專(zhuān)利名稱(chēng)：用作crth2拮抗劑或部分激動(dòng)劑的萘乙酸的制作方法
用作CRTH2拮抗劑或部分激動(dòng)劑的萘乙酸本發(fā)明涉及新的取代的萘-2-基乙酸類(lèi)、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為CRTH2拮抗劑或部分激動(dòng)劑的用途。前列腺素D2 (PGD2)是活化肥大細(xì)胞產(chǎn)生的主要前列腺素類(lèi)激素，并且與變應(yīng)性疾病(例如變應(yīng)性哮喘和特異性皮炎)的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。在T-輔助類(lèi)型細(xì)胞(CRTH2)上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子是前列腺素D2受體之一，并且在涉及變應(yīng)性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞(例如T輔助II型(Th2)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞)上表達(dá)(Nagata等人，F(xiàn)EBS Lett 459 :195-199，1999)。已經(jīng)證明其介導(dǎo)P⑶2刺激的Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的趨化作用(Hirai等人，J Exp Med 193 =255-261,2001) 此外，CRTH2介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)和脫粒(Gervais 等人，J Allergy Clin Immunol 108 :982_988，2001)，在 Th2 細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Xue等人，J Immunol 175 :6531_6536)，增加組胺從嗜堿細(xì)胞中的釋放(Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy 34:1283-1290)。已經(jīng)證明編碼CRTH2的基因的序列變體(其差別性地影響它的mRNA穩(wěn)定性)與哮喘有關(guān)(Huang等人，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞的數(shù)量增加還與特異性皮炎的嚴(yán)重程度有關(guān)(Cosmi等人，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，CRTH2在變應(yīng)性疾病中起到促發(fā)炎作用。因此，CRTH2的拮抗劑或部分激動(dòng)劑被認(rèn)為可有于治療病癥，例如哮喘，變應(yīng)性炎癥，C0PD，變應(yīng)性鼻炎和特異性皮炎。本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為0，Q為C(H)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X為C(O)，Q為N。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫、鹵素或甲基，優(yōu)選地R1為氟。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫。
6.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲基。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為苯基、吡啶基或嘧啶基，優(yōu)選地R3為苯基。
8.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基， 所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為在苯環(huán)4位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
10.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-S(O)2-R4,且R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或三氟甲基。
11.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-S(O)2-R4,且R4為任選被鹵素取代的苯基或任選被氟取代的低級(jí)烷基。
12.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-C(O)-R4,且R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或三氟甲基。
13.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-C(O)-R4,且R4為任選被鹵素取代的苯基或低級(jí)烷基。
14.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-C(O)-N(H)-R4,且R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或三氟甲基。
15.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-C(O)-N(H)-R4,且R4為任選被鹵素取代的苯基或低級(jí)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中X為0，Q為C(H)；或備選地，X為C(O)，Q為N ； R1為鹵素或任選被氟取代的低級(jí)烷氧基， R2為氫或低級(jí)烷基；和 R3選自(a)吡啶基，(b)S(0)2-R4、C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4,其中R4選自(1)低級(jí)烷基，(2)任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的苯基，和C3)芐基或苯乙基。
17.權(quán)利要求1至6或16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-S(0) 2-R4，且R4為任選被氟取代一次或兩次的苯基。
18.權(quán)利要求1至6或16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-C(O)-R4,且R4為任選被氟取代一次或兩次的苯基。
19.權(quán)利要求1至6或16中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為-CO))-N(H)-R4,且R4為任選被氟取代一次或兩次的苯基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為吡啶基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其選自4- (4-苯磺?；?哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸 {4-[4- (3,4- 二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 {6-氟-4- [4- (3-氟-苯磺?；?-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 {4-[4- (2,4- 二氟-苯磺?；?-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸 [4- (4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸[6-氟-3-甲基_4-(4-吡啶-2-基-哌嗪_ι-羰基 )-萘-2-基]_乙[4-(1-苯磺?；?哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]_乙I駿{6-氟-4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶ι-基氧基]-萘-2-基}_乙[6-氟-4-(1-苯基甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸[6-氟-4-(1-苯乙?；?哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸{6-氟-4- [1-3-氟-苯基氨基甲?；?-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸[6-氟-4-(1-苯乙基氨基甲?；?哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸。
22.權(quán)利要求21的化合物的藥用鹽。
23.權(quán)利要求21的化合物的藥用酯。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性炎癥和特應(yīng)性皮炎。
26.如上定義的發(fā)明，特別是關(guān)于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法的發(fā)明。
27.式Z的化合物
28.權(quán)利要求33的化合物，其選自[4-(6-苯磺酰基-2，6- 二氮雜-螺[3. 3]庚烷-2-羰基)_6_氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；[6-氟-3-甲基-4-(6-苯基甲磺酰基-2，6- 二氮雜-螺[3. 3]庚烷-2-羰基)_萘-2-基]-乙酸；以及其任何藥用鹽或酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中X、Q和R1-R3如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)定義。本發(fā)明還涉及式(Z)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R1-R3如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)定義。此外，本發(fā)明涉及制備和使用式(I)和(Z)的化合物的方法以及含有此類(lèi)化合物的藥物組合物。式(I)和(Z)的化合物是CRTH2受體的拮抗劑或部分激動(dòng)劑，可用于治療與該受體相關(guān)的疾病和病癥，如哮喘。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102216273SQ200980145553
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2009年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月17日
發(fā)明者昀宏英, 林泰安, 王寶霞, 蘇松塞, 費(fèi)利伯茲·菲羅厄茲尼亞 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司