，用TBME稀釋，用1NHC1酸化至pH1并用TBME萃取2次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(14.46g，81%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)203.1[M-H。步驟7:7V-曱氧基-3JV-二曱基-4-三氟曱基-苯曱酰胺向步驟6得到的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、N，O-二曱基羥基胺鹽酸鹽(10.78g，111mmol)、N-甲基嗎啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)的DCM(230mL)懸浮液中于0。C下加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。將該混合物升溫至23。C并在氮?dú)夥障聰嚢?8小時。將該混合物用TBME稀釋，用水洗滌，并用鹽水洗滌2次，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到棕色油狀標(biāo)題化合物(16.92g，99%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可4吏用。MS(ISP)248.0[M+H。步驟8:l-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-乙酮向步驟7得到的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(16.90g，68.36mmol)的THF(280mL)溶液中于-5。C下加入3M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(45.6mL，136.7mmol)。將該混合物在0。C下攪拌1小時，然后升溫至23。C并在23。C于氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌1.5小時。然后將1NHC1(lOOmL)滴加到該混合物中并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物用EtOAc稀釋，分出水層，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到淺棕色液體狀標(biāo)題化合物(12.87g，93.1%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)202.M。實(shí)施例A.53-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通過以下順序制得步驟1:5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺向EtOH(500mL)中加入金屬鉀(約21g，約537mmol)并用水浴冷卻劇烈的反應(yīng)。繼續(xù)攪拌至所有的金屬鉀均溶解。一次性加入固體狀的商購的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)并將形成的深紅色混合物在55-60。C下攪拌4天。將該熱反應(yīng)混合物緩慢倒入H20(約2000mL)中，用濃HC1調(diào)節(jié)pH至pH2,將黃色沉淀物濾出，用H20洗滌，然后在空氣中于60。C下干燥得到黃色固體(57.81g，96%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)249[MH。步驟2:l-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟曱基-苯將步驟1得到的固體5-乙氧基-2-硝基-4-三氟曱基-苯基胺(57.81g，231mmol)于15分鐘內(nèi)緩慢加入到在油浴中加熱至650C的快速攪拌著的亞硝酸叔丁酉旨(45.8mL(，347mmol)和無水溴化銅(II)(77.4g，347mmol)在乙腈(462mL)中的混合物中。在65。C下繼續(xù)攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至23。C,倒入1NHC1中，用固體NaCl飽和，用TBME萃取，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到深棕色油(74.5g)。進(jìn)行硅膠柱色鐠，用庚烷/EtOAc4:1洗脫得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(63.03g，87%)。MS(EI)313.0[M和315.0[M+2。步驟3:5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-芐腈將步驟2得到的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)在NMP(197mL)中的混合物在150。C下加熱30分鐘。冷卻至23。C，倒入1NHCI中，用TBME萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到棕色油。進(jìn)行硅膠柱色鐠，用庚烷/EtOAc4:1洗脫得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(46.73g，91%)。MS(EI)260.1[MI。步驟4:2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈將鐵粉(40.96g，733mmol)在5分鐘內(nèi)分成小份加入到攪拌著的從步驟3得到的精細(xì)研磨的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-千腈(42.79g，164.5mmol)在MeOH(85mL)和濃HC1(102mL)中的懸浮液中，用水浴冷卻將內(nèi)部溫度保持在40-50。C。將形成的混合物在約50。C下繼續(xù)攪拌1小時，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。將沉淀物過濾，用水洗滌，干燥，然后溶于沸騰的EtOH(800mL)，加入活性炭(約10g),將該混合物回流45分鐘，將熱溶液過濾，蒸發(fā)至干得到黃色固體(31.81g，84。/。)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可4吏用。MS(EI)230.1[M]。38歩驟5:3-乙氧基-4-三氟曱基-芐腈向步驟4得到的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(31.62g，137.4mmol)的干燥THF(410mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(40.4mL，302mmol)并將該混合物回流16小時。真空除去溶劑得到橙色油，將其溶于飽和NaHC03溶液，用二乙醚萃取三次。將合并的有機(jī)層用1NHC1和鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到橙色油，將其通過兩次Kugelrohr蒸餾(在1.5mbar下最高至160。C的浴溫)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(25.06g,85%)。MS(EI)185.1網(wǎng)。步驟6:l-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮向步驟5得到的3-乙氧基-4-三氟甲基-芐腈(5.00g，23.2mmol)、溴化亞銅(I)(100mg，0.7mmol)、叔丁基二曱基氯硅烷(4.20g，27.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液中于-70。C下滴加3M甲基溴化鎂的二乙醚溶液(13.2mL，39.6mmol)。將該混合物在-70。C下攪拌10分鐘，然后升溫至0。C并在0。C下于氮?dú)夥障吕^續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒在冰和飽和NH4C1溶液上，用二乙醚萃取三次，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到棕色油，將其通過硅膠柱色語純化，用庚烷/EtOAc4:l洗脫得到黃色液體狀標(biāo)題化合物(1.84g，34%)。MS(EI)232[M。實(shí)施例A.63-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮l-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮通過以下順序制得步驟1:2-硝基-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基胺將商購的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7(72.2g:300mmol)溶于DMSO(600mL)并在23C下加入2，2，2-三氟乙醇(270mL),用水浴冷卻輕微放熱的反應(yīng)。緩慢加入KOH(85%，99.0g，1500mmol)并將深紅色反應(yīng)混合物在23。C下攪拌4天。轉(zhuǎn)移到3L燒瓶中，然后在水浴冷卻下加入1500mlH20，用3NHCI酸化，在23。C下攪拌3小時，濾出黃色沉淀物，用1120洗滌，在空氣中于60。C下干燥得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(89.47g，98%)。MS(ISN)303.1[MH。步驟2:l-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯將步驟1得到的固體2-硝基-5-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基胺(24.28g，80mmol)在15分鐘內(nèi)緩慢加入到在油浴中加熱至65°C的快速攪拌著的亞硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和無水溴化銅(II)(26.75g，120mmol)的乙腈(160mL)混合物中。在65。C下繼續(xù)攪拌2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至23。C，倒入1NHC1中，用固體NaCl飽和，用TBME萃取，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到深棕色油(35.57g)。進(jìn)行硅膠柱色譜，用庚烷/EtOAc4:1洗脫得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(30.54g，104%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)367[M]和369[M+2。步驟3:2-硝基-5-(2，2,2-三氟-乙氣基)-4-三氟甲基-芐腈將步驟2得到的l-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)的NMP(83mL)混合物在150。C下加熱30分鐘，冷卻至23。C，倒入1NHC1中，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到深棕色油(33.9g)。進(jìn)行硅膠柱色諳，用庚烷/EtOAc9:1->4:1洗脫得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(22.05g，85%)。MS(EI)314[M。步驟4:2-氨基-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-芐腈將鐵粉(15.80g，283.0mmol)在5分鐘內(nèi)分成小份加入到攪拌著的步驟3得到的精細(xì)研磨的2-硝基-5-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈(19.93g,63.4mmol)在MeOH(32mL)和濃HC1(40mL)中的懸浮液中，用7jC浴冷卻將內(nèi)部溫度保持在25-35。C。將形成的混合物在約30X:下繼續(xù)攪拌1小時，然后倒入水冷的H2O(400mL)中。將沉淀物過濾，用水洗涂，干燥，然后溶于沸騰的EtOH(400mL),加入活性炭(約10g)，將該混合物回流45分鐘，然后將該熱溶液過濾，蒸發(fā)至干得到深綠色固體(15.96g，84V。)，將其進(jìn)一步通過硅膠柱色謙純化，用庚烷/EtOAc4:l洗脫得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(14.56g，81%)。MS(ISN)283[M-H。步驟5:3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈向步驟4得到的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-芐腈(14.47g，50.9mmol)的干燥THF(153mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(15.0mL，112.0mmol)并將該混合物回流20小時。真空除去溶劑得到橙色油，將其溶于TBME，用1NHC1、飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到棕色固體(15.05g)，將其通過Kugdrohr蒸餾(在1.2mbar下最高至155。C的浴溫)得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(10.83g，79%)。MS(EI)269降步驟6:3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯曱酸將步驟5得到的3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-芐腈(8,75g，33mmol)和3MNaOH(3.9g，98mmol的33mLH20溶液)在二惡烷(33mL)中的混合物回流7.5小時。倒在水上，用濃HC1酸化至pH1，用固體NaCl飽和，用TBME萃取，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(9.22g，98%),其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(ISN)286.9[M-H。步驟7:N-曱氧基-N-曱基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯曱酰胺向步驟6得到的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯曱酸(9.22g，32mmol)、N，O-二曱基羥基胺鹽酸鹽(5，00g，51mmol)、N-甲基嗎啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg,3，2mmol)在DCM(100mL)和DMF(20mL)中的混合物中在0。C下加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(7.36g，38mmol)并將該混合物下23。C下攪拌18小時。倒在冰冷的1NHC1上，用TBME萃取，用飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，用Na2S04千燥。真空除去溶劑得到棕色油狀標(biāo)題化合物(10.555g，100%)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)331.0[M。步驟8:l-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基l-乙酮向步驟7得到的]\-甲氧基-1\-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)的THF(100mL)溶液中于-5。C下加入曱基溴化鎂(3M的Et20溶液，21.1mL，64mmol)。將該混合物在0。C下攪拌15分鐘，然后升溫至23。C，在23'C下繼續(xù)攪拌1.5小時。冷卻至0。C，滴加1NHC1(150mL)，在23。C下繼續(xù)攪拌15分鐘，將該混合物用TBME稀釋，將各相分離，將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥。真空除去溶劑得到黃色固體(9.021g，100。/。)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。MS(EI)286.1岡。中間體化合物的合成式(VIII)和(IX)的N-羥基-脒實(shí)施例B.lN-羥基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧咬-3-甲脒將攪拌著的7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并l，5-al嘧啶-3-甲腈[CAS-No.851262-50-5(2.0g，5.61mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.78g，11.2mmol)和碳酸鉀(2.33g，16.8mmol)的乙醇(IOOml)混合物在回流條件下加熱3小時。反應(yīng)混合物達(dá)到室溫后，將沉淀物通過過濾收集并用乙醇和乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)并將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酉旨/庚烷)得到橙色固體狀標(biāo)題化合物(1.51g，69%)。MS(ISP)389.9[(M+H)+I;mp252。C。實(shí)施例B.2^羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒將攪拌著的5-氨磺酰基-噻吩-2-曱腈[CAS-No.519055-65-3](0.31g，1.65mmol)、幾基胺鹽酸鹽(0.23g,3.31mmol)和碳酸鈉(0.175g，1.65mmol)在水(4.6ml)和乙醇(lml)中的混合物在回流條件下加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水(IOOml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.21g，58%)。MS(ISN)220.1[(M-H)；mp189。C。實(shí)施例B.3N一羥基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-3嘧啶-8-曱脒將攪拌著的4-三氟甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，5-a嘧啶-8-甲腈[CAS-No.851263-42-8(1.16g，3.26mmol)、羥基胺鹽酸鹽(0.46g，6.62mmol)和碳酸鉀(1.35g，9.77mmol)的乙醇(50ml)混合物在回流條件下加熱3小時。將沉淀物通過過濾收集并用乙醇洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色語純化(乙酸乙酯/乙醇95:5)并用二乙醚/己烷結(jié)晶得到紅色固體狀標(biāo)題化合物(257mg，20%)。MS(ISN)388.2[(M-H)，；mp213。C。實(shí)施例B.46畫氨基-N誦鞋基-煙脒(nicotinamidine)將攪拌著的商購的2-氨基-5-氰基-吡啶CAS-No.4214-73-7](5.0g，42mmol)、羥基胺鹽酸鹽(17.5g，0.25mol)和碳酸鈉(31.1g，0.29mol)在水(95ml)和乙醇(21ml)中的混合物在回流條件下加熱6小時。將反應(yīng)混合物倒入水(150ml)中并用乙酸乙酯萃取(4x100ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水(150ml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/MeOH/NH40H4:l:0.5)并結(jié)晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)得到6-氨基-煙酰胺(1.39g)和米白色固體狀標(biāo)題化合物(1.42g，22%)。MS(EI)152.1[(M)+];mp300oC。實(shí)施例B.52-氨基-N-羥基-嘧啶-5-甲脒將攪拌著的商購的2-氨基-5-氰基-嘧啶CAS-No.1753-48-6(1.39g，11.6mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1.61g，23.2mol)和碳酸鉀(4.8g，34.7mol)的乙醇(57ml)混合物在回流條件下加熱3小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜純化(二氯曱烷/MeOH9:1)得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(1.28g，72%)。MS(EI)153.1[(M)+；mp218。C。實(shí)施例B.62-氨基-豚羥基-吡啶-4-甲脒將攪拌著的商購的2-氨基-4-氰基-吡啶[CAS-No.42182-27-4(1.0g，8.39mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1.17g,16.8mmol)和碳酸鈉(0.89g，8.39mol)在水(8ml)和乙醇(16ml)中的混合物在回流條件下加熱3小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，加入水(10ml)并將混合物在室溫下攪拌l小時。將沉淀物通過過濾收集得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(0.87g，68%)。MS(EI)152.0[(M門；mp188。C。中間體化合物的合成從苯乙酮合成吡唑并-嗜咬羧酸(式VI的中間體)一般方法I和II所用的某些中間體化合物例如吡唑并-嘧咬羧酸衍生物是商購的。然而，某些所述中間體是從苯乙酮按照以下所述的方法制得的，并且除非另有指明，這些化合物是新的。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)下面的制備實(shí)施例所述的方法制得用于一般方法I和II的其它吡唑并-嘧咬羧酸衍生物實(shí)施例C.l7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a)向攪拌著的二氟乙酸乙酯(5.0ml，21mmol)的叔丁基曱基醚(30ml)溶液中在室溫下加入5.4M曱醇鈉的甲醇溶液(4.65ml，25mmol)，然后加入商購的4-三氟甲基-苯乙酮(4.0g，21ramol)的叔丁基甲基醚(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19小時，倒入水/水(50ml)中，用2NHC1(40ml)酸化并用二乙醚萃取(2x100ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水(2x50ml)洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.87g)，為黃色液體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。b)將攪拌著的商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(3，38g，22mmol)和4，4-二氟曙1-(4-三氟曱基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.8g，22mmol)在乙酸(45ml)中的混合物加熱回流1.5小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物(黃色固體，8.5g,22mmol)溶于2MKOH的甲醇溶液(176.5ml，0.35mol)和水(85ml)的混合物。將反應(yīng)混合物在60。C下攪拌1.5小時，倒入冰/水(200ml)中，用3N硫酸酸化(pH-4)并在室溫下攪拌30分鐘。將沉淀物通過過濾收集，進(jìn)一步通過用二乙醚/甲醇結(jié)晶進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物(4.51g，57%)，為米白色固體。MS(ISP)356.1[(M-H)；m.p.261°C。實(shí)施例C.27-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的4-三氟甲基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(EI)374.9網(wǎng)；mp248。C。實(shí)施例C.35-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、商購的4-氯-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)322.(M-H)；mp232。C。實(shí)施例C.45-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的4-氯-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)3復(fù)0[(M-H)；mp238。C。實(shí)施例C.57-二氟甲基-5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮(實(shí)施例A.4)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)370.1[(M-H)];mp217。C。實(shí)施例C.65-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)354.0[(M-H)；mp243。C。實(shí)施例C.75-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、商購的3，4-二氯-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)356.0(M-H)];mp263。C。實(shí)施例C.85-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5"嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟曱基-苯乙酮(實(shí)施例A,4)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)388.1[(M-H)；mp250°C。實(shí)施例C.95-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的3，4-二氯-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(ISP)374.1[(M-H)；mp264。C。實(shí)施例C.105-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基I-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮(實(shí)施例A,6)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)471.9[(M-H)'I;mp264°C。實(shí)施例C.ll5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮(實(shí)施例A.S)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)418.0[(M-H)];mp264°C。實(shí)施例C.127-二氟曱基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮(實(shí)施例A.5)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。黃色固體。MS(ISP)400.2[(M誦H)；mp247。C。實(shí)施例C.135-(4-氯-3-曱基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、商購的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法l制得。淺黃色固體。MS(ISP)336.0[(M-H)；mp2380C。實(shí)施例C.147-二氟甲基-5-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮(實(shí)施例A.6)和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)454.2[(M-H)-；mp261。C。實(shí)施例C.155-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并l，5-a]嘧P定-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺紅色固體。MS(ISP)3卯.2[(M-H)-];mp216。C。實(shí)施例C.167-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[1，5-^嘧咬-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、商購的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺棕色固體。MS(ISP)374.1[(M-H)];mp233。C。實(shí)施例C.175_(3_氯_4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-^嘧咬-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-11和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(ISP)408.0[(M-H)；mp244。C。實(shí)施例C.185-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并1，5-a嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的3-氟-4-三氟曱基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(ISP)392.0[(M畫H)；mp212。C。實(shí)施例C.195-(4-三氟曱氧基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-曱酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的4-三氟甲氧基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。白色固體。MS(ISP)3卯.0[(M-H)；mp225。C。實(shí)施例C.207-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的二氟乙酸乙酯、商購的4-三氟甲氧基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固體。MS(ISP)372.1[(M-H)；mp231。C。實(shí)施例C.215-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的3，4-二氟-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(ISP)342.0[(M-H)];mp274。C。實(shí)施例C.225-(4-氯-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧咬-3-甲酸a.將3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(18.1g，0.080mol)和5-氨基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(13.7g，0.088mol)的混合物在160。C下攪拌3小時。將乙酸乙酯(40mL)和己烷(40mL)依次加入到該冷卻的混合物中并在0。C下繼續(xù)攪拌0,5小時。濾出結(jié)晶并用0.2NHC1(80mL)研制1.2小時。濾出固體，用水洗滌，干燥得到5-(4-氯-苯基)-7-羥基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-甲酸乙酯(13.3g，52%)。白色固體。MS(ISN)316.3[(M-H);mpl卯-192。C。b.將5-(4-氯-苯基)-7-羥基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9.53g,0.03mol)、磷酰氯(ll.OmL，0.12mol)和N，N-二甲基苯胺(1.3mL，0.01mol)的混合物在100。C下攪拌2小時。將該混合物真空蒸發(fā)并將殘余物在水和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na;jS04)并真空蒸發(fā)。將殘余的固體用乙酸乙酉旨/己烷結(jié)晶得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并l，5-a]嘧啶(6.80g,67%)。淺黃色固體。MS(ISP)336.0[(M+H)+；mp133-135。C。c.將7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-3嘧啶(0.348，1.0mmol)、三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和5o/o把碳(0.03g)在乙醇(60mL)中的混合物在氫氣氛下于20。C下攪拌12分鐘。通過過濾除去催化劑并將溶液蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層干燥(Na2S04)并真空蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酉旨/環(huán)己烷結(jié)晶得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并1，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(0.18g，59%)。米白色固體；MS(ISP)301.9[(M+H)+。d.將5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(0.12g，0.4mmol)和0.5N氫氧化鈉溶液(4mL)在甲醇(4mL)中的混合物在70。C下加熱2小時。將混合物冷卻，用水(8mL)稀釋并真空濃縮。將水溶液通過加入3NHCl酸化至pH2。將沉淀物通過過濾分離，用水洗滌，然后干燥得到5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(0.11g，100%)。米白色固體。MS(ISN)272.3[(M-H)；mp309-311。C。實(shí)施例C.235-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸通過按照類似的方式將3-(4-三氟曱基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例C.22，步驟a-d所述的步驟得到標(biāo)題化合物。白色固體。NMR(DMSO畫d6):d7.97/8.52(2d，2x2H)，7.98/9.41(2d，2x1H)，8.63(s，1H)，12.46(s，1H)ppm。實(shí)施例C.245-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-甲酸向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l,5-a嘧啶(0.34g，1.0mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.35g，0.3mmol)的THF(15mL)溶液中在20。C下加入2M二曱基鋅/甲苯溶液(1.3mL，3.6mmol)并將混合物在氬氣氛下回流2小時。在0°C下緩慢加入氯化銨水溶液(IOmL)，然后將混合物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色語，用乙酸乙酯/己烷(l:2v/v)洗脫得到5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(0.15g)，為白色固體。將該物質(zhì)利用與實(shí)施例C.22，步驟d)所述的相類似的方式進(jìn)行鬼化得到標(biāo)題化合物。白色固體；MS(ISN)286.0[(M-H)'；mp233-235°C。實(shí)施例C.257-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸按照類似的方式將3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例C.22,步驟a-b所述的步驟并且將形成的產(chǎn)物用于實(shí)施例C.24所迷的方法得到標(biāo)題化合物。白色固體。MS(ISP)320:3[(M-H)'；mp244-245。C。實(shí)施例C.265-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并[1，5-3]嘧咬-3-曱酸向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶(1.0g,3.0mmol)、四(三苯基膦)釔(0.35g,0.3mmol)的THF(5mL)溶液中在20。C下加入0.4M乙基氯化鋅/THF溶液(30mL，12mmol;通過將6mL2M乙基氯化鎂/THF和24mL0.5M氯化鋅/THF的混合物在0。C下攪拌1小時、然后在20°C下攪拌1小時新制備的)并將混合物在氬氣氛下回流2小時。在0°C下緩慢加入飽和氯化銨水溶液(8mL)，然后將混合物在乙酸乙酯和10%氯化鈉溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色"i脊，利用乙酸乙酉旨/環(huán)己烷(l:4v/v)洗脫得到5-(4-氯-苯基)-7-乙基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(0.53g，54%)。將該物質(zhì)利用與實(shí)施例C.22,步驟d)所述的相類似的方式進(jìn)行皂化得到標(biāo)題化合物。白色固體；MS(ISN)330.1[(M-H)'；mp227°C。實(shí)施例C.275-(4-氯-苯基)-7-丙基-吡唑并[1，5-a嘧咬-3-曱酸按照類似的方式將7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-曱酸進(jìn)行實(shí)施例C.26所述的步驟，但是用0.4M丙基氯化鋅/THF溶液(從乙基氯化鎂和氯化鋅新制備的)代替乙基氯化鋅/THF溶液得到標(biāo)題化合物。白色固體。MS(ISN)314.1[(M-H)；mp208。C。實(shí)施例C.285-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-曱酸向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并l，5-a嘧啶(4.0g，12.0mmol)、四(三苯基膦)釔(1.15g，1.0mmol)的THF(20mL)溶液中在20。C下加入0.25M環(huán)丙基氯化鋅/THF懸浮液(約192mL，48mol;通過將96mL0.5M環(huán)丙基溴化和96mL0.5M氯化鋅/THF(96mL)在0°C下攪拌1小時、然后在20。C下攪拌1小時新制備的)并將混合物在氬氣氛下回流2.5小時。在0°C下緩慢加入氯化銨水溶液(30mL)，然后將混合物在乙酸乙酯和10%氯化鈉溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯結(jié)晶，用乙酸乙酉旨/環(huán)己烷(l:4v/v)洗脫得到5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-曱酸乙酯(2.54g，62%)，為米白色固體，mp141-143。C。將該物質(zhì)利用與實(shí)施例C.22,步驟d)所述相類似的方式進(jìn)行皂化得到標(biāo)題化合物。米白色固體，MS(ISN)312.3[(M-H)-];mp242-243。C。實(shí)施例C.297-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-司嘧啶-3-甲酸按照類似的方式將3-(4-三氟甲基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯進(jìn)行實(shí)施例C.22，步驟a-b所述的步驟并且將形成的產(chǎn)物用于實(shí)施例C.28所述的方法得到標(biāo)題化合物。米白色固體。MS(ISP)346.3[(M-H)-];mp233-235°C。4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1,5-31嘧啶-8-甲酸1)將攪拌著的商購的5-氨基-lH-咪喳-4-甲酰胺(25g，198mmol)的曱磺酸(107ml)和乙醇(400ml)溶液在回流條件下攪拌12天，蒸發(fā)并加入水(300ml)。在攪拌和冷卻(水/水)下加入氫氧化鈉溶液(32%)至pH=6。將水層用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取(3x200ml)。將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物通過結(jié)晶(乙酸乙酯/乙醇)純化得到淺棕色固體狀的5國氨基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(13.7g，45%)。MS(EI)155.(M)+；mp1780C。2)將4，4，4-三氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(10.0g，35.2mmol)和5-氨基-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(5.0g，32.2mmol)在乙酸(120ml)中的混合物回流24小時并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜進(jìn)一步純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)得到黃色固體狀的4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-曱酸乙酯(5.65g，43%)。MS(EI)403.1[(M)+；mp243。C。3)將4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯(5.6g,13.9mmol)、2M氫氧化鉀溶液(lllml)和水(55ml)的混合物在室溫下攪拌5小時，冷卻(冰-水)，然后加入乙酸(30ml)。將混合物蒸發(fā)，加入乙酸(150ml)并將攪拌著的溶液在回流條件下加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，加入水(150ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2x300ml)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(2實(shí)施例C.30x150ml),干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色傳進(jìn)一步純化(乙酸乙酯/庚烷l:l)得到黃色固體狀的4-三氟曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，5-a嘧咬-8-甲酸(1.93g，37%)。MS(ISN)374.3[(M-H)；mp231。C。實(shí)施例C.317-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-甲酸該標(biāo)題化合物從商購的三氟乙酸乙酯、商購的3-三氟甲基-苯乙酮和商購的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。淺黃色固體。MS(EI)375.0[(M)+；mp212。C。8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-"吡咬-3-曱酸步驟1)(4-甲氧基-芐基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺將2-氯-3-三氟曱基吡啶(64.83g，357mmol)、4-甲氧基節(jié)基胺(56mL，429mmol)和DIPEA(73.4mL，429mmol)在正丁醇(100mL)中的混合物回流(油浴溫度140。C)3.5天。真空濃縮，在25%HC1和TBME之間進(jìn)行分酉己，將有機(jī)層用25%HC1萃取2次，將水層用32%NaOH堿化，用TBME萃取，用鹽水洗滌并用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到棕色油(105.21g,104%)。真空蒸餾得到無色液體狀標(biāo)題化合物(83.766g,83%，4877-2/2;bp139-141。C，在1.4mbar下)。MS(ISP)283.3[(M+H)+。步驟2)3-三氟曱基-吡啶-2-基胺CAS-No.〖183610-70-01向濃硫酸(230mL)中在5。C下滴加上述的(4-曱氧基-千基)-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(83.76g，297mmol)，將內(nèi)溫保持在20。C以下，在23。C下繼續(xù)攪拌30分鐘。倒在水上，用32。/oNaOH溶液(約800mL)堿化，用外部的冰冷卻，用固體NaCl飽和，用THF/TBME/DCM萃取兩次，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到白色固體狀標(biāo)題化合物(44.27g，92%)。MS(ISP)163.2[(M+H)+]。實(shí)施例C.3254步驟3)5-溴-3-三氟甲基-吡咬-2-基胺CAS-No.〖79456-34-11向上述的3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(16.21g，100mmol)的乙腈(300mL)溶液中在5。C下加入NBS(17.8g，100mmol)并將混合物在23。C下攪拌1小時。倒入冰中并加入飽和NaHC03-溶液，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到黃色固體，將其用二氯甲烷通過硅膠和棉毛柱過濾得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(23.71g，98%)。MS(EI)240.1[(M)+，242.0[(M+2)+。步驟4)3-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡咬-2-基胺將上述5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基胺(9.卯g，41.1mmol)、商購的4-(三氟甲基)苯硼酸CAS畫No.[128796-39-4](8.58g，45.2mmol)、INNa2C03^K溶液(98'6mL，98.6mmol)和Pd(PPh3)4(475mg，1mol。/。)在DME(205mL)中的混合物在氬氣氛下回流l小時。倒入5%檸檬酸中，用EtOAc萃取，將有機(jī)層用飽和NaHC03-溶液和鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到灰色固體(13.96g)，將其通過硅膠快速色譜純化，用庚烷/EtOAc4:l至2:1洗脫得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(10.90g，87%)。MS(ISN)305[(M-柳mp168。C。步驟5)7VJV-二甲基-AM3-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基卜甲脒將上述3-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基胺(4.59g，15mmol)和二甲基曱酰胺二甲縮醛(2.25mL，16mmol)在曱苯中的混合物回流1小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，在HV下干燥得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(4.21g，78%)。MS(ISP)362[(M+H)+；mp114。C。歩驟6)8-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并ll,2-"l吡啶-3-曱酸乙酯將上述7V，7V-二甲基-7V-[3-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基l-甲脒(361g,10.0mmol)和溴乙酸乙酯(3.32mL，30.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物在120。C下攪拌4小時。冷卻至100。C，加入DIPEA(0.5mL，3.0mmol)并在23。C下攪拌2小時。倒入飽和NaHC03溶液中，用EtOAc萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到棕色油(5,01g)，將其進(jìn)行硅膠柱色i普，用庚烷/EtOAc9:1至4:1洗脫得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.89g，72%)。MS(ISP)403[(M+H)+；mp132。C。歩驟7〗8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并fl,2-fll吡啶-3-曱酸向上述8-三氟甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2-1吡啶-3-甲酸乙酯(3.06g，7.61mmol)的THF(45mL)、MeOH(5mL)和水(11.3mL)溶液中于23。C下加入LiOH'H20(479mg，11.41mmol)并將混合物在23。C下攪拌3小時。倒入水水中，用1NHC1(約11.41mL)調(diào)節(jié)pH至pH2-3，用固體NaCl飽和，用EtOAc萃取，用Na2S04干燥。真空除去溶劑得到淺棕色固體狀標(biāo)題化合物(2.87g，101%)。MS(ISN)3(M-H)_I;mp248°C(分解)。實(shí)施例C.336-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l,2-al吡啶-3-曱酸步驟1)5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基胺該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟4)所述的方法從商購的2-氨基-5-溴-3-甲基-吡啶(4g，21.4mmol)和商購的4-氯苯基硼酸(3.68g，23.5mmol)制得。得到米白色固體(3.86g，83%)。MS(EI)218.1[(M)+];mp156。C。歩驟2)N'-5-(4-氯-苯基)-3-曱基-吡啶-2-基卜N,N-二曱基-曱脒該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟5)所述的方法從5-(4-氯-苯基)-3-甲基-吡咬-2-基胺(4.8g，21.9mmol)制得。用二乙醚/己烷結(jié)晶得到米白色固體(4.73g，79%)。MS(ISP)274.0[(M+H)+1;mp990C。步驟3)6-(4-氯-苯基)-8-曱基-咪唑并l,2-al吡啶-3-曱酸乙酯該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟6)所述的方法從N'-[5-(4-氯-苯基)-3-曱基-吡咬-2-基卜N，N-二甲基-甲脒(4.66g，17.0mmol)制得。得到淺灰色固體(5.35g，99%)。MS(EI)314.1[(M)+；mp147。C。步驟4)6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并〖l,2-al吡啶-3-曱酸該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟7)所述的方法從6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸乙酯(5.34g，17mmol)制得。得到米白色固體(3.32g，68%)。MS(ISN)285.0[(M-H)j;mp228。C。實(shí)施例C.348-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a吡啶-3-甲酸步驟1)3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟4)所述的方法從商購的2-氨基-5-溴-3畫甲基-吡啶(4.5g，24.1mmol)和商購的4-三氟曱基-苯基硼酸(5.03g，26.5mmol)制得。得到米白色固體(5.36g，88%)。MS(ISP)252.9[(M+H)+；mp159。C。步驟2)N,N-二曱基-NW3-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基l-曱脒該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟5)所述的方法從3-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基胺(5.16g，20.4mmol)制得。得到淺黃色固體(6.21g，99%)。MS(ISP)308.1[(M+H)+；mp74。C。步驟3)8-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-3-甲酸乙酯該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟6)所述的方法從N，N-二甲基-N，-[3-甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基-甲脒(5.98g，19.5mmol)制得。得到米白色固體(5.92g,87%)。MS(EI)348.1[(M)+；mp128。C。歩驟4)8-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-3-曱酸該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟7)所述的方法從8-甲基-6-(4-三氟曱基一苯基)-咪唑并[l，2-al吡咬-3-曱酸乙酯(5.78g，16.6mmol)制得。得到米白色固體(4.53g，85%)。MS(ISN)319.1[(M-H);mp211。C。實(shí)施例C.356-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-甲酸步驟1)5-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基胺該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟4)所述的方法從商購的2-氨基-5-溴-吡啶(3.46g，20.0mmol)和商購的4-三氟甲基-苯基硼酸(4.18g，22.0mmol)制得。得到米白色固體(3.36g，71%).Mp130°C。步驟2)N,N-二曱基-N，45-(4-三氟曱基-苯基)-吡啶-2-基l-曱脒該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟5)所述的方法從5-(4-三氟甲基-苯基)畫吡啶-2-基胺(3.35g，14.1mmol)制得。得到淺棕色固體(4.08g，99%)。MS(ISP)294.2[(M+H)+1;mp154。C。步驟3)6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l,2-al吡啶-3-曱酸乙酯該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟6)所述的方法從N，N-二曱基-N，-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基-曱脒(3.93g,13.4mmol)制得。得到淺棕色固體(3.07g，69%)。MS(EI)334.1[(M)+；mp1180C。步驟4)6-(4-三氟甲基-苯基V咪唑并〖l,2-al吡啶-3-甲酸該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟7)所述的方法從6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸乙酯(2.98g，8.91mmol)制得。得到白色固體(2.21g:81%)。MS(ISN)305.1[(M-H)；mp220。C。實(shí)施例C.366-(4-氯-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-曱酸步驟1)5-(4-氯-苯基)-吡咬-2-基胺該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟4)所述的方法從商購的2-氨基-5-溴-吡啶(3.46g，20.0mmol)和商購的4-氯甲基-苯基硼酸(3.44g，22.0mmol)制得。得到白色固體(3.07g，75。/Q)。MS(EI)204.0(M)+l;mpl32。C。步驟2)N,N-二曱基-N，-〖5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基l-曱脒該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟5)所述的方法從5-(4-氯-苯基)-吡咬-2-基胺(2.92g，14.3mmol)制得。得到淺棕色固體(3.68g，99%)。MS(ISP)259.9[(M+H)+；mp125。C。步驟3)6-(4-氯-苯基)-咪唑并U，2-al吡啶-3-曱酸乙酯該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟6)所述的方法從]\-二曱基-]\，-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基1-甲脒(3.53g，13.6mmol)制得。得到米白色固體(3.49g，85%)。MS(EI)300.1[(M)+；mp130oC。步驟4)6-(4-氯-苯基)-咪唑并『l,2-al吡啶-3-甲酸該化合物按照實(shí)施例C.32(步驟7)所述的方法從6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3.45g，11.5mmol)制得。得到白色固體(2.69g，86%)。MS(ISN)271.2[(M-H)；mp206。C。本發(fā)明的式(I)化合物的合成實(shí)施例14-(5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到淺黃色固體(179mg，65%)。MS(ISN)552.8[(M國肌mp2750C。實(shí)施例23-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-a]嘧咬-3-基Hl，2，4,二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺酰基-芐脒[CAS-No.卯00-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到黃色固體(175mg，63%)。MS(ISN)552.8[(M-H)；mp262。C。實(shí)施例33-(3-吡啶-3-基-[l,2，4p惡二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶該標(biāo)題化合物從7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和商購的N-羥基-煙脒[CAS-No.1594-58-7(103mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NBUOH)并結(jié)晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)后得到黃色固體(126mg，53%)。MS(EI)476.1[(M+H)+；mp1990C。實(shí)施例44-(5-[7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嗜吱-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-二氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.l)(179mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色i普純化(二氯甲烷/MeOH/NBUOH)并結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)后得到淺黃色固體(159mg，59%)。MS(ISN)535.(M-H)；mp283。C。實(shí)施例53-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4I嗜、二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.l)(179mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.卯00-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)后得到黃色固體(198mg，74%)。MS(ISN)535.(M-H)；mp267。C。實(shí)施例63-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜l，2，41嗝二唑-3-基)-該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)(157mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺酰基-千脒[CAS-No.9000-88-7](161mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NHUOH)并結(jié)晶(二氯曱烷)后得到米白色固體(113mg，46%)。MS(EI)492.1[(M)+；mp285。C。實(shí)施例73-{5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4]嚅二唑畫3畫基卜ipt酰胺該標(biāo)題化合物從7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(乙酸乙酯/MeOH/己烷)后得到米白色固體(142mg，54%)。MS(EI)526.1[(M)+；mp2770C。實(shí)施例84-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5^1嘧啶-3-基-[1，2，4哺二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)(157mg,0.5mmol)和N-幾基-4-氨磺?；?千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色鐠純化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并結(jié)晶(二氯曱烷)后得到淺黃色固體(60mg，24%)。MS(EI)492.(M)+；mp260。C。實(shí)施例94-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4P惡二唑畫3-基}畫苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺酰基-千脒[CAS-No.4476-10-2](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯曱烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)后得到淺黃色固體(191mg，73%)。MS(EI)526.1[(M)+];mp313。C。實(shí)施例103-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-3嗜啶-3-基1-[1，2，4]嗜、二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.卯00-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色鐠純化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)并結(jié)晶(二氯曱烷)后得到淺黃色固體(200mg,77%)。MS(ISP)521.2[(M+H)+；mp2470C。實(shí)施例113-(5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，2-al吡啶-3-基-[l，2，4j喝二唑-3-基}-^^酰胺該標(biāo)題化合物從8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并1，2-吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.32)(187mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.9000-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到米白色固體(117mg，42%)。MS(ISN)552.0[(M-H)；mp297。C。實(shí)施例124-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基]-[1，2，41嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-a]嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?千脒[CAS-No.4476-10-21(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(150mg，58%)。MS(EI)520.0[(M)+1;mp296。C。實(shí)施例134-(5-[8-三氟曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基-[l，2,4F惡二唑-3-基}-笨璜酰胺該標(biāo)題化合物從8-三氟曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并l，2-fl吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.32)(187mg,0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺酰基-千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯曱烷)后得到黃色固體(143mg，52%)。MS(EI)553.1[(M)+；mp2920C。實(shí)施例144-(3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-5-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從N-羥基-7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并l，5-aj嘧啶-3-甲脒(實(shí)施例B.l)(195mg，0.5mmol)和商購的4-氨磺?；?苯曱酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(155mg，56%)。MS(ISN)553.3[(M畫H)I;mp292。C。實(shí)施例153畫(3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4]喝二唑-5-基卜^酰胺該標(biāo)題化合物從N-羥基-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲脒(實(shí)施例B.l)(195mg，0.5mmol)和商購的3-氨磺?；?苯甲酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(144mg，52%)。MS(ISN)553.3[(M畫附mp285。C。實(shí)施例163-(5-(5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基l-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基}-[1，2，4]嚅二唑-3-基)-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a]嘧啶畫3-甲酸(實(shí)施例C.10)(237mg，0.5mmol)和N畫羥基-3畫氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/己烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到淺黃色固體(220mg，67%)。MS(EI)652.2[(M門；mp250oC。實(shí)施例173-{5-[5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-l，2，4r惡二唑-3-基)-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并1，5-a嗜咬-3-甲酸(實(shí)施例C.8)(195mg,0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.9000-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色i瞽純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到淺黃色固體(190mg，67%)。MS(EI)568.1[(M)+；mp270oC。實(shí)施例184畫{5畫[5畫(3-甲基畫4畫三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶畫3畫基卜[l,2，4嚅二唑-3-基)-^t酰胺該標(biāo)題化合物從5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并l,5-a嗜啶-3-曱酸(實(shí)施例C.8)(195mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色讒純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯曱烷)后得到黃色固體(200mg，70%)。MS(腦)567.2[(M-柳mp273。C。實(shí)施例193-(5-[5-(4畫氯誦苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-基Hl，2，4哺二唑畫3畫基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.3)(162mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.9000-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7JC研制并通過結(jié)晶(二氯曱烷)進(jìn)一步純化后得到淺黃色固體(170mg，68%)。MS(ISN)501.1[(M-H)；mp231。C。實(shí)施例205-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-[1,2,4]嗜、二唑-3-基}-漆汾-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.28)(157mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/二氯甲烷)后得到淺棕色固體(130mg，52%)。MS(EI)498.1[(M)+I;mp294。C。實(shí)施例214-(3-4-三氟曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，5-a嘧啶-8-基Hl，2，4r惡二唑-5-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從N-羥基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-a嘧啶-8-甲脒(實(shí)施例B.3)(195mg，0.5mmol)和商購的4-氨磺酰基-苯甲酸(101mg，0.5mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(61mg，22%)。MS(ISP)555.3[(M+H)+I;mp303。C。實(shí)施例225-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-3]嘧咬-3-基-[1，2，4卩惡二唑-3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)(195mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺酰基-瘞吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到淺黃色固體(SOmg，n%)。MS(ISN)573.2[(M-H)；mp324。C。實(shí)施例235-(5-(5-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基}-[1，2，4嗜、二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基-7-三氟甲基-吡唑并l，5-al嗜咬-3-曱酸(實(shí)施例C.10)(237mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?痿吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙S旨/己烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(220mg，67%)。MS(ISP)659.3[(M+H)+];mp255。C。實(shí)施例245-{5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-基-[1，2，4卩惡二唑-3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并1，5-31嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.29)(174mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-曱脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯曱烷/乙酸乙酯)后得到黃色固體(180mg，68%)。MS(ISP)533.3[(M+H)+；mp2卯。C。實(shí)施例254-(5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4哺二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.31)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺酰基-千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/二氯甲烷)后得到黃色固體(220mg，79%)。MS(ISP)555.(M+H)+J;mp300。C。實(shí)施例263-(5-7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.31)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.卯00-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙S旨/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到淺黃色固體(120mg，43%)。MS(ISN)552.9[(M-H)，；mp251。C。實(shí)施例275-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-l，2，4嚅二唑-3-基}-蓉吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶畫3畫甲酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺酰基-瘞吩-2-曱脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到米白色固體(130mg，46%)。MS(謹(jǐn))558.0[(M-H)];mp276。C。實(shí)施例285-(5畫[5-(4-氯-苯基)畫7誦三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶畫3-基Hl，2，4r惡二唑畫3誦基}-塞吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?瘞吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酉旨/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(180mg，68%)。MS(ISN)525.0[(M-H)；mp294。C。實(shí)施例295-(5-[5畫(4-氯曙苯基)-7-二氟甲基誦吡唑并[l，5-a嗜啶畫3-基畫[l，2，4r惡二唑-3畫基}-遙吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.3)(162mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?瘞吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到淺黃色固體(96mg，38%)。MS(EI)508.0[(M)+；mp259。C。實(shí)施例305-(5-[7-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基]-[l，2，4r惡二唑曙3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從7-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.25)(161mg，0.5mmol)和N-幾基-5-氨磺?；?瘞吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NBUOH)并結(jié)晶(二氯甲烷/MeOH)后得到淺黃色固體(88mg，35%)。MS(EI)506.1[(M+H)+I;mp2760C。實(shí)施例31S-(S-「二氟甲基-S-(參三氟甲基-苯基)-吡唑并卩，5-a嘧啶-3-基Hl,2，引嚅二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.l)(179mg，0,5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-曱脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(200mg，74%)。MS(EI)542.0[(M+H)+；mp278。C。實(shí)施例325-(5-5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4卩惡二唑-3-基^噻汾-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-曱基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.24)(144mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺酰基-噻吩-2-曱脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色謙純化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH))并結(jié)晶(MeOH/二氯甲烷)后得到淺黃色固體(79mg,33%)。MS(ISP)473.(M+H)+；mp2530C。實(shí)施例335-(3-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]-[l，2，4p惡二唑-5-基}-蓉吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從N-羥基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，5-al嘧咬-8-甲脒(實(shí)施例B.3)(195mg，0.5mmol)和商購的2-氨磺?；?噻吩-5-甲酸[CAS-No.7353-87-9(104mg,0.5mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(110mg，39%)。MS(EI)560.0[(M)+；mp272。C。實(shí)施例345畫(5-[7-三氟曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-基Hl，2，引嚅二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.31)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酉旨/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(22mg，9%)。MS(ISP)492.1[(M+H)+；mp264。C。實(shí)施例355-(5-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-基Hl，2，化惡二唑_3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(85mg，35%)。MS(ISP)492.1[(M+H)+];mp257。C。實(shí)施例365-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并l，5-al嘧咬-3-基Hl，2^r惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.l)(179mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)后得到黃色固體(84mg，35%)。MS(ISP)474.0[(M+H)+；mp242。C。實(shí)施例375-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-基卜[1，2，4]嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-aj嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)(195mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(98mg,39%)。MS(ISP)506.2[(M+H)+；mp220。C。實(shí)施例383-(5-5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并l，5-a嗜啶-3-基-[l，2，4P惡二唑-3-基)-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-曱基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.24)(144mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No.9000-88-7](161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙酉旨/庚烷)并結(jié)晶(MeOH/二氯甲烷)后得到淺黃色固體(70mg，30%)。MS(EI)466.1[(M)+I;mp275。C。實(shí)施例394-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基-[1，2，4卩惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-氯-苯基)-8-曱基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.33)(143mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No.4476-10-2(161mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(MeOH)后得到米白色固體(143mg，61%)。MS(EI)465.1[(M)+];mp311。C。實(shí)施例403-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-[l，2，4卩惡二唑-3-基卜苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并l，2-aj吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.33)(143mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺酰基-千脒[CAS-No.卯00-88畫7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7K研制并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(152mg，65%)。MS(EI)465.(M)+];mp301oC。實(shí)施例415-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并1，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C,33)(143mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(l外mg，67%)。MS(ISN)470，0[(M-H)];mp271。C。實(shí)施例425-(5-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l,5-a]嘧啶-8-基Hl，2，4嚅二喳畫3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從4-三氟曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，5-a]嘧啶-8-甲酸(實(shí)施例C.30)(188mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg,0，75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色i普純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯曱烷/乙酸乙酯)后得到黃色固體(199mg,71%)。MS(ISN)559.(M畫H)];mp295。C。實(shí)施例434-(5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No,4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(146mg，58%)。MS(ISP)500.3[(M+H)+；mp290oC。實(shí)施例443-{5-8-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-31吡啶-3-基1-[1，2，4產(chǎn)惡二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從8-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?千脒[CAS-No.卯00-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(175mg，70%)。MS(ISP)500.3[(M+H)+；mp326。C。實(shí)施例455-{5-8-曱基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基-[1，2，4]嚅二唑-3-基卜蓉吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l,2-aj吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.34)(160mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺酰基-噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(二乙醚/MeOH)后得到粉紅色固體(147mg，58%)。MS(EI)505.1[(M)+；mp285。C。實(shí)施例465-{5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基]-[l，2，4嚅二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a!嘧啶畫3-甲酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧啶-5-甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色語純化(乙酸乙西旨/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/MeOH)后得到黃色固體(160mg，65%)。MS(ISP)493.3[(M+H)+；mp254。C。實(shí)施例475畫{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-8]吡啶-3-基]-[1，2，41喵二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3誦甲酸(實(shí)施例C.34)(160mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過柱色譜純化(二氯甲烷/MeOH/NH40H)并結(jié)晶(二乙醚)后得到白色固體(32mg，15%)。MS(EI)436.1[(M)+；mp257。C。實(shí)施例485-{5-[8-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2-31吡啶-3-基卜[1，2，4哺二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-曱酸(實(shí)施例C.34)(160mg,0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧啶-5-甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到白色固體(60mg,27%)。MS(ISP)438.3[(M+H)+；mp302oC。實(shí)施例493-(5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l,5-al嘧淀-3-基-[l，2,4p惡二唑-3-基)-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.22)(137mg，0.5mmol)和N-幾基-3-氨橫酰基-千脒CAS-No.卯00-88畫71(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(二氯甲烷/MeOH)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到米白色固體(86mg，38%)。MS(ISN)451.2[(M畫H)；mp223。C。實(shí)施例504曙{5-[6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-3-基卜[1，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-曱酸(實(shí)施例C.35)(153mg，0.5mmol)和N-羥基-4-氨磺酰基-千脒[CAS-No.4476-10-2(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7JC研制并通過結(jié)晶(庚烷/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(186mg，77%)。MS(ISP)486.3[(M+H)+;mp288。C。實(shí)施例513-(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-al吡啶-3-基-[l，2，4哺二唑-3-基卜苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.35)(153mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?節(jié)脒[CAS-No.9000-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(202mg，83%)。MS(ISP)486.3[(M+H)+；mp288。C。實(shí)施例525-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-^嘧啶-3-基-[1，2,4]嚅二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并1，2-a]吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.23)(154mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?瘞吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(二氯甲烷/MeOH)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(154mg，62%)。MS(ISP)493.0[(M+H)+；mp2510C。實(shí)施例533-{5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基]-[1，2，41嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并1，2-3吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.23)(154mg，0.5mmol)和N-羥基-3-氨磺?；?芐脒[CAS-No.卯00-88-7(161mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色譜純化(二氯甲烷/MeOH)并結(jié)晶(二氯甲烷)后得到黃色固體(96mg,39%)。MS(ISP)487.1[(M+H)+I;mp270oC。實(shí)施例545-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基1-[1，2，4噹二唑-3-基}-噻汾-2-磺酸酰胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-8]吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.35)(153mg,0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7JC研制并通過結(jié)晶(庚烷/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(179mg，83%)。MS(ISP)492.2[(M+H)+;mp280。C。實(shí)施例555-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基]-[1，2，4嚅二唑-3-基}-噻吩-2-磺該標(biāo)題化合物從6-(4-氯-苯基)-咪唑并[l，2-a吡梵-3-曱酸(實(shí)施例C.36)(136mg，0.5mmol)和N-羥基-5-氨磺?；?噻吩-2-甲脒(實(shí)施例B.2)(166mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7JC研制并通過結(jié)晶(庚烷/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到米白色固體(160mg，70%)。MS(ISP)458.2[(M+H門；mp263。C。實(shí)施例565-(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基卜吡梵-2-基胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.35)(153mg，0.5mmol)和6-feJ^-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色語(乙酸乙酯)并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到白色固體(27mg,13%)。MS(ISP)423.3[(M+H)+I;mp258。C。實(shí)施例575-(5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基)-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從6-(4-氯-苯基)-咪唑并[l,2-al吡咬-3-甲酸(實(shí)施例C,36)(136mg，0.5mmol)和6曙氨基-N國羥基畫煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯)并通過結(jié)晶(MeOH/二乙醚)進(jìn)一步純化后得到白色固體(34mg,17%)。MS(ISP)389.3[(M+H)+；mp273。C。實(shí)施例584-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-三氟曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.2)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡啶-4-甲脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(162mg，66%)。MS(ISP)492.1[(M+H)+；mp277。C。實(shí)施例594-(5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-p比唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基)-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a吡啶-3-曱酸(實(shí)施例C.23)(154mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡啶-4-甲脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(MeOH/二氯曱烷/己烷)后得到淺黃色固體(130mg，61%)。MS(EI)423.1[(M)+；mp250。C。實(shí)施例604-(5-[8-曱基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l,2-aj吡啶-3-基Hl，2，4哺二唑-3-基}-吡-定-2-基胺該標(biāo)題化合物從8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l,2-al吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.34)(160mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡啶-4-甲脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酉旨/庚烷)并結(jié)晶(MeOH/二氯曱烷/己烷)后得到米白色固體(140mg，64%)。MS(EI)436.1[(M)+；mp264。C。實(shí)施例614-(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，2-a吡啶-3-基卜[l，2，4哺二唑-3-基)-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-甲酸(實(shí)施例C.35)(153mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡啶-4-曱脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過珪膠柱色鐠純化(二氯甲烷/MeOH16:l))并結(jié)晶(MeOH/二氯甲烷/己烷)后得到米白色固體(80mg，38%)。MS(EI)422.9[(M)+；mp280oC。實(shí)施例625-(5-[5-(4-氯-苯基)隱7-三氟甲基-吡唑并[l，5國a嘧啶-3畫基卜[l，2，4夢惡二唑-3畫基}-吡梵-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(81mg，36%)。MS(ISP)458.1[(M+H)+；mp253。C。實(shí)施例635畫(5畫5畫(4畫氯畫苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5畫al嘧啶-3畫基Hl，2，4嚅二唑-3畫基}-他咬曙2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.3)(162mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(114mg,52%)。MS(ISP)440.2[(M+H)+；mp254。C。實(shí)施例645-(5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2,4p惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)(178mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酉旨/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(66mg，28%)。MS(ISP)471.9[(M+H)+；mp262。C。實(shí)施例655-(5-7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基卜[1，2，4]"惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-二氟曱基-5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧咬-3-甲酸(實(shí)施例C.5)(186mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色i普(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(113mg，46%)。MS(ISP)488.1[(M+H)+j;mp231。C。實(shí)施例665-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-l，:2，4p惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3,4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.7)(179mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(92mg，39%)。MS(ISP)473.9[(M+H)+；mp279。C。實(shí)施例675-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧咬-3-基-l,2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l,5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)(188mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酉旨/81庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(35mg，14%)。MS(ISP)492.0[(M+H)+I;mp2890C。實(shí)施例685-(5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基1-[1，2，41喵二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-二氟曱基-5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-吡唑并1，5-a嘧咬-3-甲酸(實(shí)施例C.12)(201mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(110mg，43%)。MS(ISP)518.1[(M+H)+；mp250oC。實(shí)施例695畫{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟甲基曙苯基)-7-三氟曱基-吡唑并1，5-a嘧啶-3畫基卜[1，2，41"惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.ll)(210mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(120mg，45%)。MS(ISP)536.3,+H)+；mp2630C。實(shí)施例705-(5-{5-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-4-三氟曱基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基}-[1,2，41哺二唑-3-基)-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.10)(237mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色i脊(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(129mg，44%)。MS(ISP)590.3[(M+H)+；mp284。C。實(shí)施例715-(5-(7-二氟曱基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基}-[1，2，4嚅二唑-3-基)-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基卜吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.14)(228mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(125mg,44%)。MS(ISP)572.1[(M+H)+];mp285°C。實(shí)施例725畫(5-[5-(3畫氯-4畫三氟甲基-苯基)曙7-二氟甲基-吡唑并l，5-aj嘧啶誦3畫基-[1，2，4]嚅二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.15)(196mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色語(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(97mg，38%)。MS(ISP)508.2[(M+H)+];mp2520C。實(shí)施例735-{5-[5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-基-1，2，41嚅二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.17)(205mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(卯mg，34%)。MS(ISP)526.1[(M+H)+；mp234。C。實(shí)施例745-{5-[7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基1-[1，2,4嗜、二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并U，5-a嘧夂-3-甲酸(實(shí)施例C.16)(188mg,0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色語(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(86mg，35%)。MS(EI)491.1[(M)+；mp242。C。實(shí)施例755-(5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[1，2，41嗝二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.18)(197mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(95mg，37%)。MS(ISP)510.3[(M+H)+];mp2330C。實(shí)施例765畫(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-基]-[l，2，4嚅二唑-3-基}-吡咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3，4-二氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.21)(172mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色語(乙酸乙酉旨/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(97mg，42%)。MS(EI)459.1[(M)+];mp262。C。實(shí)施例775-(5-5-(4-氯-3-曱基-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑_3-基}-吡-定-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.13)(169mg，0.5mmol)和6-氨基-N-羥基-煙脒(實(shí)施例B.4)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(68mg，30%)。MS(EI)453.0[(M)+；mp2430C。實(shí)施例785-(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基-[l，2，4]嚅二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3，4-二氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.21)(172mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧臾-5-甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色i脊(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(130mg，56%),MS(EI)460.1[(M)+；mp268。C。實(shí)施例795-(5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)畫7畫三氟曱基-吡唑并l，5-a嘧啶-3畫基1-1，2，4嚅二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬畫3-甲酸(實(shí)施例C.18)(197mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嗜啶畫5國曱脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色i普(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(130mg,51%)。MS(EI)510.1[(M)+；mp270。C。實(shí)施例805-(5-[5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基卜[1，2，4嗜、二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.17)(205mg,0.5mmol)和2-氨基-N畫羥基-嘧啶-5畫甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(150mg，57%)。MS(EI)526.1[(M)+；mp279。C。實(shí)施例815-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-基-[l,2，4P惡二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.9)(188mg,0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嗜啶-5-曱脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色i普(乙酸乙酉旨/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯曱烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(180mg，73%)。MS(EI)492.0[(M)+；mp300oC。實(shí)施例825-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4p惡二唑-3-基}誦嗜口定-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧啶-5-曱脒(實(shí)施例B.5)(115mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行硅膠快速色譜(乙酸乙酉旨/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(165mg，72%)。MS(EI)458.1[(M)+；mp2680C。實(shí)施例835-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基]-[1，2，4嗜、二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.8)(195mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧啶-5-甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。通過快速色鐠純化(乙酸乙酯/庚烷)并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(143mg，56%)。MS(EI)506.1[(M)+；mp2720C。實(shí)施例845-(5-[5-(4-氯-3-曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸(實(shí)施例C.6)(178mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-嘧啶-5-甲脒(實(shí)施例B.5)(115mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。進(jìn)行珪膠快速色鐠(乙酸乙酯/庚烷)并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(54mg，23%)。MS(EI)472.1[(M)+；mp272。C。實(shí)施例854-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.4)(171mg，0.5mmol)和2-氨基-N-幾基-吡啶-4-曱脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用7jC研制并通過結(jié)晶進(jìn)一步純化(二氯曱烷/己烷)后得到黃色固體(112mg，49%)。MS(EI)457.1[(M)+];mp252。C。實(shí)施例864-{5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4卩惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3，4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-曱酸(實(shí)施例C.9)(188mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡啶-4-甲脒(實(shí)施例B.6)(114mg，0.75mmol)按照一般方法II制得。用水研制并通過結(jié)晶進(jìn)一步純化(二氯甲烷/己烷)后得到黃色固體(149mg，61%)。MS(EI)491.0[(M)+；mp262。C。實(shí)施例874-{5-[5-(3畫曱基-4-三氟曱基-苯基)畫7-三氟甲基畫吡唑并[l，5畫al嘧啶-3畫基1-1,2,4]嗜、二唑-3-基}-吡啶-2-基胺該標(biāo)題化合物從5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-3-曱酸(實(shí)施例C.8)(195mg，0.5mmol)和2-氨基-N-羥基-吡咬-4-曱脒(實(shí)施例B.6)(114mg,0.75mmol)按照一般方法II制得。用7JC研制并通過結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)進(jìn)一步純化后得到黃色固體(167mg，66%)。MS(EI)505.2[(M)+；mp245。C。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物的制備實(shí)施例I以常規(guī)方式生產(chǎn)具有如下組成的片劑mg/片活性成分100乳糖粉95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實(shí)施例II以常規(guī)方式生產(chǎn)具有如下組成的片劑mg/片活性成分200乳糖粉100白色玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400實(shí)施例III生產(chǎn)具有如下組成的膠嚢mg/膠嚢活性成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素34滑石5硬脂酸鎂1膠嚢填充重量150將具有適宜粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素均勻地混合在一起，過篩然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充到適宜大小的硬明膠膠嚢中。權(quán)利要求1、通式(I)化合物及其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800357370C00011.gif"wi="68"he="37"top="49"left="75"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中E和J是N，G是C，L或M中的一個是N，另一個是CH；或者L和G是N，E是C，J和M是CH；R1和R2彼此獨(dú)立地是H、鹵素、任選地被一個或多個F或者被C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、任選地被一個或多個F取代的C1-6-烷氧基；R3是H、-C(CH3)2OH、直鏈C1-4-烷基或C3-4-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自1至6個F和1至2個OH的取代基所取代；A選自任選地被1至4個Ra所取代的芳基或5或6-元雜芳基；Ra是F、OH、氨基、任選地被OH取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-4-環(huán)烷基、-CO-Rb、SO2-Rc或SO2-NRdRe；Rb是氨基；Rc是OH或C1-6-烷基；Rd和Re可相同或彼此不同并且選自H；任選地被一個或多個選自下列的取代基所取代的直鏈或支鏈C1-6-烷基F、氰基、OH、二(C1-6-烷基)氨基、C3-6-環(huán)烷基、5或6-元雜環(huán)烷基、芳基或5或6-元雜芳基；C3-6-環(huán)烷基；芳基；或5或6-元雜芳基；或者Rd和Re可與它們所連接的氮原子一起形成具有4-6個環(huán)成員的雜環(huán)，其可被OH或C1-6-烷基所取代。2、權(quán)利要求1所述的式(I-a)化合物其中A和R1至RS如權(quán)利要求1所定義。3、權(quán)利要求2所述的式(I-a)化合物及其可藥用鹽，其中R1是卣素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的Cw烷基或Cw-烷氧基;R3是H、直鏈d—4-烷基、優(yōu)選曱基或(:3_4-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x地被1至6個F所取代；A選自任選地被1至4個Ra所取代的芳基或5或6-元雜芳基；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。4、權(quán)利要求3所述的式(I-a)化合物及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、甲基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、甲基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、瘞吩基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個RV斤取代；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。5、權(quán)利要求4所述的式(I-a)化合物，其中該化合物選自4-(5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-笨基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4]夢惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(3-吡啶-3-基-[l，2，4喵二唑-5-基)-7-三氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶；4-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基-[l，2，4p惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l,2，4p惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基]-1，2，4]嗝二唑-3-基}-笨璜酰胺；3-(5-7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基-[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1,2，4]嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基-[l，2，4]喝二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基-[1，2，4]嚙二唑畫3-基}-苯磺酰胺；4-(3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4卩惡二唑-5-基}-笨璜酰胺；3-{3-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基1-[1，2，4嚅二唑-5-基}-苯磺酰胺；3-(5-{5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基}-[1，2,4嚅二唑-3-基)-苯磺酰胺；3-{5-[5-(3-曱基-4-三氟甲基-苯基)-7畫三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基]-[1，2，4哺二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-{5-[5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基-[l，2，41^惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-(5-5-(4-氯-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-環(huán)丙基-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-基-[1，2，41嗜二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；5-{5-[5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4]p惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-(5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基卜7-三氟曱基-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-基}-1，2，4喝二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-環(huán)丙基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2,4嚅二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；4-(5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l,2，4嚅二唑-3-基}-笨磺酰胺；3-(5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，41嚅二唑-3-基}-笨璜酰胺；5-{5-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4嚅二唑-3-基}-噢吩-2-磺酸酰胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并1，5-3嘧啶-3-基-[1，2，4伊惡二唑-3-基}-噢吩-2-磺酸酰胺；5畫(5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4]嗜、二唑-3畫基}-瘞吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-瘞吩-2-磺酸酰胺；5-(5-7-二氟甲基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基-l，2，4p惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并l，5-a嘧啶-3-基-l，2，4嗜二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；5-(3-[7-三氟曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-5-基}-蓬汾-2-磺酸酰胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4嗜、二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基-[1，2，4"惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5畫{5-[5-(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)國7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基1-[1，2,4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；3-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-甲基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-3-基-1，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4嚅二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；3-{5-[5-(4-氯-苯基)-吡唑并1，5-3嘧咬-3-基1-[1，2，4嚅二唑-3-基}-苯磺酰胺；5-(5-[5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基卜[l，2，4r惡二唑-3-基)-噻吩-2-磺酸酰胺；3-(5-[5-(4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4]嗝二唑-3-基卜苯磺酰胺；4-(5-[7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并Il，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4嚅二唑_3-基}-吡啶-2-基胺；4-(5-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基-[l，2，4噹二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-31嘧啶-3-基卜[1，2，41嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4嗝二唑-3-基卜p比咬-2-基胺；5畫(5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，41嚅二喳_3-基}-吡咬-2-基胺；5畫{5-[7-二氟甲基-5-(3-曱基-4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[1，5-al嘧啶-3-基-[1，2，4哺二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-[1，2，4]"惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-{5-[5-(3-乙氧基-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[1，5-aj嘧啶-3-基-[1，2，4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-(5-[3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基I-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嗜咬-3-基}-[1，2，4哺二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-(5-{7-二氟甲基-5-P-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基}-[1，2，4哺二唑-3-基)-吡咬-2-基胺；5-{5-[5-(3-氯-4-三氟曱基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-[1,2，4"惡二唑-3-基}-吡咬-2-基胺；5-{5畫[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)畫7-三氟曱基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基卜[l，2，4p惡二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-{5-[7-二氟曱基-5畫(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-[1，2，4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-{5-[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)畫7隱三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基1-[1,2，41嗝二唑-3-基}-吡梵-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基]-[l，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-3-曱基-苯基)-7-二氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[5-(3，4-二氟-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-基Hl,2，4喁二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-{5畫[5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7畫三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基-[1，2，4]喝二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-{5畫[5-(3畫氯-4-三氟曱基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基卜[1，2，4嚅二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；5-(5-5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基卜嘧啶-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基卜嘧啶-2-基胺；5誦{5-[5畫(3-甲基-4-三氟曱基-苯基)-7畫三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基-[1，2，41嚅二唑-3-基}-嘧淀-2-基胺；5-(5-[5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟曱基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-基Hl，2，4p惡二唑-3-基}-嘧啶-2-基胺；4-{5-[5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-基卜[1，2，4]嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；4-{5-[5-(3,4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-基Hl,2,4嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺;和4-{5-[5畫(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)畫7-三氟甲基-吡唑并11，5-a嘧啶-3-基-[1，2，4]嚅二唑-3-基}-吡啶-2-基胺。6、權(quán)利要求1所述的式(I-b)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A和R1至R3如權(quán)利要求1所定義。7、權(quán)利要求6所述的式(I-b)化合物及其可藥用鹽，其中R1是卣素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的Cw烷基或d—6-烷氧基;R3是H、直鏈Cw-烷基、優(yōu)選甲基或<:3-4-環(huán)烷基，它們?nèi)芜x地被1至6個F所取代；A選自任選地被1至4個Ra所取代的芳基或5或6-元雜芳基；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。8、權(quán)利要求7所述的式(I-b)化合物及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、曱基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、曱基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧咬基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個Ra所取代；Ra是氨基或SOrNRdRe;Rd和Re是H。9、權(quán)利要求8所述的式(I-b)化合物，其中該化合物選自3-(5-[8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-苯磺酰胺；4-(5-8-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，2-a吡啶-3-基-l，2,4f惡二唑-3-基}-^^酰胺；4-{5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基]-[l，2，4]嗜、二唑-3-基〉-苯磺酰胺；3-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-曱基-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基〉-苯磺酰胺；5-(5-[6-(4-氯-苯基)-8-甲基-咪唑并[l，2-al吡咬-3-基Hl，2，4]哺二唑-3-基)-噻汾-2-磺酸酰胺；4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3]吡啶-3-基-[1，2，41嗜、二唑-3-基}-苯磺酰胺；3-{5-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基]-[1，2，41嚅二唑-3-基)-苯磺酰胺；5-{5-8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基1-[1，2,41伊惡二唑-3-基}-蓬吩-2-磺酸酰胺；5-{5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基-[1，2，4"惡二唑-3-基}-吡啶-2-基胺；5-(5-[8-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基Hl，2，4嚅二唑-3-基}-嘧咬-2-基胺；4-(5-6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并l，2-a吡啶-3-基Hl,2，4p惡二唑-3-基)-苯磺酰胺；3畫(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基)-苯磺酰胺；5-{5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基卜[1，2，4嚅二唑-3-基}-噻汾-2-磺酸酰胺；5-{5-[6-(4-氯-苯基)-咪唑并[1，2-3吡啶-3-基卜[1，2，4嚅二唑-3-基}-噻吩-2-磺5-(5-[6-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基I-l，2，4]嗝二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；5-(5-6-(4-氯-苯基)-咪唑并l，2-a吡啶-3-基-[l，2，4哺二唑-3-基)-吡啶-2-基胺；4-{5-[8-甲基-6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，2^1吡啶-3-基-[1，2，4嘈、二唑-3-基}-吡淀-2-基胺;和4-(5-[6-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-3-基Hl，2，4r惡二唑-3-基)-吡啶-2-基胺。10、權(quán)利要求1所述的式(I-c)化合物:其中A和R1至RS如權(quán)利要求1所定義。11、權(quán)利要求10所述的式(I-c)化合物及其可藥用鹽，其中R1是卣素或CF3;R2是H、卣素、任選地被一個或多個F取代的d-6-烷基或C^-烷氧基;R3是H、直鏈d—4-烷基、優(yōu)選曱基或Cw環(huán)烷基，它們?nèi)芜x地被1至6個F所取代；A選自任選地被1至4個Ra所取代的芳基或5或6-元雜芳基；Ra是氨基或S02-NRdRe;Rd和Re是H。12、權(quán)利要求11所述的式(I-c)化合物及其可藥用鹽，其中R1是C1、F或CF3;R2是H、F、Cl、曱基、OEt、CHF2、CF3、OCF3或OCH2CF3;R3是H、曱基或環(huán)丙基，它們?nèi)芜x地被2或3個F所取代；A選自苯基、瘞吩基、吡咬基、嗜咬基或吡唑基，它們?nèi)芜x地被1個Ra所取代；Ra是氨基或SOrNRdRe;Rd和Re是H。13、權(quán)利要求12所述的式(I-c)化合物，其中該化合物選自4-{3_4-三氟曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并[1，5-a嘧啶-8-基-[1，2，4哺二唑-5-基}-苯磺酰胺；和5-(5-[4-三氟曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-咪唑并l，5-al嘧啶-8-基Hl，2，4r惡二唑-3-基}-噻吩-2-磺酸酰胺。14、制備權(quán)利要求1至13中的任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟a)將式(VI)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VIII)b)或者將式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>以得到式I化合物，其中W至F^和A如上文關(guān)于式(I)所定義,15、按照權(quán)利要求14制備的化合物。16、用于治療或預(yù)防其中mGluR2活化起作用或被涉及的疾病或病癥的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1至13中的任何一項(xiàng)所述的化合物。17、權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其是用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙例如精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物組合物。18、權(quán)利要求1至13中的任何一項(xiàng)所述的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防其中mGluR2活化起作用或被涉及的疾病或病癥的藥物中的用途。19、權(quán)利要求18所述的用途，用于治療和/或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)障礙，包括精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、記憶缺陷、結(jié)腸癌、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。20、如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、其制備方法、其在制備用于治療CNS疾病的藥物中的用途以及含有它們的藥物組合物，其中A、E、G、J、L、R¹、R²和R³如說明書和權(quán)利要求中所定義。文檔編號C07D487/04GK101273040SQ200680035737公開日2008年9月24日申請日期2006年9月18日優(yōu)先權(quán)日2005年9月27日發(fā)明者E·格斯啻,J·威徹曼,S·加蒂麥克阿瑟,T·J·沃爾特林申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司