專利名稱:不對稱轉換法制備d-丙氨酸的方法
技術領域:
本發(fā)明是一種制備D-丙氨酸的方法,屬于手性有機化合物制備的技術領域。
背景技術:
D-丙氨酸是一類非天然氨基酸,也是一種重要的手性中間體,在食品、化妝品、生理醫(yī)學、制藥等方面都有重要的作用。在食品方面,D-丙氨酸主要是作為食品的增味劑和調味劑,是合成二肽甜味劑阿力甜的原料;在化妝品方面,D-丙氨酸具有抑菌作用,而且是自然保濕因子NMF的主要成分,可以作為保濕劑;在生理醫(yī)學方面,D-丙氨酸可以使體內氨基酸氧化酶在腫瘤細胞質中異位表達,阻止體內脂質氧化損傷,消除細胞毒素,因此有人建議D-丙氨酸可以作為一種治療癌癥的藥物;在制藥方面,D-丙氨酸是一種鎮(zhèn)痛劑,也是合成維生素B6的原料,還可用于抗生素virginiamycin系列藥物的合成[1]。
關于D-丙氨酸的制備,文獻報道的方法主要有發(fā)酵法、酶法和化學法。
D-丙氨酸可以通過短桿乳酪酵母的D-環(huán)絲氨酸抗性變種的發(fā)酵制得,但是該方法產物的濃度低,生產周期長、設備投資大,副產物多,難分離,成本太高,沒有工業(yè)應用價值。
酶法是目前國內外研究最多的制備D-丙氨酸的方法,最有代表性的有兩個一是用米曲霉產生的米曲?;覆鸱諨L-乙酰丙氨酸,經離子交換樹脂分離出D-乙酰丙氨酸后再水解得到D-丙氨酸;二是使DL-丙氨酸與氰化鉀、水加熱生成N-氨甲酰基-DL-丙氨酸,然后在堿存在下形成DL-5-甲基乙內酰脲,再在乙內酰脲水解酶的作用下水解得氨甲?;?D-丙氨酸,最后用重氮法脫去氨甲酰基得到D-丙氨酸。兩種方法都是既包括生化過程又包含化學過程,步驟多,操作繁瑣,也不適于工業(yè)化生產。
化學拆分法是一種古老而又實用的方法,已成功用于很多手性化合物的拆分。但是用化學拆分方法制備D-丙氨酸僅有少量報道,1953年W.Langenbeck首先用D-DBTA和D-TA拆分DL-丙氨酸苯甲酯制備D-丙氨酸,其過程是DL-丙氨酸與苯甲醇在HCl存在下生成DL-丙氨酸苯甲酯,然后分別用D-DBTA和D-TA為拆分劑,無水乙醇為溶劑,拆分得D-丙氨酸苯甲酯,隨后水解制備了D-丙氨酸。1979年S.Shibata等[2]報道了用(S)-2-氨甲基四氫吡咯為拆分劑制備D-丙氨酸的方法,收率達到50%,但拆分劑價格昂貴,很難用于工業(yè)化。C.Hongo等[3]于1983年報道了用不對稱轉換法和優(yōu)先結晶法制備D-丙氨酸,其過程為以冰醋酸為溶劑、水楊醛為催化劑,DL-丙氨酸對氯苯磺酸鹽和少量DL-丙氨酸為原料,D-丙氨酸對氯苯磺酸鹽為晶種,在100℃下反應90min,析出的晶體處理后得D-丙氨酸,光學純度97%,收率僅16.7%。R.Yoshioka等[4]于1994年用(S)-(-)-苯乙磺酸拆分DL-丙氨酸制得了D-丙氨酸,產物的光學純度和收率都不高。因此,研究、開發(fā)新的制備D-丙氨酸的方法,提高其收率和光學純度并進而實現(xiàn)工業(yè)化生產具有重要意義。
我們在參考了L-丙氨酸的消旋化條件[5]以及大量實驗研究基礎上,提出了由DL-丙氨酸經不對稱轉換制備D-丙氨酸的新路線,D-丙氨酸的收率70%(基于DL-氨基酸中的D-型異構體),光學純度98.5%。據(jù)我們所知,以DL-丙氨酸為原料,通過化學不對稱轉換法直接制備D-丙氨酸,尚未見報道。
發(fā)明內容
技術問題本發(fā)明的目的是提供一種不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,解決由DL-丙氨酸制備D-丙氨酸新工藝及有關問題,提高氨基酸的生產能力。
技術方案本發(fā)明的的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法是將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機酸中,在60℃-100℃下攪拌5-8個小時,再冷卻至室溫,濾出結晶固體,將結晶固體在溶劑中用堿中和,即得D-丙氨酸。所用拆分劑為L-丙氨酸。所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
該方法具體為DL-丙氨酸在有機酸介質中,以酒石酸為拆分劑,芳香醛為催化劑,反應生成的兩種鹽因在有機酸中的溶解度不同,使得拆分與消旋同時進行,將DL-丙氨酸轉化為單一異構體。當拆分劑為L-TA時,D-丙氨酸-L-酒石酸鹽的溶解度小于L-丙氨酸-L-酒石酸鹽并從溶液中析出,不對稱轉換的結果得到D-丙氨酸-L-酒石酸鹽,用堿中和即得D-丙氨酸。
將DL-丙氨酸(DL-Ala)與L-酒石酸(L-TA)按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機酸中,在60-100℃下攪拌5-8個小時,再冷卻至室溫,濾出結晶固體。將結晶固體在醇中用堿中和,即得D-丙氨酸。
有益效果本發(fā)明路線短,容易操作;所用拆分劑L-酒石酸價廉易得、并可回收再利用;所用有機酸可以多次套用,套用后仍可回收;所得D-丙氨酸光學純度和收率都較高。本發(fā)明解決了用化學拆分法制備D-丙氨酸光學純度低、收率低、成本高、反應條件復雜等缺點,可望用于D-丙氨酸的工業(yè)生產。
具體實施例方式
本發(fā)明的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法為將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機酸中,在60℃-100℃下攪拌5-8個小時,再冷卻至室溫,濾出結晶固體,將結晶固體在溶劑中用堿中和,即得D-丙氨酸。
例18.90g(0.1mol)DL-丙氨酸、18.00g(0.12mol)L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中,加35ml有機酸,加熱攪拌,升溫到70-90℃,加1-15mmol芳香醛,攪拌反應5-8個小時,冷卻過濾,得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽,熔點152-154℃,比旋光度[α]D25=+10.8°。取上述鹽17.1g,溶于一定量的醇中,加等摩爾量的堿,反應2h后過濾,得4.64g D-丙氨酸,收率72.8%。[α]D25=-13.5°。
例28.90g DL-丙氨酸、10.50g(0.07mol)L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中,加40ml有機酸,加熱攪拌,升溫至60-100℃,加1-15mmol芳香醛,攪拌反應5-8個小時,冷卻過濾,得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽。將上述鹽溶于一定量的醇中,加等摩爾量的堿,反應2h后過濾,得4.34g L-丙氨酸。[α]D25=+13.6°。
例38.90g DL-丙氨酸、24.00g L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中,加40ml有機酸,加熱攪拌,升溫至60-100℃,加1-15mmol芳香醛,攪拌反應5-8個小時,冷卻過濾,得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽。取上述鹽溶于一定量的醇中,加等摩爾量的堿,反應2h后過濾,得4.83g L-丙氨酸。[α]D25=+13.5°。
權利要求
1.一種不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,其特征在于將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機酸中,在60℃-100℃下攪拌5-8個小時,再冷卻至室溫,濾出結晶固體,將結晶固體在溶劑中用堿中和,即得D-丙氨酸。
2.根據(jù)權利要求1所述的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,其特征在于所用拆分劑為L-丙氨酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,其特征在于所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。
4.根據(jù)權利要求1所述的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,其特征在于中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。
5.根據(jù)權利要求1所述的不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法,其特征在于中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
全文摘要
不對稱轉換法制備D-丙氨酸的方法是一種解決由DL-丙氨酸制備D-丙氨酸新工藝及有關問題,提高氨基酸的生產能力的生產方法,該方法,其特征在于將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機酸中,在60℃-100℃下攪拌5-8個小時,再冷卻至室溫,濾出結晶固體,將結晶固體在溶劑中用堿中和,即得D-丙氨酸。所用拆分劑為L-丙氨酸。所述的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
文檔編號C07C227/00GK1927816SQ20061009637
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月22日 優(yōu)先權日2006年9月22日
發(fā)明者蔣立建, 李建俊 申請人:東南大學