專利名稱：：氨基吡咯烷衍生物的晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基-甲基)他咯烷的晶體形式、其制備方法、其非晶體形式、以及含有其的藥物組合物。該化合物在活體內(nèi)具有趨化因子(chemokine)受體拮抗活性，并且能夠用作炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、呼吸疾病活心血管疾病的預(yù)防劑和治療劑。
背景技術(shù)：
：當(dāng)化合物形成兩種或更多種類型的晶體時(shí)，這些不同的晶型被稱為多晶型物。通常認(rèn)為，穩(wěn)定性根據(jù)多晶型物的各晶種體形式(晶型)而改變。例如，在日本公開未審申請62-226980中已經(jīng)描述了兩晶種型的鹽酸哌唑。秦具有不同的穩(wěn)定性，從而對其長期存儲穩(wěn)定性的結(jié)果產(chǎn)生影響。此外，在日本公開未審申請64_71816中已經(jīng)描述了在鹽酸丁螺環(huán)酮的不同晶型中，一種特定的晶型在維持存儲和生產(chǎn)條件下的特定物理性質(zhì)方面具有優(yōu)勢。通常，在藥物物質(zhì)的生產(chǎn)中，對存儲穩(wěn)定性和對藥物物質(zhì)和藥物組合物的生產(chǎn)過程的控制等來說，獲得晶體形式的藥物物質(zhì)是有利的。而且，當(dāng)使用存在兩種或更多晶種型的化合物用作藥物產(chǎn)品時(shí)，物理和化學(xué)性質(zhì)如熔點(diǎn)、溶解性或穩(wěn)定性等、以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)(吸收、分配、代謝、排泄等)隨著各晶體而改變，從而導(dǎo)致生物學(xué)特性如藥理學(xué)作用不同。為確保藥物產(chǎn)品的這些特性的一致性，通常需要生產(chǎn)特定晶型的藥物物質(zhì)。而且，在藥物物質(zhì)的生產(chǎn)過程中，為保持收率和提純效果不變，在結(jié)晶操作中沉淀特定晶型通常會(huì)很重要。由于不可能從化合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)晶多晶型物的存在，在藥物產(chǎn)品的開發(fā)中找出晶型被認(rèn)為是重要的。如國際申請W099/25686所述，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷已知具有趨化因子受體拮抗活性。然而，在上述文件中未對該化合物的晶體或結(jié)晶多晶型物做出任何描述。另外，趨化因子如MCP-1是具有白細(xì)胞的誘導(dǎo)遷移和激活活性等的蛋白因子，其是在炎性部位通過各種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞而產(chǎn)生的炎性和免疫^f'務(wù)飾性多肽。血液白細(xì)胞組分如單核細(xì)胞和'淋巴細(xì)胞的組織浸潤物在下述疾病的發(fā)展和持續(xù)中具有重要的作用。即，它們包括動(dòng)脈硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、。孝喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維化、心肌病、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經(jīng)病、川崎氏病、糖尿病、敗血癥等。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三"氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)他咯烷的晶體、其制備方法、以及其非晶體形式。此外，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種具有趨化因子受體拮抗活性的用于炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的預(yù)防劑和治療劑。作為深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(R)-3-P-(2-氨基；三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)p比咯烷以兩晶種型以及非晶體形式存在。而且，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選其晶型之一作為藥物組合物的藥物物質(zhì)或者作為其生產(chǎn)中間體，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。即，本發(fā)明是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引咮-3-基甲基)吡咯烷的晶體。此外，本發(fā)明是顯示具有特征峰的X-射線粉末衍射圖的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶體(晶體A)，該特征峰在反射角2e(度)為大約5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1處表達(dá)。即，該晶體顯示大致如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。而且，該晶體在溴化鉀中的紅外吸收光譜具有吸收峰，該吸收峰在波數(shù)(cm")為大約1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、835和804處表達(dá)。即，該晶體在溴化鉀中顯示大致如圖3所示的紅外吸收光譜。本發(fā)明是顯示具有特征峰的X-射線粉末衍射圖的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引哚-3-基甲基)吡咯烷的晶體(晶體B)，該特征峰在反射角29(度)為大約9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、20.9、22.7、23.3、24.2、27.2、27.8和31.6處表達(dá)。即，該晶體顯示大致如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。而且，該晶體在溴化鉀中的紅外吸收光譜具有吸收峰，該吸收峰在波數(shù)(cm")為大約1639、1556、1265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796處表達(dá)。即，該晶體在溴化鉀中顯示大致如圖4所示的紅外吸收光譜。另外，上述X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)中的表達(dá)"大約5.7…(省略)...24.1處"和上述紅外光語數(shù)據(jù)中的表達(dá)"大約1651...(省略)...804"就某方面來說表示，可以接受的測量精度范圍內(nèi)的變化和誤差是這樣的程度從公知技術(shù)的角度可以確認(rèn)晶型種類。因此，附圖范圍并不會(huì)因這些表達(dá)而不清楚。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備這些晶體的方法。該方法的例子包括通過下述步驟制備晶體A的方法從(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)p比咯烷在曱醇.、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、甲苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑的溶液中冷卻結(jié)晶；通過抗溶劑結(jié)晶來制備晶體A的方法，其中將甲苯、己烷、庚烷、水或選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑加入到(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)他咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氬呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑的溶液中；通過下述步驟制備晶體A的方法進(jìn)行從(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引哚-3-基甲基)吡咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氬呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑的溶液中冷卻結(jié)晶的步驟，同時(shí)或在其之后進(jìn)行抗溶劑結(jié)晶步驟，在該抗溶劑結(jié)晶步驟中進(jìn)一步加入曱苯、己烷、庚烷、水或選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑(冷卻結(jié)晶步驟和抗溶劑結(jié)晶步驟可以以此順序進(jìn)行，或者后者可以與前者同時(shí)或者在前者期間進(jìn)行，此外兩個(gè)步驟可以同時(shí)完成，或者其中一個(gè)可以比另一個(gè)較早完成)；通過將(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲咪-3-基曱基)晚咯烷懸浮在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑中而制備晶體A的方法；通過下述方式中和結(jié)晶而制備晶體A的方法將堿溶液或含有堿溶液的水溶性有機(jī)溶劑加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)p比咯烷的酸鹽或酸鹽混合物在水或水與一種或多種選自水溶性有機(jī)溶劑的溶劑的混合溶劑中的溶液中；通過下述方式中和結(jié)晶而制備晶體B的方法將(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的酸鹽在水或水與一種或多種選自水溶性有機(jī)溶劑的溶劑的混合溶劑中的溶液加入到堿溶液或含有磁j容液的水溶性有機(jī)溶劑中。本發(fā)明進(jìn)一步是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)敗咯烷的非晶體形式。本發(fā)明進(jìn)一步是含有上述晶體或非晶體形式、或者選自上述的晶體或非晶體形式的混合物中任何一種作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步是含有上述晶體或非晶體形式、或者選自上述的晶體或非晶體形式的混合物中的任何一種作為活性成分的具有趨化因子受體拮抗活性的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步是一種炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的預(yù)防藥物或治療藥物，其含有上述晶體或非晶體形式、或者選自上述的晶體或非晶體形式的混合物中任何一種作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明，可以提供(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基>比咯烷的兩晶種體、其制備方法、及其非晶體形式。這些晶體具有趨化因子受體拮抗活性，并且用作用于炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、呼吸疾病和心血管疾病的預(yù)防藥物或治療藥物的活性成分。圖1顯示了本發(fā)明的晶體A的XRD圖表。圖2顯示了本發(fā)明的晶體B的XRD圖表。圖3顯示了本發(fā)明的晶體A的IR圖表。圖4顯示了本發(fā)明的晶體B的IR圖表。具體實(shí)施方式本發(fā)明晶體的特征在于X-射線粉末衍射圖和/或在溴化鉀中的紅外吸收峰。這些晶體顯示特有的X-射線粉末衍射圖(XRD),其中每個(gè)均具有特有的29值。而且，這些晶體每個(gè)均在紅外光譜(IR)中顯示特有的吸收圖案。本發(fā)明的晶體A具有X-射線粉末衍射圖，該X-射線粉末衍射圖具有在反射角20(度)為大約5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1處表達(dá)的多個(gè)峰。更具體的說，該晶體顯示具有如表1所示的特征峰的X-射線粉末衍射圖(參見圖1)。在表1中的X-射線粉末衍射圖強(qiáng)度中，Imax表示各晶體最高強(qiáng)度時(shí)的峰強(qiáng)度，且I表示各峰的強(qiáng)度。此外，X-射線粉末衍射圖的2e值可以根據(jù)樣品狀態(tài)和測量條件而在0.5度的范圍內(nèi)變化。在X-射線粉末衍射圖中，由于數(shù)據(jù)的性質(zhì)，在識別晶體種類時(shí)重要的是整個(gè)圖案。相對強(qiáng)度不應(yīng)被嚴(yán)格地解釋，因?yàn)槠淇赡芨鶕?jù)晶體生長方向、粒徑和測量條件而發(fā)生一定程度的改變。[<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本發(fā)明的晶體B具有X-射線粉末衍射圖，該X-射線粉末衍射圖具有在反射角29(度)為大約9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、22.7、24.2、27.2和31.6處表達(dá)的多個(gè)峰，更具體的說，其顯示具有如表2所示的特征峰的X-射線粉末衍射圖(參見圖2)。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根據(jù)紅外光潘，晶體A具有在波數(shù)(cm")為大約1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、8"和804處表達(dá)的多個(gè)峰(參見圖3)。本發(fā)明的晶體B具有在波數(shù)(cm—"為大約1639、1556、1265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796處表達(dá)的多個(gè)峰(參見圖4)。此外，本發(fā)明的通過紅外光語觀察到的波數(shù)可以根據(jù)測量條件和樣品狀態(tài)等而變化5cm"。本發(fā)明的晶體均可以通過以上提到的各種制備方法獲得，下面將描述其中的典型例子。另夕卜，本發(fā)明的化合物，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基>比咯烷，可以通過國際申請W099/25686等所述的方法合成。例如，在酸性條件下從(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[l-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺上除去叔丁氧基羰基，得到2-氨基乙酰胺衍生物，然后使用縮合劑如1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二酰亞胺鹽酸化物來縮合5-三氟甲氧基鄰氨基苯曱酸，得到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲咮-3-基曱基)吡咯烷。在兩晶種體中，晶體A的穩(wěn)定性高于晶體B。晶體A可以通過如下結(jié)晶通過冷卻結(jié)晶法從在各種溶劑的溶液中結(jié)晶；通過懸浮法結(jié)晶，其中其懸浮在各種溶劑中；通過抗溶劑結(jié)晶法結(jié)晶，其中向溶液中加入不良溶劑；或通過中和結(jié)晶法結(jié)晶，其中向酸鹽在水或水與水溶性有機(jī)溶劑的混合溶劑的溶液中加入(優(yōu)選滴加)堿溶液或含有堿溶液的水溶性有機(jī)溶劑。溶劑的例子包括丙酮、乙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、二乙醚、叔丁基曱基醚、l-丁醇、2-丁醇、l-丙醇、2-丙醇、庚烷、1-戊醇、4-甲基戊醇、2-丁酮、3-甲基-l-丁醇、2-甲基-l-丙醇、四氳呋喃、乙腈、環(huán)己烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧雜環(huán)己烷、厶乙氧基曱醇、己烷、戊烷、曱醇、2-乙氧基甲醇、甲基環(huán)己烷、四氫萘、甲苯、二甲苯、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。從經(jīng)濟(jì)和工業(yè)角度考慮，更優(yōu)選的溶劑可以提及乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、4-曱基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氫呋喃、乙腈、己烷、環(huán)己烷、庚烷、甲笨、二曱苯、曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。更優(yōu)選，可以一是及四氫呋喃、乙醇、2-丙醇、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、己烷、庚烷、曱苯、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。在通過冷卻結(jié)晶法、懸浮法、抗溶劑法和中和結(jié)晶法獲得晶體A的情況中，溶液的溫度沒有特別限制，但是優(yōu)選低于所使用的溶劑的沸點(diǎn)。溶劑量沒有特別限制，但是優(yōu)選5到100倍量，更優(yōu)選小于或等于50倍量，最優(yōu)選小于或等于20倍量。這里，1倍量表示lml溶劑/lg原料。此外，在通過這些結(jié)晶法得到晶體A的情況中，有效的是加入與所需晶體具有相同晶型的晶種。其量通常為原料的大約0.01到20%,優(yōu)選為原料的0.1到10%。加入時(shí)的溶液溫度需要在想要荻得的晶體的過飽和范圍內(nèi)。晶體B可以通過中和結(jié)晶法獲得，其中(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基巧l哚-3-基甲基)他咯烷的酸鹽在水或水溶性有機(jī)溶劑的含水混合溶劑中的溶液被滴加到堿溶液或含有石成溶液的水溶性有機(jī)溶劑中。溶劑的例子包括丙酮、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷、2-乙氧基乙醇、甲醇、2-乙氧基甲醇、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。從經(jīng)濟(jì)和工業(yè)的角度來看，更優(yōu)選的溶劑可以提及丙酮、四氫呋喃、曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。更優(yōu)選，可以提及甲醇、乙醇、2-丙醇、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。在晶體B是通過中和結(jié)晶法獲得的情況中，溶液的溫度沒有特別限制，但是其優(yōu)選低于所使用的溶劑的沸點(diǎn)，更優(yōu)選為室溫，即低于或等于3(TC。溶劑量沒有特別限制，但是其優(yōu)選為5到IOO倍量，更優(yōu)選小于或等于50倍量，最優(yōu)選小于或等于20倍量。這里，l倍量表示lml溶劑/lg原料。在本發(fā)明中，"酸鹽"是指，無機(jī)酸鹽如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等的鹽；或者有機(jī)酸鹽如馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、甲酸等的鹽，并且可以優(yōu)選提及鹽酸鹽。此外，在本發(fā)明中，"堿溶液"是指金屬如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、氨或有機(jī)胺、以及其它堿的堿性水溶液，并且可以優(yōu)選提及i威金屬氳氧化物溶液如氫氧化鈉溶液和氫氧化鉀溶液。晶體B或含有晶體B的結(jié)晶混合物可在下述條件下轉(zhuǎn)化為晶體A。在轉(zhuǎn)化過程中使用的溶劑可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑。轉(zhuǎn)化過程中的溶劑量需要設(shè)定為使其在轉(zhuǎn)化溫度下保持懸浮狀態(tài)，通常是想要轉(zhuǎn)化的晶體的2到100倍量，優(yōu)選小于或等于50倍量，更優(yōu)選小于或等于20倍量。上述結(jié)晶法中的任何一種均可以有效地作為獲得單獨(dú)晶型的方法。然而，由于當(dāng)(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引咮-3-基甲基)吡咯烷的溶液被加熱時(shí)存在特定分解物質(zhì)增多的趨勢，從藥物生產(chǎn)的角度考慮，可以提及其中不需要加熱的懸浮法、抗溶劑法或中和結(jié)晶法作為優(yōu)選的結(jié)晶方法。其中，更優(yōu)選中和結(jié)晶法。當(dāng)想要獲得兩種晶體的混合物時(shí)，除了生產(chǎn)和混合各種晶體之外，還可以一次性制備該混合物。然而，為獲得所需混合比例的混合物，必須基于詳細(xì)的預(yù)研究來設(shè)定條件。為量化混合比定，該比例可以通過分析方法如X-射線粉末書f射圖、紅外吸收光譜、熱分析等計(jì)算，盡管其取決于晶體的組合或比例。在這種情況中，例如，從可以連續(xù)監(jiān)測混合比的角度看，優(yōu)選溶劑介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。盡管本發(fā)明的各種晶體可以通過X-射線粉末衍射圖和/或紅外吸收光語而與其它晶型區(qū)分開，但是來自其它晶型的污染不可能完全排除。在僅僅獲得一種特定晶型的情況中，可以接受的污染程度是至少不會(huì)被X-射線粉末衍射圖和紅外吸收光譜檢測出來。在實(shí)踐中，即使是當(dāng)每種特定晶型用作藥物物質(zhì)時(shí)，少量其它晶型的最小化量的污染可以是允許的。本發(fā)明的兩種晶體中的任何一種或其混合物可以用作藥物組合物的活性成分。本發(fā)明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶體與非晶體形式相比，在處理、生產(chǎn)再現(xiàn)性和穩(wěn)定性、存儲穩(wěn)定性等方面是優(yōu)異的。晶體A優(yōu)選用作穩(wěn)定的晶體，其在生產(chǎn)再現(xiàn)性和穩(wěn)定性以及存儲穩(wěn)定性方面是優(yōu)異的。而且，晶體B也可用作轉(zhuǎn)化為晶體A的起始物料(生產(chǎn)中間體)，因?yàn)槠涫蔷w，因此容易處理。本發(fā)明的含有晶體或非晶體形式的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基"引哚-3-基甲基)處咯烷的制劑可以通過使用通常用于藥物制備的載體、賦形劑和其它添加劑來制備?？梢砸怨腆w或液體形式使用的配制用載體和賦形劑可以提及乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、凝膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用物質(zhì)?？梢砸云瑒⑼鑴?、膠嚢、粒劑、粉劑、溶液劑等形式口服給藥，或者以用于靜脈注射和肌內(nèi)注射等的溶液劑、栓劑、經(jīng)皮給藥等形式腸胃外給藥。本發(fā)明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引咪-3-基甲基)吡咯烷的晶體或非晶體形式的劑量根據(jù)疾病種類、給藥途徑、以及病征、年齡、性別和患者體重等而改變，對于口服給藥來說，通常是大約1到500mg/天/人，優(yōu)選10到300mg/天/人。對于腸胃外給藥如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、鼻內(nèi)、眼部或吸入給藥等來說，該劑量為大約0.1到100mg/天/人，優(yōu)選0.3到30mg/天/人。此外，當(dāng)本發(fā)明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咪-3-基甲基)他咯烷的晶體或非晶體形式用作預(yù)防劑時(shí)，其可以根據(jù)每種癥狀根據(jù)公知方法預(yù)先給藥。本發(fā)明的預(yù)防劑或治療劑所針對的疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維化、心肌病、胰腺炎、肉樣瘤病、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗死、神經(jīng)病、川崎氏病、糖尿病和敗血癥等。實(shí)施例下面，將通過實(shí)施例解釋獲得本發(fā)明的晶體的方法。但是，本發(fā)明不被這些實(shí)施例所限制。本發(fā)明的晶體的分析在下迷條件下進(jìn)行。X-射線粉末衍射圖的測量條件設(shè)備RIGAKUROTAFLEXRU300(X-射線粉末衍射圖測量設(shè)備)X-射線源Cu-Ka(X=1.5418xl(T10m),50kV-200mA狹縫DS1。-SS1。-RS0.15mm-石墨單色光鏡-0.45mm方法2e-e掃描，0.05步/1秒，掃描范圍5到40。或者設(shè)備ShimadzuXRD-6000X-射線源Cu-Ka(X=1.5418x10"。m)，40kV畫40mA狹縫DS1。-SS1。-RS0.15mm-石墨單色光4竟-0.45mm方法29-0掃描，0.02步/1秒，掃描范圍5到40。紅外吸收光語的測量條件設(shè)備HORIBAFT-270或ShimadzuFT-IR8600根據(jù)溴化鉀法，通過FT-IR進(jìn)行測量(分辨率4，掃描40，增益自動(dòng))差示掃描量熱法(DSC)條件設(shè)備Shimadzu差示掃描量熱計(jì)DSC-50熱分析系統(tǒng)TA-50參比空掃描速度1(TC/分采樣0.5秒上限230°C:30°C盤f鋁(密封)重量1到3mg另外，盡管本發(fā)明的各晶體可以通過DSC識別，DSC值可以根據(jù)測量條件和樣品條件而改變。因此，實(shí)施例所示的DSC值不能被確定為絕對值。實(shí)施例1到16OQ-3-「2-(2-氨基-5-三氟甲氣基苯甲酰氨基)乙酰氨泉l-1-(6-甲基吲哚-3-基甲泉)吡咯烷的晶體A的制備獲得晶體A的結(jié)晶條件的結(jié)果在表3中總結(jié)。限氛樣品下氣取樣[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>下面將描述作為代表性例子的操作實(shí)施例。根據(jù)操作實(shí)施例還進(jìn)行了其它實(shí)施例。實(shí)施例1乙醇；冷卻結(jié)晶向1.54g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)p比咯烷中加入3.55ml乙醇，然后在油浴中在7(TC加熱溶解。得到的溶液原樣冷卻到室溫，然后沉淀過夜。濾出沉淀的晶體并千燥。產(chǎn)量0.84g(收率48%)。實(shí)施例3乙醇/己烷冷卻結(jié)晶向4.74g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)p比咯烷中加入10ml乙醇，然后在油浴中在7(TC加熱溶解。然后，將油浴的溫度設(shè)為80°C,然后進(jìn)一步加入13ml乙醇，隨后加入23ml己烷。得到的溶液原樣冷卻到室溫。濾出沉淀的晶體并千燥。產(chǎn)量2.22g(收率47%)。實(shí)施例5乙醇/水；抗溶劑結(jié)晶向4.60g(R)-3-P-(2-氨基巧-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基。引哚-3-基甲基)吡咯烷中加入69ml乙醇，然后在油浴中加熱到50。C并溶解。得到的溶液原樣冷卻到室溫，然后將部分沉淀的雜質(zhì)濾出，隨后向?yàn)V液中加入69ml水。濾出沉淀的晶體并干燥。產(chǎn)量3.72g(收率81%)。實(shí)施例13乙醇/水；懸浮法向2.50g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引哚-3-基曱基)吡咯烷中加入25ml乙醇，然后加入25ml水。得到的云樣(clouded)溶液在低于10。C的溫度攪拌2小時(shí)，然后濾出沉淀的晶體，然后干燥。產(chǎn)量2.22g(收率89%)。實(shí)施例16乙醇/水；中和結(jié)晶將10g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引咮-3-基甲基)p比咯烷溶解在40.8ml甲醇和l22.6ml乙酸乙酯中。得到的溶液用61.3ml0.5M氫氧化鈉水溶液和81.7ml0.25M氫氧化鈉水溶液洗滌。另外，進(jìn)行該操作是為了通過萃取和洗滌除去雜質(zhì)，如果并非必要?jiǎng)t可以省略。隨后，加入25.5ml2M鹽酸，然后將得到的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷鹽酸化物萃取到水層。然后加入51.5ml乙醇，在冰冷卻的條件下攪拌。向溶液中加入25.5ml2M氬氧化鈉水溶液。濾出沉淀的晶體并干燥。產(chǎn)量3.19g(收率32%)。實(shí)施例17OQ-3-「2-(2-氨泉-5-三氟甲氣泉苯曱酰氨泉)乙酰氨基1-1-(6-甲基口引哚-3-基甲基)吡咯烷的晶體B的制備將(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)口比咯烷(16.39g)溶解在134ml乙醇和50.3ml2M鹽酸的混合溶劑中。同時(shí)，向51.4ml2M氫氧化鈉水溶液中加入8.6ml水，制備溶液。向該溶液中加入先前制備的酸溶液。濾出沉淀的晶體并干燥。產(chǎn)量11.75g(收率72%)。實(shí)施例18到23(R)-3-「2-(2-氨泉-5-三氟甲氣基苯甲酰氨基)乙酰氨基l-l-(6-甲基。引哚-3-基曱基)吡咯烷的結(jié)晶操作的雜質(zhì)含量比較使用初始樣品(純度97.44%,主要雜質(zhì)含量為0.19%和0.18%)進(jìn)行表4中的實(shí)施例所示的結(jié)晶法操作。根據(jù)上述操作實(shí)施例進(jìn)行該過程。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如表4所示，已經(jīng)闡明了可以盡可能地減少主要雜質(zhì)含量，特別是通過中和結(jié)晶。實(shí)施例24(R)-3-〖2-(2-氨泉-5-三氟甲氣基苯甲酰氨泉)乙酰氨基l-1-(6-甲基。引哚-3-基甲基>比咯烷的非晶體形式的制備將300mg(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)處咯烷溶解在5ml甲醇中，然后分散在150ml水中。濾出非晶體形式沉淀的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷。產(chǎn)量164mg(收率54.8%)。通過XRD測量確認(rèn)了沉淀是非晶體物質(zhì)。實(shí)施例25(R)-3-「2-(2-氨基-5-三氟曱氣基苯甲酰氨基)乙酰氨基l-1-(6-曱基。引咮-3-基曱基)吡咯烷的晶體B向晶體A的轉(zhuǎn)化將5g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)處咯烷懸浮在232ml乙醇/水(1.22/1)中，懸浮液在油浴中在20。C攪拌3小時(shí)。濾出沉淀的晶體，并在5(TC減壓干燥。產(chǎn)量4.25g(收率85%)。測量HPLC圖形和XRD圖表以確認(rèn)得到的晶體是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶體A。該事實(shí)的缺點(diǎn)在于藥物產(chǎn)品形成過程的條件(包括常用的濕粒化)可能受到限制，因?yàn)橹灰谠摲椒ㄔ试S晶體B在過程中的某些溶液中形成懸浮狀態(tài)，就存在晶型轉(zhuǎn)化為晶體A的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施例26(R)-3-f2-(2-氨泉-5-三氟甲氣泉苯甲酰氨泉)乙酰氨基l-l-(6-曱基口引哚-3-基曱基)吡咯烷的晶體A、晶體B和非晶體形式的存儲穩(wěn)定性的比舉交(R)-3-[2-(2-氨基巧-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶體A、晶體B和非晶體形式分別以1.50g、1.50g和0.30g的量各自置于透明玻璃瓶中。它們簡單地用濾紙覆蓋，并且放置在恒溫室中。連續(xù)地萃取樣品以進(jìn)行HPLC分析并觀察其外觀。在開始后163小時(shí)(僅僅對晶體A和晶體B)和15天(對所有樣品)進(jìn)行XRD分析以監(jiān)測晶型的轉(zhuǎn)化。藥物物質(zhì)的純度總結(jié)于表5中。"時(shí)間"表示存儲時(shí)間。"溫度"是用于存儲的恒溫室的預(yù)設(shè)溫度，其在開始后163小時(shí)向上3兆變(jumpup)。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>如表5所示，甚至在40。C就觀察到(R)-:3-[2-(2-氨基-S-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基曱基)他咯烷的非晶體形式的分解。這表示該化合物的非晶體形式與該化合物的晶體形式相比具有較差的存儲穩(wěn)定性。因此，在這點(diǎn)上，晶體形式更優(yōu)選用于藥物用途。工業(yè)應(yīng)用性(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基甲基)他咯烷的晶體或非晶體形式用于藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。權(quán)利要求1.一種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶體。2.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶體(晶體A),其顯示具有特征峰的X-射線粉末衍射圖，該特征峰在反射角20(度)為大約5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1處表達(dá)。3.—種(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基笨曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引。來-3-基曱基)吡咯烷的晶體(晶體A)，其顯示大致如圖l所示的X-射線粉末衍射圖。4.一種(R)-3-[2-(2-氨基-S三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引味-3-基曱基)吡咯烷的晶體(晶體B),其顯示具有特征峰的X-射線粉末衍射圖，該特征峰在反射角20(度)為大約9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、20.9、22.7、23.3、24.2、27.2、27.8和31.6處表達(dá)。5.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基》引咮-3-基甲基)吡咯烷的晶體(晶體B),其顯示大致如圖2所示的X-射線粉末衍射圖。6.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咮-3-基甲基)吡咯烷的晶體(晶體A)，其顯示出在溴化鉀中具有吸收峰的紅外吸收光謙，該吸收峰在波數(shù)(cm")為大約1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、835和804處表達(dá)。7.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咮-3-基曱基)吡咯烷的晶體(晶體A)，其在渙化鉀中顯示具有大致如圖3所示的吸收圖案的紅外吸收光譜。8.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)他咯烷的晶體(晶體B)，其顯示出在溴化鉀中具有吸收峰的紅外吸收光譜，該吸收峰在波數(shù)(cm")為大約l639、l556、l265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796處表達(dá)。9.一種(R)-3-[2-(2-氨基-、三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引哚-3_基甲基)吡咯烷的晶體(晶體B)，其顯示在溴化鉀中具有大致如圖4所示的吸收圖案的紅外吸收光譜。10.—種(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基口引哚-3-基甲基)。比咯烷的非晶體形式。11.一種通過下述步驟制備晶體A的方法使(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氳呋喃、2-丁酮、乙腈、甲苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑中的溶液冷卻結(jié)晶。12.—種通過抗溶劑結(jié)晶法制備晶體A的方法，其中將曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基>比咯烷在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述的兩種或更多種的混合溶劑的溶液中。13.—種通過下述步驟制備晶體A的方法進(jìn)行從(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氫呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑的溶液中冷卻結(jié)晶的步驟，同時(shí)或在其之后進(jìn)行抗溶劑結(jié)晶步驟，在該抗溶劑結(jié)晶步驟中進(jìn)一步加入曱苯、己烷、庚烷、水或選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑。14.一種通過下述步驟制備晶體A的方法將(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷懸浮在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氬呋喃、2_丁酮、乙腈、甲笨、己烷、庚烷、水、或者選自上述中的兩種或更多種的混合溶劑中。15.—種通過下述方式中和結(jié)晶而制備晶體A的方法將石成溶液或含有堿溶液的水溶性有機(jī)溶劑加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)他咯烷的酸鹽或酸鹽混合物在水或水與兩種或更多種選自水溶性有機(jī)溶劑的溶劑的混合溶劑的溶液中。16.—種通過下述方式中和結(jié)晶而制備晶體B的方法將(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的酸鹽在水或水與兩種或更多種選自水溶性有機(jī)溶劑的溶劑的混合溶劑中的溶液加入到堿溶液或含有堿溶液的水溶性有機(jī)溶劑中。17.—種藥物組合物，其含有選自根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的晶體或非晶體形式、或者晶體或非晶體形式的混合物作為活性成分。18.—種趨化因子受體拮抗組合物，其含有選自根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的晶體或非晶體形式、或者晶體或非晶體形式的混合物作為活性成分。19.一種用于炎性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的預(yù)防藥物或治療藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求i-io中任何一項(xiàng)所述的晶體形式或非晶體形式、或者晶體或非晶體形式的混合物作為活性成分。全文摘要本發(fā)明提供了顯示特定X-射線粉末衍射圖或紅外吸收光譜的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基-甲基)吡咯烷的兩種晶體形式、其非晶體形式、含有該晶體或非晶體形式作為活性成分的藥物組合物、以及它們的制備方法。文檔編號C07D403/06GK101155802SQ20068001135公開日2008年4月2日申請日期2006年4月6日優(yōu)先權(quán)日2005年4月7日發(fā)明者佐藤嘉紀(jì),河名旭,石川勇次,竹安巧,須田薰,高橋裕司申請人:帝人制藥株式會(huì)社