專利名稱：取代苯甲?；已苌?、其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胍類化合物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為治療心血管疾病藥物的用途。
背景技術(shù)：
心肌缺血-再灌注損傷是目前臨床上難治性的疾病，其發(fā)生還會引起心肌細胞死亡、心絞痛、心律失常等疾病。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，心肌Na+/H+交換器(NHE)在缺血和再灌注過程中的過分激活所致的鈣超載是引起心肌損傷的重要因素，因此，開發(fā)NHE抑制劑對這些疾病具有潛在的治療價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在以往NHE抑制劑研究的基礎(chǔ)上，選擇苯甲酰胍為母核，分別在其鄰、間和對位引入稠雜環(huán)結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成了一系列苯并咪(噻)唑-2-基苯甲酰胍類化合物，并在苯并咪(噻)唑與苯甲酰胍兩結(jié)構(gòu)之間插入硫(胺)亞甲基或氨基以延長兩結(jié)構(gòu)間的距離。經(jīng)初步藥理學(xué)試驗顯示，本發(fā)明化合物對大鼠心肌缺血-再灌注損傷均有一定的保護作用。
本發(fā)明設(shè)計并合成的一系列含有苯并咪(噻)唑-2-基或苯并咪(噻)唑-2-硫(胺)亞甲基或氨基等結(jié)構(gòu)的苯甲酰胍類化合物，通式如下 其中R1可以表示氫、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基；R2表示氫、氯、溴、硝基、C1-4烷氧基、氰基、磺酸基、亞磺酸基、甲磺酰基、乙磺?；?、C1-4的烷胺基、苯胺基磺酰基、嗎啡啉磺?；⒓谆酋０坊?；X表示氮、C1-4的烷基氮或硫；Y表示鍵、硫亞甲基、胺亞甲基或氨基；酰基胍基團在苯環(huán)上的位置分別處于Y基團的鄰、間或?qū)ξ弧?br> 優(yōu)選的化合物為R1表示氫、氯、硝基或甲氧基；R2表示硝基、甲磺?；?、乙磺?；?、氨基磺?；?、正丙胺基磺?；?、苯胺基磺?；?、嗎啡啉磺?；?、甲磺酰胺基；X表示氮、甲基氮或硫；Y表示鍵、硫亞甲基或胺亞甲基；酰基胍基團在苯環(huán)上的位置分別處于Y基團的鄰或?qū)ξ弧?br> 更為優(yōu)選的化合物為R1表示氫或硝基；R2表示甲磺?；?、氨基磺?；⒈桨被酋；岱冗酋；⒓谆酋０坊?；X表示氮或硫；Y表示鍵、硫亞甲基；酰基胍基團在Y基團的對位。
根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
上述通式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以是4-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-1)3-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-2)2-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-3)4-(5-硝基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-4)3-(5-硝基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-5)2-(5-硝基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-6)4-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-7)3-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-8)2-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-9)4-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-10)3-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-11)2-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-12)4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-3)3-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-14)2-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-15)4-(苯并咪唑-2-胺亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-16)4-(4-甲基苯并噻唑-2-胺亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-17)3-(6-甲基苯并噻唑-2-胺亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-18)2-(6-甲基苯并噻唑-2-胺亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-19)4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-20)3-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-21)2-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-22)4-(5-甲氧基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-23)2-(5-甲氧基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-24)4-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-25)3-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-26)
2-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-27)3-氨磺?；?4-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-28)5-氨磺酰基-2-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-29)3-氨磺?；?4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-30)2-氨磺?；?5-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-31)3-氨磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-32)2-氨磺?；?5-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-33)5-氨磺?；?2-(5-硝基-苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-34)3-丙氨磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-35)3-苯氨磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-36)2-甲磺?；?5-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-37)5-甲磺酰基-2-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-38)3-甲磺?；?4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-39)2-甲磺?；?5-(苯并噻唑2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-40)3-甲磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-41)5-甲磺?；?2-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-42)3-甲磺酰基-4-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-43)3-甲磺?；?4-(4-甲基苯并噻唑-2-胺亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-44)3-乙磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-45)4-甲磺酰胺基-3-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-46)3-甲磺酰胺基-2-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-47)4-甲磺酰胺基-3-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-48)3-甲磺酰胺基-4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-49)4-甲磺酰胺基-3-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-50)3-甲磺酰胺基-2-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-51)3-嗎啡啉磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-52)5-嗎啡啉磺?；?2-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-53)5-嗎啡啉磺?；?2-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-54)3-溴-4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-55)
通式I化合物的制備方法如下當Y＝鍵，R2為氫時，通式I化合物的制備方法如下 當Y為硫亞甲基或胺亞甲基，X為氮或硫時，通式I化合物的制備以取代的苯甲酸(通式II)為起始物，通式II化合物的結(jié)構(gòu)及通式I化合物的制備方法如下 當R2＝-SO2R3時，上圖中通式II化合物可表示為3-R2-4-甲基苯甲酸乙酯，2-R2-5-甲基苯甲酸乙酯，或5-R2-2-甲基-苯甲酸乙酯。
當R2＝-SO2R3，R3為C1-4的烷基胺基、苯基胺基或嗎啡啉基時，通式II化合物的制備方法如下
當R2＝-SO2R3，R3為C1-4烷基時，通式II化合物的制備方法如下 當R2＝-NHSO2Me或為硝基時，通式II化合物可表示為3-R2-4-甲基苯甲酸乙酯，4-R2-3-甲基-苯甲酸乙酯，或3-R2-2-甲基苯甲酸乙酯。
當R2＝-NH2SO2Me時通式II化合物的制備方法如下 其中溶劑A是無水丙酮或無水乙腈，溶劑B是C1-4醇、乙腈、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，溶劑C是非質(zhì)子極性溶劑。
上述制備方法中非質(zhì)子極性溶劑優(yōu)選乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
藥理測試結(jié)果表明，通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對大鼠體內(nèi)心肌缺血-再灌注損傷均有不同程度的保護作用，因此，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于預(yù)防或治療心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)的臨床病癥。這些病癥包括心律失常、心室纖維化、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血癥狀、中風(fēng)的缺血癥狀、外周組織器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的組織器官急慢性損傷、失調(diào)或間接后遺癥。本發(fā)明的化合物還可以用于外科手術(shù)及器官移植以及移植器官的保存。
部分化合物的藥理活性測試方法如下大鼠(SD大鼠，雌雄各半，上海BK生物公司)靜脈注射烏拉坦(上?；瘜W(xué)試劑公司)麻醉，在胸骨左側(cè)，與胸骨平行作長約2cm的縱開口，切開皮肽，胸大肌，暴露肋骨。用棉線將皮膚與肌肉做荷包縫合，打一松結(jié)。套上呼吸機，用止血鉗在距胸骨2mm處插入第3、4肋骨之間，擴大切口，小心用鑷子破心包膜，擠壓腹部，暴露心臟于體外，用無損傷縫合圓針于左心耳下緣水平進針，穿過左前降支下面，從肺動脈圓錐左緣出針。穿線后放置2min，如無明顯出血、血壓呼吸穩(wěn)定，則將絲線兩端穿過一根長1cm，直徑2mm的聚乙烯小管。靜脈給予受試藥物(0.01mmol/kg)后，立刻輕輕抽緊絲線的兩端，并用止血鉗夾持細管，細管下端便壓迫前降支阻斷血流，在心電圖上可見R波明顯增大伴有J點即刻抬高，表明心肌確已缺血。閉合胸壁，記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖，以J點抬高與高聳T波融合呈弓背向上的單相曲線作為判斷結(jié)扎成功的指標。缺血60min后松開止血鉗，拔去細管，使前降支血流再通，再灌注2h。再次結(jié)扎前降支，靜脈內(nèi)注入2％Evans Blue 1ml。待鼠口唇蘭染后，取血并處死動物，制備血清，用肌酸激酶(CK)測試盒(南京建成生物工程研究所)計算酶的活力。另取心臟，將左室切成均勻的5片。置預(yù)溫37℃，0.5％TTC(氯化四硝基唑藍上?；瘜W(xué)試劑一廠)磷酸緩沖液中染色10min，左室蘭染區(qū)為非缺血區(qū)，壞死心肌呈白色，缺血未壞死心肌(瀕危心肌)呈紅色。待色差明顯后，取出左室斷面，置10％甲醛溶液中，固定1～2h。用數(shù)碼相機拍照，放大后將左室各區(qū)分開，電子天平稱重，計算壞死區(qū)與危險區(qū)的重量比。
酶活力計算方法CK活力(U/ml)＝(測定管OD值-測定空白管OD值)/(標準管OD值-標準空白管OD值)*標準品活力(4*35U/ml)以上藥理活性測試方法參照文獻報道的方法(王淑俠，蘭小莉等.解剖科學(xué)進展2000，116(14)371-373)。
部分化合物藥理測試結(jié)果如下

*p＜0.05，**p＜0.01與空白對照；a血漿CK值表達為平均值±標準偏差，n≥6；b梗死面積(Infarct size(％))表達為壞死區(qū)與瀕危區(qū)的重量比(IM/RM)。數(shù)值為平均值±標準偏差，n≥6?？ɡ疵椎玛栃詫φ账?，NHE1選擇性抑制劑，已進入III期臨床研究階段，用于治療不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心肌梗死，作為輔助藥物用于高危經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)以及用于高危冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)病人。
一種治療心肌缺血-再灌注損傷的藥物組合物，其中含有治療有效量的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是片劑、膠囊、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。
一般地，本發(fā)明的苯甲酰胍衍生物用于治療時，人用劑量范圍為5mg～1000mg/天。也可根據(jù)劑型的不同和疾病嚴重程度，使用劑量超出該范圍。
具體實施例方式
部分活性化合物的制備實例如下熔點用b形熔點管測定，介質(zhì)為甲基硅油，溫度計未校正；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析儀測定；IR譜用Nicolet Impact 410型紅外光譜儀測定，KBr壓片；1HNMR用JEOLFX90Q型傅立葉變換核磁共振儀、BRUKER ACF-300型核磁共振儀和BRUKER AM-500型核磁共振儀完成(TMS內(nèi)標)；MS用Nicolet 2000型傅立葉變換質(zhì)譜儀和HP 1100型質(zhì)譜儀測定。
實施例14-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-1)的制備對氰基苯甲酰氯(III-1)250ml兩頸瓶中加入對氰基苯甲酸9.0g(61.2mmol)，氯化亞砜9.6ml(122.4mmol)和無水甲苯45ml，升溫，回流攪拌4h。減壓蒸出溶劑，反復(fù)用甲苯帶出未蒸完的氯化亞砜。最終得到褐色固體III-l 10.4g(收率定量)。mp 68-70℃2-(對氰基苯基)苯并咪唑(IV-1)100ml三頸瓶中加入化合物III-17.9(47.7mmol)和無水丙酮15ml，冰水浴控溫0-5℃攪拌下滴加鄰苯二胺5.2g(48.1mmol)溶于15ml丙酮的溶液。室溫反應(yīng)2h，生成黃色稠狀物，抽濾，丙酮洗滌，水重結(jié)晶，得到紅色固體IV-18.7g(83.0％)，mp 230-232℃4-(苯并咪唑-2-基)苯甲酸乙酯(V-1)100ml茄形瓶中加入化合物IV-14.5g(20.5mmol)，20％NaOH 60ml，加熱攪拌至回流，反應(yīng)3h，加入活性炭脫色，抽濾，冷至室溫后，用乙醚萃取三次，每次20ml，除去未反應(yīng)的原料，用鹽酸調(diào)pH＝2，有橙黃色沉淀析出，抽濾，得肉紅色固體3.0g。將固體1.5g置于250ml茄形瓶中，加入無水乙醇80ml，加熱攪拌下滴加濃H2SO4數(shù)滴催化，反應(yīng)液由混濁變?yōu)槌吻?，回流反?yīng)6h，加入活性炭，趁熱抽濾，冷卻，加入H2O 15ml，減壓蒸除約50ml乙醇，用Na2CO3飽和溶液調(diào)節(jié)pH＝7，乙酸乙酯萃取三次，每次25ml。合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鈉干燥過夜，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱層析，得白色固體V-10.8g(38％)，mp127-129℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.34～1.38(3H，t，CH3)，4.33～4.40(2H，q，CH2)，7.24～7.26(2H，m，ArH)，7.63～7.65(2H，m，ArH)，8.11～8.14(2H，d，ArH)，8.31～8.33(2H，d，ArH).IR(cm-1)3430，1715，1272，1105.MS(ESI(+)70V，m/z)267.1([M+H]+，base peak)，289.0([M+Na]+).
取胍的甲醇溶液18.8ml(2mol/L，37.6mmol)，濃縮得油狀物，以5ml無水異丙醇稀釋后滴加入化合物V-1 0.5g(1.9mmol)的5ml無水異丙醇懸濁液中，升溫至80℃，回流反應(yīng)10min，冰浴下通入HCl氣體至pH＝2，用二氯甲烷∶甲醇＝7∶1柱層析，得米色固體I-10.18g(34.0％)，mp 243-246℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.22～7.25(2H，m，ArH)，7.62～7.63(2H，m，ArH)，8.08～8.11(2H，d，ArH)，8.25～8.28(2H，d，ArH)，13.10(1H，br，NH)，13.15(1H，br，NH).IR(cm-1)3393，3194，1705，1613，1519，1362.MS(ESI(+)70V，m/z)280.0([M+H]+，base peak).
實施例23-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-2)的制備間氰基苯甲酰氯(III-2)以間氰基苯甲酸為原料，按類似化合物III-1的方法及投料量，得到淺褐色油狀物10.1g(收率定量)。
2-(間氰基苯基)苯并咪唑(IV-2)按類似化合物IV-1的方法，反應(yīng)結(jié)束后無固體生成。減壓蒸除溶劑，得紅褐色油狀物(81.4％)，直接投下步反應(yīng)。
3-(苯并咪唑-2-基)苯甲酸乙酯(V-2)以化合物IV-2為原料，按類似化合物V-1的方法，得白色固體V-2(43％)，mp165-167℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.34～1.37(3H，t，CH3)，4.34～4.39(2H，q，CH2)，7.20～7.21(2H，m，ArH)，7.60～7.61(2H，m，ArH)，7.67～7.70(1H，m，ArH)，8.03～8.04(1H，d，ArH)，8.41～8.42(1H，d，ArH)，8.77(1H，s，ArH)，13.11(1H，s，NH).IR(cm-1)3422，1724，1290，1125.
以化合物V-2為原料，按照類似化合物I-1的方法，得類白色固體I-2(43.4％)，mp 220-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.21～7.25(2H，m，ArH)，7.61～7.71(3H，m，ArH)，8.03～8.06(1H，d，ArH)，8.41～8.43(1H，d，ArH)，8.79(1H，s，ArH)，13.10(1H，br，NH)，13.20(1H，br，NH).IR(cm-1)3408，3192，1660，1556，1315，1270.MS(ESI(+)70V，m/z)280.0([M+H]+，base peak).
實施例34-(5-硝基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-4)的制備2-(對氰基苯基)-5-硝基苯并咪唑(IV-3)100ml三頸瓶中加入化合物III-17.9g(47.7mmol)和無水丙酮15ml，室溫攪拌下滴加5-硝基鄰苯二胺7.3g(47.7mmol)的15ml丙酮溶液，回流反應(yīng)4h，生成紅色稠狀物，抽濾，丙酮洗滌，得橙色固體IV-39.3g(74％)，mp 190-192℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.80～7.83(1H，d，ArH)，8.14～8.18(3H，m，ArH)，8.34～8.36(2H，m，ArH)，8.55(1H，s，ArH).
4-(5-硝基苯并咪唑-2-基)苯甲酸乙酯(V-3)以化合物IV-3為原料，類似化合物V-1的方法，得黃色固體V-3(25.5％)，mp 226-228℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.35～1.38(3H，t，CH3)，4.35～4.39(2H，q，CH2)，7.80～7.82(1H，d，ArH)，8.16～8.18(3H，m，ArH)，8.35～8.37(2H，m，ArH)，8.52(1H，s，ArH).
以化合物V-3和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得黃色固體I-4(34.7％)，mp 204-206℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)7.82～7.85(1H，d，ArH)，8.16～8.20(1H，m，ArH)，8.30～8.33(2H，d，ArH)，8.42～8.46(2H，m，ArH)，8.54～8.55(1H，d，ArH)，8.64(4H，br，胍)，12.02(1H，s，NH).
IR(cm-1)3400，1693，1642，1555，1272，1537，1339.
MS(ESI(-)70V，m/z)323.0([M-H]-，base peak).
實施例44-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-7)的制備4-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酸乙酯(V-4)化合物V-10.5g(1.9mmol)溶于無水丙酮15ml，加入KOH粉末0.11g(2.0mmol)，加熱至回流，滴加碘甲烷0.81g(5.7mmol)，反應(yīng)液變澄清。用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1柱層析，得白色固體V-4 0.45g(85.6％)，mp124-126℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.33～1.36(3H，t，CH3)，3.49(3H，s，CH3)，4.29～4.33(2H，q，CH2)，6.71～6.73(1H，d，ArH)，6.92～6.95(1H，t，ArH)，7.08～7.11(1H，t，ArH)，7.16～7.18(1H，m，ArH)，7.33～7.35(2H，d，ArH)，7.78～7.80(2H，d，ArH).IR(cm-1)3532，1713，1276，1105.MS(ESI(+)70V，m/z)281.1([M+H]+，base peak)，303.1([M+Na]+).
以化合物V-4和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得米色固體I-7(29.4％)，mp177-180℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.32(3H，s，CH3)，6.76～6.75(1H，d，ArH)，6.90～6.93(1H，m，ArH)，7.04～7.05(1H，m，ArH)，7.17～7.18(2H，m，ArH)，7.24～7.26(1H，d，ArH)，7.77～7.79(2H，d，ArH).
IR(cm-1)3421，1667，1602，1299，1534，1344.MS(ESI(+)70V，m/z)294.1([M+H]+，base peak).
實施例5
2-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-9)的制備1N-甲基-2-(鄰氰基苯基)苯并咪唑(IV-5)將鄰甲胺基苯胺鹽酸鹽置于250ml三頸瓶中，加入無水二氯甲烷150ml，攪拌下通入干燥氨氣，反應(yīng)液中產(chǎn)生大量白色固體，反應(yīng)1h后濾出固體，濾液低溫蒸干，得游離的鄰甲胺基苯胺待用。100ml三頸瓶中加入化合物III-27.9g(47.7mmol)和無水丙酮15ml，冰水浴控溫0-5℃攪拌下滴加鄰甲胺基苯胺5.8g(47.5mmol)的15ml丙酮溶液。室溫反應(yīng)2h，生成紅褐色油狀物，低溫蒸干后直接投下步反應(yīng)。
2-(1N-甲基苯并咪唑-2-基)苯甲酸乙酯(V-5)以化合物IV-5為原料，類似化合物V-1的方法，得白色油狀物V-5(23.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.88～0.91(3H，t，CH3)，3.57(3H，s，CH3)，4.07～4.12(2H，q，CH2)，7.33～7.35(2H，m，ArH)，7.39～7.40(1H，m，ArH)，7.57～7.58(1H，m，ArH)，7.62～7.69(2H，m，ArH)，7.82～7.84(1H，m，ArH)，8.16～8.18(1H，m，ArH).IR(cm-1)3415，1719，1281，1272，1099.
以化合物V-5和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得橙紅色固體I-9(22.3％)，mp124-126℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.49(3H，s，CH3)，7.19～7.24(2H，m，ArH)，7.42～7.44(1H，m，ArH)，7.49～7.51(1H，d，ArH)，7.53～7.65(3H，m，ArH)，8.11～8.14(1H，m，ArH)。IR(cm-1)3458，3357，1691，1592，1282，1529，1337.MS(ESI(+)70V，m/z)294.1([M+H]+，base peak)，316.1([M+Na]+).
實施例64-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-10)的制備4-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-1)將2-巰基苯并咪唑1.2g(8mmol)，4-溴甲基苯甲酸1.7g(7.9mmol)，無水乙腈15ml，NaOH粉末0.3g(7.5mmol)和催化量PEG-600，于120℃電子攪拌下封管反應(yīng)12h，冷卻后濾得白色固體。將此固體2.0g置于100ml茄形瓶中，加入無水乙醇60ml，攪拌下滴加H2SO4數(shù)滴，回流反應(yīng)5h，向反應(yīng)液中加入H2O 30ml，用Na2CO3飽和溶液調(diào)節(jié)Ph＝7，乙酸乙酯萃取三次，每次25ml。合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鈉干燥過夜，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱層析，得白色固體VII-1 0.89g(36％)，mp140-142℃。
以化合物VII-1和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得白色固體I-10(21.9％)，mp232-234℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.63(2H，s，CH2)，7.10～7.13(2H，m，ArH)，7.45(2H，m，ArH)，7.55～7.56(2H，d，ArH)，7.86～7.88(2H，d，ArH)，12.71(2H，br，NH).IR(cm-1)3414，1659，1565，1274，1115.MS(ESI(+)70V，m/z)326.1([M+H]+，base peak)，324.1([M-H]-，base peak).
實施例73-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-11)的制備3-溴甲基苯甲酸乙酯(VI-1)將3-甲基苯甲酸乙酯24.5g(150mmol)與NBS 5.6g(150mmol)混合，溶于120ml無水四氯化碳中，加入催化量過氧化苯甲酰，回流反應(yīng)12小時，趁熱濾去不溶物，母液濃縮后得桔紅色油狀物VI-133.5g(91.9％)。
3-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-2)將2-巰基苯并咪唑與3-溴甲基苯甲酸乙酯(投料比1∶1)按類似化合物VII-1的方法，得白色固體VII-2(45.6％)，mp 240-241℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.37～1.39(3H，t，CH3)，4.33～4.37(2H，q，-CH2CH3)，4.66(2H，s，-SCH2)，7.40～7.46(3H，m，ArH)，7.73～7.75(2H，q，ArH)，7.77～7.79(1H，d，ArH)，7.94～7.96(1H，d，ArH)，8.12(1H，s，ArH).MS(ESI(+)70V，m/z)313.1([M+H]+，base peak).
以化合物VII-2和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得白色固體I-11(39.3％)，mp252-252.5℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.96(2H，s，CH2)，7.41～7.45(2H，m，ArH)，7.52～7.58(1H，t，ArH)，7.65～7.70(2H，m，ArH)，7.85～7.88(1H，d，ArH)，8.17～8.20(1H，d，ArH)，8.28(1H，s，ArH)，8.71～8.83(4H，d，胍)，12.26(1H，s，NH)。IR(cm-1)3368，1709，1571，1280，1194。MS(ESI(+)70V，m/z)326.1([M+H]+，base peak).
實施例84-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-13)的制備4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-3)將2-巰基苯并噻唑1g(6mmol)，4-溴甲基苯甲酸乙酯1.5g(6.2mmol)，無水乙腈15ml，NaOH粉末0.3g(7.5mmol)和催化量PEG-600，于120℃電子攪拌下封管反應(yīng)12h，冷卻后將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，每次25ml，合并萃取液用無水硫酸鈉干燥過夜。用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1柱層析，得淡黃色固體VII-30.7g(35.5％)，mp113-114℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)1.26～1.41(3H，t，CH3)，4.32～4.39(2H，q，-CH2CH3)，4.66(2H，s，-SCH2)，7.28～7.46(2H，m，ArH)，7.52～7.54(2H，d，ArH)，7.73～7.76(1H，m，ArH)，7.91～7.94(1H，m，ArH)，7.97～8.02(2H，m，ArH).
以化合物VII-3和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得米色固體I-13(19.3％)，mp154-156℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.72(2H，s，CH2)，7.34～7.50(2H，m，ArH)，7.60～7.63(2H，d，ArH)，7.87～7.91(3H，m，ArH)，7.99～8.02(1H，m，ArH)，12.40(1H，br，NH).IR(cm-1)1670，1560，1270，1112.MS(ESI(+)70V，m/z)343.1([M+H]+，base peak).
實施例94-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-20)的制備4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-4)5-硝基-2-巰基苯并咪唑與4-溴甲基苯甲酸(摩爾比1∶1)按類似于化合物(VII-1))的方法，得黃色固體VII-4(38％)，mp162-164℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.36～1.39(3H，t，CH3)，4.35～4.39(2H，q，CH2)，4.65(2H，s，CH2)，7.48～7.53(3H，m，ArH)，7.97～7.98(2H，m，ArH)，8.14～8.16(1H，m，ArH)，8.42(1H，s，ArH)。
以化合物VII-4和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得黃色固體(I-20，35.2％)，mp227-230℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.57(2H，s，CH2)，7.37～7.40(2H，d，ArH)，7.51～7.54(1H，d，ArH)，7.89～7.92(2H，d，ArH)，7.87～8.00(1H，d，ArH)，8.24(1H，s，ArH)。IR(cm-1)3459，3445，3422，1667，1615，1557，1538.MS(ESI(+)70V，m/z)371.0([M+H]+，basepeak)，393.0([M+Na]+)，369.0([M-H]-，base peak).
實施例104-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-25)的制備4-(5-氯苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-5)將5-氯-2-巰基苯并噻唑與4-溴甲基苯甲酸乙酯按類似于化合物VII-2的方法，得類白色固體VII-5(30.5％)，mp137-139℃。MS(ESI(+)70V，m/z)364.0([M+H]+，base peak).
以化合物VII-5和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得類白色固體I-25(21.5％)，mp188-189℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.71～4.73(2H，s，CH2)，7.40～7.44(1H，dd，ArH)，7.51～7.69(2H，m，ArH)，7.88～7.91(2H，d，ArH)，7.96～7.97(1H，d，ArH)，8.03～8.06(1H，d，ArH).IR(cm-1)1678，1558，1276，1113.MS(ESI(+)70V，m/z)377.0([M+H]+，base peak).
實施例113-氨磺?；?4-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-28)的制備
4-甲基-3-氯磺?；郊姿?VIII-1)250ml三頸瓶中加入氯磺酸37.2ml(562.0mmol)，機械攪拌，冰浴保持溫度20℃以下分批加入對甲基苯甲酸20g(147.1mmol)，投料完畢后加熱至95℃反應(yīng)4h，將反應(yīng)液倒入冰水中，發(fā)生劇烈反應(yīng)，生成大量沉淀，過濾，用冰水洗滌濾餅，得米色固體VIII-130.3g(87.8％)，mp173-175℃。
4-甲基-3-氨磺酰基苯甲酸(IX-1)將化合物VIII-110g(42.6mmol)置于100ml茄形瓶中，加入H2O 30ml，電磁攪拌下加入氨水20ml，然后升溫至50℃反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完畢后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，生成白色固體，抽濾干燥后得米色固體粉末IX-15.0g(53％)，mp266-268℃。
4-甲基-3-氨磺?；郊姿嵋阴?II-1)將化合物IX-15g(18.2mmol)置于100ml茄形瓶中，加入無水乙醇60ml，攪拌下滴加濃H2SO4數(shù)滴，回流反應(yīng)5h，向反應(yīng)液中加入H2O 30ml，用Na2CO3飽和溶液調(diào)節(jié)Ph＝7，乙酸乙酯萃取三次，每次25ml。合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鈉干燥過夜，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱層析，得白色固體II-13.8g(86％)，mp 100-102℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.41～1.44(3H，t，CH2)，2.73(3H，s，CH3)，4.40～4.44(2H，q，CH2)，7.55～7.58(1H，d，ArH)，8.14～8.16(1H，m，ArH)，8.78(1H，d，ArH).
3-氨磺酰基-4-溴甲基苯甲酸乙酯(VI-2)將化合物II-11.5g(6.2mmol)，NBS 1.1g(6.2mmol)置于100ml茄形瓶中，加入無水四氯化碳30ml，催化量過氧化苯甲酰，光照下回流反應(yīng)12h，冷卻，濾出固體，濾液低溫蒸干得褐色油狀物，直接投下步反應(yīng)。
3-氨磺?；?4-(苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-6)將化合物VI-21.0g(3.1mmol)用無水乙腈15ml溶解后移入耐壓瓶中，依次加入2-巰基苯并咪唑0.5g(3.3mmol)，NaOH粉末0.15g(3.8mmol)和催化量PEG-600，于120℃電磁攪拌下封管反應(yīng)12h，冷卻，將反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取三次，每次25ml，合并萃取液用無水硫酸鈉干燥過夜。用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1柱層析，得淡黃色固體VII-60.6g(41.0％)，mp86-88℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.36～1.41(3H，t，CH3)，4.35～4.39(2H，q，CH2)，5.01(2H，s，CH2)，7.17～7.19(2H，m，ArH)，7.40～7.42(2H，m，ArH)，7.69～7.71(1H，d，ArH)，8.05～8.07(1H，d，ArH)，8.63(1H，s，ArH).MS(ESI(+)70V，m/z)392.1([M+H]+，basepeak)，414.0([M+Na]+)，430.0([M+K]+).
以化合物VII-6和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物(I-1)的方法，得黃色固體I-28(38.3％)，mp192-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.08(2H，s，CH2)，7.52～7.55(3H，m，ArH)，7.77～7.80(1H，d，ArH)，7.85～7.87(1H，m，ArH)，8.03～8.09(2H，m，ArH)，8.35～8.36(1H，d，ArH)，8.64(1H，s，ArH).IR(cm-1)3433，3286，1649，1604，1557，1365，1336，1150.MS(ESI(+)70V，m/z)405.0([M+H]+，basepeak).
實施例123-氨磺酰基-4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-30)的制備3-氨磺?；?4-(苯并噻唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-7)以化合物VI-2和2-巰基苯并噻唑為原料(投料比1∶1)，按類似于化合物VII-6的方法，得白色固體VII-7(25.5％)，mp 187-189℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.37～1.40(3H，t，CH3)，4.37～4.41(2H，q，-CH2CH3)，5.12(2H，s，-SCH2)，6.00(2H，s，-SO2NH2)，7.31～7.45(2H，m，ArH)，7.74～7.75(1H，d，ArH)，7.79～7.82(2H，t，ArH)，8.14～8.16(1H，dd，ArH)，8.69(1H，d，ArH).
以化合物VII-7和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得黃色固體I-30(23.8％)，mp213-215℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.11(2H，s，CH2)，7.36～7.52(2H，m，ArH)，7.87(2H，s，-SO2NH2)，7.92～7.96(1H，d，ArH)，7.99～8.03(2H，m，ArH)，8.38～8.42(1H，dd，ArH)，8.59(1H，d，ArH)，8.66(3H，br，胍)，12.22(1H，s，胍).IR(cm-1)3368，1709，1619，1454，1280，1194.MS(ESI(+)70V，m/z)422.0([M+H]+，basepeak).
實施例133-氨磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-32)的制備3-氨磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-8)以化合物VI-2和2-巰基-5-硝基苯并咪唑為原料，按類似于化合物VII-6的方法，得黃色固體VII-8(50.7％)，mp222-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+CDCl3)，δ(ppm)1.35～1.40(3H，t，CH3)，4.33～4.40(2H，q，CH2)，5.08(2H，s，CH2)，7.45～7.46(2H，m，ArH)，7.86～7.89(1H，m，ArH)，8.06～8.09(2H，m，ArH)，8.36(1H，s，ArH)，8.64～8.65(1H，m，ArH).IR(cm-1)3507，3229，1704，1530，1340，1158.MS(ESI(+)70V，m/z)437.0([M+H]+，basepeak)，459.0([M+Na]+).
以化合物VII-8和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得黃色固體I-32(28.5％)，mp194-196℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)5.07(2H，s，CH2)，7.64(1H，br，NH)，7.84～7.86(2H，m，ArH)，7.88～7.91(1H，d，ArH)，8.04～8.10(2H，m，ArH)，8.35(1H，br，NH)，8.48(1H，s，NH)，13.40(2H，br，NH).IR(cm-1)3415，3257，1704，1606，1263，1530，1341，1157.MS(ESI(-)70V，m/z)448.0([M-H]-，base peak).
實施例143-甲磺酰基-4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-41)的制備5-羧基-2-甲基苯亞磺酸(X-1)100ml茄形瓶中加入化合物VIII-110g(42.6mmol)，Na2SO314g(111.1mmol)，H2O 55ml，室溫攪拌2h，然后分批加入NaOH粉末，控制溫度5℃下直至pH＝8，再攪拌反應(yīng)2h后過濾，將濾液用60％H2SO4酸化至pH＝1，冷卻后過濾，得白色固體X-17.6g(89.2％)，mp 224-226℃。
4-甲基-3-甲磺?；郊姿峒柞?II-2)將化合物X-17.6g(38mmol)置于100ml三頸瓶中，加入DMA 30ml，機械攪拌下加入NaOH粉末5.0g(125mmol)，升溫至60℃，于3h內(nèi)緩慢滴加碘甲烷11.7ml(187.8mmol)。滴加完畢后升溫至70℃反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，用H2O 50ml稀釋反應(yīng)液，濾出產(chǎn)物真空干燥，得白色固體II-2 6.1g(70％)，mp 115-118℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.80(3H，s，CH3)，3.12(3H，s，CH3)，3.97(3H，s，CH3)，7.45～7.46(1H，d，ArH)，8.18～8.20(1H，m，ArH)，8.70(1H，d，ArH).
3-甲磺?；?4-溴甲基苯甲酸甲酯(VI-3)以化合物II-2與NBS為原料(投料比1∶1)，類似化合物VI-2的方法，得紅棕色油狀物，直接投下步反應(yīng)。
3-甲磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸甲酯(VII-9)化合物VI-3與5-硝基-2-巰基苯并咪唑按類似化合物VII-6的方法，得黃色固體VII-9(31％)，mp92-94℃。MS(ESI(+)70V，m/z)422.0([M+H]+，basepeak).
以化合物VII-9和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得淺紅色固體I-41(23.6％)，mp166-168℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.51(3H，s，CH3)，5.03(2H，s，CH2)，7.60(2H，br，ArH)，7.83～7.86(2H，d，ArH)，7.96～8.02(2H，m，ArH)，8.20～8.22(1H，m，ArH)，8.32(1H，br，NH)，8.63～8.64(1H，d，ArH).IR(cm-1)3432，1725，1630，1605，1334，1303.MS(ESI(-)70V，m/z)447.0([M-H]-，base peak).
實施例153-嗎啡啉磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-52)
4-甲基-3-(N-嗎啡啉)磺?；郊姿?IX-2)將化合物VIII-110g(42.6mmol)置于100ml茄形瓶中，加入H2O 30ml，電磁攪拌下加入嗎啡啉4.6g(52.9mmol)，H2O 20ml，升溫至50℃反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝1，生成白色固體，抽濾干燥后得類白色固體粉末VIII-19.0g(74.1％)，mp 170-172℃。4-甲基-3-(N-嗎啡啉)磺?；郊姿嵋阴?II-3)將化合物IX-25g(17.5mmol)置于100ml茄形瓶中，加入無水乙醇60ml，攪拌下滴加H2SO4數(shù)滴，回流反應(yīng)5h，向反應(yīng)液中加入H2O 30ml，用Na2CO3飽和溶液調(diào)節(jié)pH＝7，乙酸乙酯萃取三次，每次25ml。合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鈉干燥過夜，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱層析，得白色片狀晶體4.4g(81％)，mp 112-114℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.40～1.43(3H，t，CH2)，2.71(3H，s，CH3)，3.20～3.22(4H，m，嗎啉N端)，3.73～3.75(4H，m，嗎啉O端)，4.39～4.44(2H，q，CH2)，7.42～7.44(1H，d，ArH)，8.13～8.15(1H，m，ArH)，8.53～8.54(1H，d，ArH).
3-嗎啡啉磺?；?4-溴甲基苯甲酸乙酯(VI-4)化合物II-3與NBS按類似于化合物VI-2的方法，得褐色油狀物，直接投下步反應(yīng)。3-嗎啡啉磺?；?4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-10)化合物VI-4與5-硝基2-巰基苯并咪唑按類似于化合物VII-6的方法，得棕黃色固體VII-10(47％)，mp100-103℃。MS(ESI(-)70V，m/z)505.0([M-H]-，basepeak).
以化合物VII-10和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得橙黃色固體I-52(20.3％)，mp150-152℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)3.08～3.17(4H，m，嗎啉N端)，3.67～3.83(4H，m，嗎啉O端)，5.03(2H，s，CH2)，7.62～7.65(1H，d，ArH)，7.96～7.99(1H，d，ArH)，8.06～8.10(1H，m，ArH)，8.14～8.17(1H，m，ArH)，8.35～8.37(2H，m，ArH).IR(cm-1)3467，2861，1713，1336.
MS(ESI(-)70V，m/z)518.0([M-H]-，base peak).
實施例163-溴-4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酰胍鹽酸鹽(I-55)3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(II-4)將化合物3-溴-4-甲基苯甲酸2.0g(9.3mmol)置于250ml茄形瓶中，加入無水乙醇80ml，加熱攪拌下滴加濃H2SO4數(shù)滴，反應(yīng)液由混濁變?yōu)槌吻?，回流反?yīng)8h，加入活性炭，趁熱抽濾，冷卻，加入H2O 20ml，減壓蒸除約50ml乙醇，用Na2CO3飽和溶液調(diào)節(jié)pH＝7，乙酸乙酯萃取三次，每次25ml。合并乙酸乙酯萃取液，無水硫酸鈉干燥過夜，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱層析，得黃色油狀物1.9g(84％)。
3-溴-4-溴甲基苯甲酸乙酯(VI-5)化合物II-4與NBS按類似化合物VI-2的方法，得褐色油狀物，直接投下步反應(yīng)。
3-溴-4-(5-硝基苯并咪唑-2-硫亞甲基)苯甲酸乙酯(VII-11)化合物VI-5與5-硝基-2-巰基苯并咪唑按類似化合物VII-6的方法，得淺黃色固體VII-11(25％)，mp 164-167℃。MS(ESI(+)70V，m/z)436.0([M-H]+，basepeak).
以化合物VII-11和游離胍(摩爾比1∶20)為原料，類似化合物I-1的方法，得橙紅色固體I-55(27.4％)，mp182-184℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)4.69(2H，s，CH2)，7.53～7.56(1H，d，ArH)，7.76～7.79(1H，d，ArH)，7.86(1H，s，ArH)，7.92～7.99(2H，m，ArH)，8.25(2H，s，NH)，8.49(1H，s，ArH).IR(cm-1)3470，3264(NH)，1701(-CO-)，1610，1287(酰胺)，1521，1340(-NO2).MS(ESI(+)70V，m/z)449.0([M+H]+basepeak).
實施例17實施例3化合物I-4100g羥丙甲基纖維素E515g微晶纖維素MCC10218g硬酯酸鎂2g1000片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1表示氫、氯、溴、硝基、甲基或甲氧基；R2表示氫、氯、溴、硝基、C1-4烷氧基、氰基、磺酸基、亞磺酸基、甲磺?；?、乙磺?；1-4的烷胺基、苯胺基磺?；岱冗酋；?、甲磺酰胺基；X表示氮、C1-4的烷基氮或硫；Y表示鍵、硫亞甲基、胺亞甲基或氨基；?；一鶊F在苯環(huán)上的位置分別處于Y基團的鄰、間或?qū)ξ弧?br> 2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示5-硝基，R2表示氫，X表示氮，Y表示鍵，酰基胍基團在Y基團的對位。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示5-硝基，R2表示甲磺?；?，且在Y基團的鄰位，X表示氮，Y表示硫亞甲基，酰基胍基團在Y基團的對位。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽為化合物I與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸。
5.權(quán)利要求1至4中任一項化合物的制備方法，包括以下步驟當Y＝鍵，R2為氫時，制備方法如下 當Y為硫亞甲基或胺亞甲基，X為氮或硫時，制備方法如下 其中溶劑A是無水丙酮或無水乙腈，溶劑B是C1-4醇、乙腈、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，溶劑C是非質(zhì)子性溶劑。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其中非質(zhì)子極性溶劑是乙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
7.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中心肌缺血-再灌注損傷有關(guān)的疾病是心律失常、心室纖維化、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血癥狀、中風(fēng)的缺血癥狀、外周組織器官及四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的組織器官急慢性損傷、失調(diào)或間接后遺癥。
10.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于外科手術(shù)及器官移植以及移植器官的保存的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類苯甲酰胍類衍生物(I)、還公開了它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為治療心血管疾病藥物的用途。
文檔編號C07D277/00GK1803776SQ20061003788
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月19日
發(fā)明者徐云根, 張睿, 龔國清, 雷林, 華維一 申請人:中國藥科大學(xué)