專利名稱：一種2,3－二氯吡啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，3-二氯吡啶的合成方法。
背景技術(shù)：
2，3-二氯吡啶是重要的精細化工中間體，廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域，其合成技術(shù)國內(nèi)至今未見相關(guān)文獻報道。國外的相關(guān)文獻僅有兩篇其一，1989年8月3日公開的日本專利JP1193246；其合成路線是以2，3，6-三氯吡啶為原料，用氫催化反應(yīng)制得。
其二，2005年8月4日公開的由美國杜邦公司申請的PCT國際申請WO 2005070888；具體路線和方法如下24.4g(0.2mol)煙酰胺用次氯酸鈉在堿性溶液中分兩個溫度階段降解，反應(yīng)結(jié)束用濃鹽酸中和，減壓蒸出最大量的水分，濾除鹽份，再用稀鹽酸兩次洗滌，得到含3-氨基吡啶的反應(yīng)液。分析濾液約含16.1g 3-氨基吡啶(轉(zhuǎn)化率86％)；于0℃向上步反應(yīng)液中通入80g(2.2mol)干燥氯化氫，再在0～5℃內(nèi)用2小時加入17.6g 46％(0.24mol)雙氧水，混合物于15～20℃反應(yīng)3小時，結(jié)束后又分別加入12ml(30％)亞硫酸鈉溶液、200ml水、50ml甲苯和50％氫氧化鈉溶液82g(1.03mol)；靜置分出甲苯，液相用甲苯50ml×10分次洗滌以除去過氯化副產(chǎn)物，用20g 50％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至10。用100ml×4甲苯分次萃取，合并萃取液用18％的鹽酸40ml×2分次洗滌，HPLC測定表明含約15.3g(0.119mol)3-氨基-2-氯吡啶(收率從3-氨基吡啶計算69.7％)；萃取液(有機相)被冷至-5℃，在0～-5℃溫度范圍內(nèi)用30分鐘加入8.3g亞銷酸鈉(0.12mol)用水16.6ml配成的溶液。反應(yīng)液又在氮氣保護下于60℃滴加包含10.14g(0.0595mol)無水氯化銅、24.3ml濃鹽酸和72ml 1-氯代丁烷組成的混合物，用時1小時。60℃保溫30分鐘，反應(yīng)液冷至室溫用水120ml稀釋，油相被分離，水相用70ml×2 1-氯代丁烷分次萃取，合并萃取液用水洗滌，HPLC分析含有14.7g 2，3-二氯吡啶(從3-氨基-2-氯吡啶計算收率83.6％)，濃縮至干得最終產(chǎn)物。產(chǎn)品外觀淡黃色，含量98％。
該專利申請公開的2，3-二氯吡啶的合成方法存在以下明顯不足(1)在3-氨基吡啶與鹽酸、雙氧水進行2位氯化反應(yīng)時因為工藝條件確定不當，造成大量過氯化副產(chǎn)物的生成，為使下步反應(yīng)能夠繼續(xù)，不得不在初調(diào)PH(偏酸性)條件下耗用大量甲苯進行多達11次的洗滌，再在強堿性條件下又用甲苯4次將中間物萃取出來。
(2)重氮化和氯代反應(yīng)是在大量油(有機相)、水混合物中進行，溶劑損耗量大，操作環(huán)境差。
(3)用高價銅離子(加入時為氯化銅或氧化銅)做催化劑，因為氯代反應(yīng)時的定位性能差，造成最終產(chǎn)品純度低。
(4)在高溫(60℃)下進行氯代反應(yīng)，由于重氮鹽的分解損失(眾所周知重氮鹽是極不穩(wěn)定性的)，造成收率偏低。
(5)全工藝過程操作繁瑣，僅中間產(chǎn)物3-氨基-2-氯吡啶的純化就有19個輔助工序，致使同等產(chǎn)能的設(shè)備投資成倍增加，勞動生產(chǎn)率成倍下降。
(6)輔助原料(有機溶劑)消耗量大，造成產(chǎn)品成本居高不下。
(7)工藝廢水量多，全過程從3-氨基吡啶算起有2道反應(yīng)母液和3道洗滌液，給清潔生產(chǎn)帶來壓力。
上述缺陷導(dǎo)致了以下不良后果(1)生產(chǎn)成本過高(綜合收率不高，尤其是勞動生產(chǎn)率低下，更使發(fā)達國家無法承受)，商業(yè)應(yīng)用價值不高。
(2)產(chǎn)品質(zhì)量不高，外觀淡黃色，含量只有98％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的就是上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，為人們提供一種新的以3-氨基吡啶為起始原料生產(chǎn)高品質(zhì)的2，3-二氯吡啶方法。
本發(fā)明包括如下步驟1)2位氯化反應(yīng)在攪拌下將起始原料3-氨基吡啶溶解在10-12倍質(zhì)量的濃鹽酸中，降溫至4～5℃后滴加與起始原料等mol量的雙氧水進行2位氯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制6-8℃，雙氧水滴加完畢后，同溫繼續(xù)攪拌1～2小時；2)重氮化反應(yīng)將反應(yīng)液降溫至0℃以下，滴加與起始原料等mol量的亞硝酸鈉溶液，進行重氮化反應(yīng)，亞硝酸鈉溶液滴加完畢后保溫0.5～1小時；3)3位氯代反應(yīng)將反應(yīng)液溫度控制在0℃以下，滴加與起始原料0.15倍mol量的氯化亞銅和與起始原料2倍質(zhì)量的濃鹽酸組成的混合液，滴加完畢后保溫至少半小時；
4)萃取使反應(yīng)液回至室溫，用5～7倍質(zhì)量的二氯甲烷分兩次萃?。?)將萃取液減壓蒸去溶劑至干，即得目標產(chǎn)物。
上述步驟1中所滴加的雙氧水濃度小于20％。
上述步驟1中滴加雙氧水的時間控制在1小時以內(nèi)。
上述步驟1和2中所使用的濃鹽酸的濃度應(yīng)≥31％。
上述步驟2中滴加亞硝酸鈉溶液的時間控制在1小時以內(nèi)。
上述步驟2中所滴加的亞硝酸鈉溶液的濃度為30％。
上述步驟3中滴加混合液的時間控制在1.5小時以內(nèi)。
本發(fā)明在采用與杜邦公司的WO 2005070888專利申請基本相同的工藝路線下，解決了該專利申請存在的7個方面的不足，并能產(chǎn)生以下有益效果(1)由于使用了最恰當?shù)碾p氧水的量、濃度和滴加、保溫時間，并適當降低了反應(yīng)溫度，有效地抑制了副產(chǎn)物的生成。中間產(chǎn)物不需要經(jīng)過任何純化處理即可直接轉(zhuǎn)入重氮化反應(yīng)。僅該一步比之現(xiàn)有技術(shù)省去了2次調(diào)節(jié)PH、11次甲苯洗滌、4次甲苯萃取和2次水洗，共19個操作步驟。在大大節(jié)省同等產(chǎn)能設(shè)備投資的同時也成倍地提高了勞動生產(chǎn)率。
(2)將現(xiàn)有技術(shù)(指WO 2005070888，下同)加入亞硫酸鈉溶液消耗過剩雙氧水的獨立操作步驟，通過在重氮化反應(yīng)時適當過量亞硝酸鈉的辦法，巧妙地將該作用過程與重氮化反應(yīng)合并進行，簡化了操作步驟。
(3)使用定位性能優(yōu)越的低價銅離子做催化劑，并在低溫下完成氯代反應(yīng)，減少了重氮鹽的分解損失，確保了最終產(chǎn)品的收率和質(zhì)量提高。
(4)由于各步中間產(chǎn)物不需經(jīng)過純化處理，本發(fā)明能將從3-氨基吡啶2位氯化、重氮化、3位氯代三步反應(yīng)全部在同一只反應(yīng)鍋中完成，即實現(xiàn)所謂一氣呵成的“一鍋法”工藝。
(5)三步主反應(yīng)全部使用同時又作為原料存在的鹽酸做溶劑，省去了現(xiàn)有技術(shù)與最終產(chǎn)物比52倍質(zhì)量的甲苯。不僅減少了輔助原料消耗，也大大改善了車間工作環(huán)境，提高了生產(chǎn)的安全性。
(6)由于以上技術(shù)措施得當，三步綜合收率從現(xiàn)有技術(shù)的58.27％提高至≥63.5％，凈增5.23個百分點；產(chǎn)品質(zhì)量外觀為純白色，含量≥99.0％；比現(xiàn)有技術(shù)明顯提升了一個擋次。
(7)本申請的工藝廢物僅有一步含銅酸性母液，為清潔生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)；而現(xiàn)有技術(shù)有2道母液和3道洗滌水，共5道廢水。
具體實施例方式
實施例1向1000ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基吡啶23.5g(0.25mol)和250g工業(yè)鹽酸(≥31％)，略升溫攪拌讓其充分溶解。降溫至4℃，控制液溫在6～8℃范圍內(nèi)，用時45分鐘滴加完10％的雙氧水85g(0.25mol)，同溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。改用冰鹽水浴將料溫降至-5℃，開始滴加30％的亞硝酸鈉溶液57.5g(0.25mol)，控制料溫-5℃～0℃，用時20分鐘，保溫反應(yīng)30分鐘。再將料溫降至-5℃，用45分鐘滴加由3.75g氯化亞銅溶解在47g鹽酸(≥31％)中組成的催化劑溶液，控制料溫-5℃～-2℃，加畢在-2℃～0℃保溫反應(yīng)1小時。改用水浴，讓物料回至室溫。每次用50ml二氯甲烷萃取兩次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，即得白色目標產(chǎn)物23.57g(收率63.7％)，含量99.67％。
實施例2向1000ml反應(yīng)瓶中加入3-氨基吡啶23.5g(0.25mol)和235g工業(yè)鹽酸(≥31％)，略升溫攪拌讓其充分溶解。降溫至5℃，控制液溫在6～8℃范圍內(nèi)，用時40分鐘滴加完15％的雙氧水56.7g(0.25mol)，同溫繼續(xù)反應(yīng)2小時。改用冰鹽水浴將料溫降至-2℃，開始滴加30％的亞硝酸鈉溶液57.5g(0.25mol)，控制料溫-2℃～0℃，用時25分鐘，保溫反應(yīng)1小時。再將料溫降至-5℃，用55分鐘滴加由3.75g氯化亞銅溶解在47g鹽酸(≥31％)中組成的催化劑溶液，控制料溫-5℃～0℃，加畢在-2℃～0℃保溫反應(yīng)30分鐘。改用水浴，讓物料回至室溫。每次用45ml二氯甲烷萃取兩次，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，即得白色目標產(chǎn)物23.50g(收率63.52％)，含量99.32％。
實施例3向300L反應(yīng)釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和250Kg工業(yè)鹽酸(≥31％)，攪拌升溫至30℃，物料充分溶解。降溫至4℃，在6～8℃范圍內(nèi)滴加10％的雙氧水85Kg(0.25Kmol)，用時55分鐘。同溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。改用冰鹽水將料溫降至-5℃，開始滴加30％的亞硝酸鈉溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料溫-5～0℃，用時35分鐘，同溫反應(yīng)30分鐘。又將料溫降至-5℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亞銅溶解在47Kg鹽酸(≥31％)中組成的混合液，控制料溫-5℃～3℃，用時70分鐘，加畢在-3℃～0℃保溫反應(yīng)1小時。夾套改用河水，物料回至室溫。每次用50L二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥10小時以上，濾除干燥劑，減壓濃縮至于，得白色產(chǎn)品23.61Kg，含量99.32％，收率63.81％。
實施例4向300L反應(yīng)釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和240Kg工業(yè)鹽酸(≥31％)，攪拌升溫至30℃，物料充分溶解。降溫至4℃，在6～8℃范圍內(nèi)滴加16％的雙氧水54.7Kg(0.25Kmol)，用時50分鐘。同溫繼續(xù)反應(yīng)1.5小時。改用冰鹽水將料溫降至-2℃，開始滴加30％的亞硝酸鈉溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料溫-2～0℃，用時30分鐘，同溫反應(yīng)1小時。又將料溫降至-5℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亞銅溶解在47Kg鹽酸(≥31％)中組成的混合液，控制料溫-5℃～0℃，用時85分鐘，加畢在-2℃～0℃保溫反應(yīng)1小時。夾套改用河水，物料回至室溫。每次用45L二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥10小時以上，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，得白色產(chǎn)品23.51Kg，含量99.18％，收率63.54％.
實施例5向300L反應(yīng)釜中加入3-氨基吡啶23.5Kg(0.25kmol)和250Kg工業(yè)鹽酸(≥31％)，攪拌升溫至30℃，物料充分溶解。降溫至4℃，在6～8℃范圍內(nèi)滴加10％的雙氧水85Kg(0.25Kmol)，用時52分鐘。同溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。改用冰鹽水將料溫降至-8℃，開始滴加30％的亞硝酸鈉溶液57.5Kg(0.25Kmol)，控制料溫-8～-5℃，用時25分鐘，同溫反應(yīng)30分鐘。又將料溫降至-10℃，慢慢滴加由3.75Kg氯化亞銅溶解在47Kg鹽酸(≥31％)中組成的混合液，控制料溫-10℃～-5℃，用時63分鐘，加畢在-5℃～0℃保溫反應(yīng)1小時。夾套改用河水，物料回至室溫。每次用50L二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥10小時以上，濾除干燥劑，減壓濃縮至干，得白色產(chǎn)品23.70Kg，含量99.57％，收率64.01％。
權(quán)利要求
1.一種2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于包括如下步驟1)2位氯化反應(yīng)在攪拌下將起始原料3-氨基吡啶溶解在10-12倍質(zhì)量的濃鹽酸中，降溫至4～5℃后滴加與起始原料等mol量的雙氧水進行2位氯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制6-8℃，雙氧水滴加完畢后，同溫繼續(xù)攪拌1～2小時；2)重氮化反應(yīng)將反應(yīng)液降溫至0℃以下，滴加與起始原料等mol量的亞硝酸鈉溶液，進行重氮化反應(yīng)，亞硝酸鈉溶液滴加完畢后保溫0.5～1小時；3)3位氯代反應(yīng)將反應(yīng)液溫度控制在0℃以下，滴加與起始原料0.15倍mol量的氯化亞銅和與起始原料2倍質(zhì)量的濃鹽酸組成的混合液，滴加完畢后保溫至少半小時；4)萃取使反應(yīng)液回至室溫，用5～7倍質(zhì)量的二氯甲烷分兩次萃??；5)將萃取液減壓蒸去溶劑至干，即得目標產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟1中所滴加的雙氧水濃度小于20％。
3.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟1中滴加雙氧水的時間控制在1小時以內(nèi)。
4.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟1和2中所使用的濃鹽酸的濃度應(yīng)≥31％。
5.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟2中滴加亞硝酸鈉溶液的時間控制在1小時以內(nèi)。
6.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟2中所滴加的亞硝酸鈉溶液的濃度為30％。
7.如權(quán)利要求1所述的2，3-二氯吡啶的合成方法，其特征在于步驟3中滴加混合液的時間控制在1.5小時以內(nèi)。
全文摘要
一種2，3－二氯吡啶的合成方法，包括如下步驟1)在攪拌下將起始原料3－氨基吡啶溶解在10－12倍質(zhì)量的濃鹽酸中，降溫至4～5℃后滴加與起始原料等mol量的雙氧水，反應(yīng)溫度控制6－8℃，滴加完畢后同溫繼續(xù)攪拌1～2小時；2)將反應(yīng)液降溫至0℃以下，滴加與起始原料等mol量的亞硝酸鈉溶液，滴加完畢后保溫0.5～1小時；3)將反應(yīng)液溫度控制在0℃以下，滴加與起始原料0.15倍mol量的氯化亞銅和與起始原料2倍質(zhì)量的濃鹽酸組成的混合液，滴加完畢后保溫至少半小時；4)使反應(yīng)液回至室溫，用二氯甲烷萃?。?)將萃取液減壓蒸去溶劑至干，即得目標產(chǎn)物。本發(fā)明各中間產(chǎn)物不純化、不起鍋，在同一只反應(yīng)鍋中完成全部工序，且三步反應(yīng)僅用以反應(yīng)物存在的鹽酸做溶劑。
文檔編號C07D213/00GK1807414SQ200610038159
公開日2006年7月26日 申請日期2006年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月6日
發(fā)明者趙桃林, 劉愛國 申請人:南京廣通醫(yī)藥化工有限責任公司