專利名稱：磺酰基或亞磺?；郊柞；已苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鄰位取代的4-磺?；?-亞磺?；郊柞；已苌颕及其生理可接受的鹽 式中R1為A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2為-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3為H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4與R5分別彼此獨立地為H、A、C5～7環(huán)烷基、C4～8環(huán)烷基甲基、Ph或-CH7-Ph，或者R4與R5還可以共同形成C4～5亞烷基，對于一個CH2基來說，同樣可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6為A、Ph、Het或C3～7環(huán)烷基，Het為具有1～4個N、O和/或S原子的、通過N或C鍵合的單核或雙核飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧單、二或三取代或未被取代，A為C1-6烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3單、二或三取代的苯基，n為1或2。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)具備適用特性，尤其是可被用于制備藥物的新型化合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其生理上可接受的鹽具有適用的藥理特性與良好的耐受性。
這種新型化合物是細胞Na+/H+反向轉(zhuǎn)運劑(antiporter)化合物的抑制劑，即對細胞的Na+/H+交換機理(Dusing等人，Med.Klin.87，378-384，1992)具有抑制作用的活性化合物，它因此是特別適用于治療因缺氧而發(fā)生的心律不齊癥的良好的抗心律不齊藥。
已知的?；翌惢钚曰衔镆园甭冗吝錇榧选２贿^，該物質(zhì)主要呈現(xiàn)降血壓與排鹽利尿作用，當抗心律不齊特性很弱的情況下，它在心律不齊治療過程中是尤其不希望存在的。
此外，舉例來說，由EP0416499可以了解結(jié)構(gòu)類似的化合物。
本發(fā)明涉及化合物I及其生理可接受的鹽。
本發(fā)明的物質(zhì)呈現(xiàn)出良好的心臟保護作用，因而特別適用于治療心肌梗死、預(yù)防梗塞和治療心絞痛。此外，這些物質(zhì)能夠有效地抵御各種病理性缺氧與局部缺血造成的損害，從而治療由此引起的主要或附屬病癥。這些活性化合物同樣很適用于預(yù)防應(yīng)用。
由于這些物質(zhì)在病理性缺氧或局部缺血情況下的預(yù)防效果，它還被應(yīng)用于目的在于保護暫時供應(yīng)不足的器官的外科手術(shù)、目的在于保護被摘除器官的器官移植術(shù)、成血管細胞血管或心臟移入，神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血治療術(shù)、休克狀態(tài)治療術(shù)與原發(fā)性高血壓的防治。
此外，這些化合物還被用于治療由于細胞增生導(dǎo)致的各種疾病如動脈硬化、糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、(尤其是肺、肝與腎的)纖維變性疾病、器官肥大和增生。另外，這些物質(zhì)適用于診斷伴隨有在諸如血紅細胞、血小板或白血球之類之中Na+/N+反向轉(zhuǎn)運劑活性上升現(xiàn)象的疾病。
這些化合物的功效可以借助已知方法確定，例如N.Escobales與J.Figueroa在J.Membrane Biol.120，41-49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang與J.Pouys segur in Mol Pharmacol 44，1041-1045(1993)所述方法。
適宜的實驗動物有如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
因此，該化合物可作為藥物活性化合物被用于醫(yī)學(xué)與獸醫(yī)。此外，它們可以作為中間體被用于制備其它藥物活性化合物。
上述式中，A為支鏈或無支鏈C1-6、優(yōu)選C1-4、特別是C1-3烷基，特別優(yōu)選的是甲基，進一步優(yōu)選的是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，其它優(yōu)選的是仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、己基或異己基(4-甲基戊基)。
R1優(yōu)選為A，尤其是甲基或乙基，CF3或Hal，尤其是F或Cl。此外，同樣優(yōu)選的還有CH2F、CHF2或C2F5。R1尤以甲基或乙基為佳。
R2優(yōu)選為A-SO2、NO2或CF3。R2尤以H3C-SO2-為佳。
R3優(yōu)選為H、A、CF3、Cl、Br、F、CN、OA和NO2。R3與R2二者之一優(yōu)選地處在苯甲?；?位或5位上。若其中之一是A-SO2-，以處在苯甲酰胍基的間位為佳。
R4與R5以H或A為佳。
若R4與R5共同形成亞烷基，則以無支鏈亞烷基為佳，具體地優(yōu)選為-(CH2)k-，k為4或5；同樣優(yōu)選的為-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NA-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NA-(CH2)2-或-CH2-NA-(CH2)2-以及-CO-(CH2)3-、-CO-(CH2)4-或-CH2-CO-(CH2)2-。
Ph優(yōu)選為未被取代或被Cl、F、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3單取代的苯基。
R6優(yōu)選為A，未被取代或被A、Hal或CF3單取代的苯基、C5-7環(huán)烷基。R6優(yōu)選為C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基。若R6為無環(huán)基團，則優(yōu)選為對于A來說同樣是優(yōu)選的烷基之一。R6定義范圍內(nèi)的特別優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或它們被A、尤其是甲基、乙基或異丙基單取代的衍生物。
變量n為1或2。
Hal優(yōu)選為F、Cl或Br。
Het優(yōu)選為2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-惡唑基、3-，4-或5-異惡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基，其它優(yōu)選的有1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四唑基、1，2，3-惡三唑-4-或-5-基、1，2，4-惡三唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-，4-，5-或6-2H-噻喃基、2-，3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并惡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異惡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-、或7-苯并-2，1，3-惡二唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-吖啶基、1-，2-，3-，4-或9-咔唑基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基。這些雜環(huán)基可以被部分或全部氫化。舉例來說，Het還可以是2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-，2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-，-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基、四氫-1-，-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基、1-，2-，3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、四氫-2-，-3-或-4-吡喃基、1，4-二惡烷基、1，3-二惡烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基。
通常適用的情況是所有多次出現(xiàn)的基因，例如Het或Ph都可以相同或不同，彼此獨立存在。
因此，本發(fā)明具體地涉及其中至少一個上述基因具有一種上述優(yōu)選定義之一的化合物I。某些優(yōu)選化合物可以用式Ia～Ih表示，它們對應(yīng)于式I，其中未加以詳述的基團具有式I所述含義，不過其中在Ia情況下，R1為A，R2為-SO2-A或NO2；在Ib情況下，R1為A，R6為C1-6支鏈或無支鏈烷基；在Ic情況下，R1為A，R6為C5-7環(huán)烷基；在Id情況下，R6為C1-6支鏈或無支鏈烷基，R2為-SO2-A，CF3或NO2，R1為甲基或乙基；在Ie情況下，R6為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、C3-7環(huán)烷基或未取代或被Cl、Br，甲基或CF3單取代的苯基，R2為-SO2A并處于酰胺基間位；在If情況下，R1與R2彼此處于對位，R1為A，R2為-SO2A；在Ig情況下，R6為苯基或甲基，n＝2，R1為甲基或乙基，R2為-SO2A并處于酰胺基間位；在Ih情況下，R1為甲基或乙基，R2為-SO2CH3，R6為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在所有于Ia-Ih中提及的化合物中，尤以n＝2為佳。
本發(fā)明還涉及式I所示化合物及其鹽類的制備方法，其特征在于化合物II與胍反應(yīng) 式中R1、R2、R3、R6與n如上所定義，Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、OCO-Ph、OH或另一個反應(yīng)性酯化OH基或易于被親核取代的離去基，或者在于式III所示苯甲?；遗c化合物(IV)在催化劑存在下于預(yù)先進行金屬取代或金屬轉(zhuǎn)移之后反應(yīng) 式中R1、R2和R3如上定義，R8為F、Cl、Br、I或H，R6-SOn-X IV式中R6如上定義，X為H，Cl、Br或I，或者在于苯甲酰胍(V)與適宜的氧化劑反應(yīng)， 或者在于用還原劑處理其中含有一個以上可被還原基和/或一個以上附加C-C和/或N-C鍵而不是一個以上氫原子的式I化合物，或者在于用溶劑分解劑處理其中含一個以上溶劑分解基團而不是一個以上氫原子的式I化合物，和/或在于通過用酸處理將所獲得的堿I轉(zhuǎn)化為其鹽。
另外，化合物I可以借助已知方法制備，如在文獻中描述的Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，Iohn Wiley & Sons，Inc.，NewYork；以及上述專利，也就是說是在已知和適用于上述反應(yīng)的反應(yīng)條件下完成該制備方法。這樣，還可以使用本身已知但是未在本文詳述的變通方式。
必要時，起始物料還可以就地制備。其制備方式使其不與反應(yīng)混合物分離，但是會立即反應(yīng)生成化合物I。
化合物I優(yōu)選地通過胍與其中Q特別優(yōu)選地為Cl或-O-CH3的式II所示活性羧酸衍生物反應(yīng)而制成。在同樣特別適宜的反應(yīng)變通方式中，游離羧酸II(Q＝OH)按照已知方式反應(yīng)，生成相應(yīng)的活性衍生物，隨后在未經(jīng)中間分離的條件下直接與胍反應(yīng)。舉例來說，無須進行中間分離的方法為借助羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺進行活化的方法或Mukayama的變通方式(Angew Chem.91，788-812(1979)。
式II所示羧酸與羧酸衍生物通常屬于公知內(nèi)容。具體地說，它們是由相應(yīng)鹵素化合物通過親核芳族取代完成的。由Hal變成SR6的交換過程優(yōu)選在酸步驟進行。隨后借助氧化劑如H2O2、過乙酸、過苯甲酸或高硼酸鈉進行反應(yīng)。
此外，羧酸II或其衍生物通過金屬取代式VI所示適宜的苯甲酸衍生物，隨后與式IV所示烷基磺?；苌锓磻?yīng)來制備， 式中R1、R2、R3和R8如上所定義，R為氫或A適用于金屬取代的堿有如二異丙基胺基化鋰。
在上述交聯(lián)反應(yīng)中，羧酸或式VI所示，其中R8為Cl、Br或I的酯衍生物與有機金屬烷基化合物反應(yīng)，它是就地由化合物IV借助已知金屬取代試劑在適宜的、尤其是上述種類之一金屬催化劑存在下通過金屬取代反應(yīng)而就地制成的。
該反應(yīng)以類似于化合物III與IV之間反應(yīng)的方式進行，如下所述。
式II所示的反應(yīng)性羧酸衍生物與胍之間的反應(yīng)按照已知方式，優(yōu)選地在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞極性或非極性惰性有機溶劑中進行。
適用于化合物III與IV之間反應(yīng)的溶劑如下所述。然而，特別優(yōu)選的溶劑為甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二惡烷或者可以由其制備的混合物以及水。適宜的反應(yīng)溫度舉例來說在20℃至溶劑沸點之間。反應(yīng)時間為5分鐘至12小時。便利的作法是在反應(yīng)中使用酸清除劑。所有不干擾反應(yīng)的堿都適用于此目的。特別適用的是無機堿如碳酸鉀或有機堿如三乙胺或吡啶或過量胍。
此外，化合物I可以通過使式III所示苯甲酰胍與化合物IV反應(yīng)來制備。原料III可以按照簡單方式通過被適宜取代的苯甲酸或可以由其衍生的反應(yīng)性酸衍生物如酰鹵、酯或酐在已知和通常適用于制備酰胺的反應(yīng)條件下與胍反應(yīng)來制備。這樣，這些變通方式特別適用于上述化合物II與胍之間的反應(yīng)。
與其制備方法一樣，化合物IV也是已知的。若不屬于已知內(nèi)容，它們也可以通過已知方法制備。
化合物I的制備法與化合物III和IV之間的反應(yīng)按照已知方式進行，優(yōu)選地在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞極性惰性有機溶劑中進行。
在II的制備或III與IV的反應(yīng)過程中，便利的作法是在堿或過量堿組分存在下進行。舉例來說，適宜的堿優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、醇化物或有機堿如三乙胺或吡啶，它們同樣是以過量使用并且同時起溶劑作用。
適宜的惰性溶劑具體地為醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二惡烷；二醇醚如乙二醇單甲或單乙醚(甲基二醇或乙基二醇)、乙二醇二甲醚；酮如丙酮或丁酮；腈類如乙腈；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酯；酰胺如六甲基磷酰胺；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；氯化烴如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；烴如苯、甲苯或二甲苯。這些溶劑彼此間形成的混合物同樣是適宜的。
當III與IV反應(yīng)時，特別優(yōu)選的步驟是將相應(yīng)的苯甲酰胍懸浮于惰性溶劑例如甲苯中，用Pd(II)催化劑處理，隨后滴加所需的先前經(jīng)過金屬轉(zhuǎn)移作用的化合物例如Zn-烷基磺?；衔颕V。
進一步優(yōu)的制備化合物I的變通方法是使用氧化劑將化合物V氧化為磺?；衔?。舉例來說，適宜的氧化劑為過氧化氫，過乙酸、過苯甲酸或高硼酸鈉。舉例來說，可以由相應(yīng)的鹵素化合物通過親核芳香取代制備化合物V，鹵素/SR6交換優(yōu)選在酸性條件下發(fā)生，隨后將其轉(zhuǎn)化為苯甲酰胍。
式I所示的亞磺酰基苯甲酰胍(n＝1)以外消旋形式存在并且可被拆分為對映體。這些化合物在本發(fā)明中即可以呈外消旋體形式又可以呈純對映體形式。
此外，化合物I可以通過借助溶劑分解，尤其是水解或氫解分離其中官能衍生物而得到。
適用于溶劑分解或氫解的原料優(yōu)選為對應(yīng)于式I，其中不含一個或多個自由氨基和/或羥基而是含相應(yīng)被保護氨基和/或羥基的物質(zhì)，優(yōu)選其中帶有氨基保護基而不帶與N原子連接的H原子的物質(zhì)，特別是不帶有HN基而帶有其中R’為氨基保護基的R’-N基的物質(zhì)和/或，不帶有羥基H原子而帶有羥基保護基的物質(zhì)，例如對應(yīng)于式I，不帶有OH基而帶有其中R”為羥基保護基的基團OR”的物質(zhì)。
兩個以上相同或不同的保護氨基和/或羥基還可以存在于原料分子中。若保護基彼此不同，在許多情況下可以被有選擇地脫除。
“氨基保護基”一詞通常屬已知內(nèi)容，涉及適用于保護(或封端)氨基以免其參加化學(xué)反應(yīng)的基團，但是它在所需化學(xué)反應(yīng)于分子中其它部位進行完畢便易于被脫除。其典型種類具體地為未取代或被取代?；?、芳基(例如2，4-二硝基苯基(DNP))、芳基烷氧基甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基、4-硝基芐基、三苯基甲基)。由于氨基保護基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被脫除，所以，其大小與特性并非至關(guān)重要；然而，優(yōu)選C1-20、尤其是C1-8基團。本發(fā)明中的“酰基”取其最廣泛的含義。它包括由脂族、芳基脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；鶊F，此外，具體地為烷氧羰基、芳氧羰基、尤其是芳基烷氧羰基。這些?；膶嵗秊殒溚轷；缫阴；?、丙酰基、丁酰基；芳基鏈烷酰基如苯乙?；?；芳?；绫郊柞；蚣妆交?；芳氧基鏈烷酰基如苯氧乙?；煌檠豸驶缂籽豸驶?、乙氧羰基、2，2、2-三氯乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、2-碘乙氧羰基；芳基烷氧羰基如芐氧羰基(CBZ)、4-甲氧芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)。優(yōu)選的氨基保護基為BOC、DNP和BOM，此外為CBZ、芐基和乙?；?。
“羥基保護基”同樣通常是已知的，它涉及適用于保護羥基不受化學(xué)反應(yīng)影響、在所需化學(xué)反應(yīng)已經(jīng)于分子中另一位置上完成之后易于被脫除的基團。其典型實例為上述未被取代或被取代的芳基、芳烷基或?；送膺€包括烷基。由于羥基保護基在所需反應(yīng)或反應(yīng)序列之后再被除去，所以其性質(zhì)與大小并非至關(guān)重要，以C1-20、特別是C1-10基團為佳。羥基保護的實例具體地為叔丁基、芐基、對硝基苯甲?；妆交酋；鸵阴；?，芐基與乙?；葹閮?yōu)選。
有待被用作原料的化合物I的官能衍生物可以通過常規(guī)方法制備，這些方法見于專利文獻，例如通過對應(yīng)于式II或III、其中至少之一含有保護基而不是H原子的化合物發(fā)生反應(yīng)來制備。
由其官能衍生物釋放出化合物I的過程依據(jù)所用的保護基而定借助例如強酸、便利地借助三氟乙酸或高氯酸，但同時還可借助其它強無機酸如鹽酸或硫酸、強有機酸如三氯乙酸或磺酸如苯或?qū)妆交撬醽磉M行。以存在附加的惰性溶劑，但并非總是必要的。
適宜的惰性溶劑優(yōu)選為有機物，例如羧酸如乙酸，醚類如四氫呋喃(THF)或二惡烷，酰胺類如二甲基甲酰胺(DMF)，鹵代烴如CH2Cl2，此外還可以是醇類如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。另外，還可以采用上述溶劑的混合物。在不添加其它溶劑的條件下優(yōu)選使用過量三氟乙酸，高氯酸的存在形式為以9∶1比率混合的乙酸和70％高氯酸。斷鍵的反應(yīng)溫度適宜在約0-50℃，優(yōu)選在15-30℃(室溫)之間。
舉例來說，優(yōu)選采用40％三氟乙酸的CH2Cl2溶液或處于二惡烷中的約3-5N HCl在15-60℃脫除BOC基團，采用二甲胺、二乙胺或哌啶于DMF中的約5-20％溶液在15-50℃脫除FMOC基團。舉例來說，還可以采用2-巰基乙醇于DMF/水中的約3-10％溶液于15-30℃脫除DNP基團。
舉例來說，可以被氫解脫除的基團(例如BOM、CBZ或芐基)能夠通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀、便利地處在載體如碳之上)存在下用氫處理而被除去。在此情況下，適宜的溶劑如上所述，具體地有如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。氫解過程通常在約0-100℃、約1-200巴、優(yōu)選在20-30℃和1-30巴下進行。CBZ基團的氫解過程易于在，例如，5-10％Pd-C/甲醇于20-30℃下進行。
此外，可以利用酸將堿I轉(zhuǎn)化為締合酸加成鹽?？赡艿倪m用于該反應(yīng)的酸為能夠產(chǎn)生生理上可接受鹽的物質(zhì)。因此，可以利用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、磺酸，還可以是有機酸，具體地為脂族酸、脂環(huán)酸、芳基脂族酸、芳族或雜環(huán)單或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、庚二酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、苯果酸、苯甲酸、水楊酸、2-或3-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單和二磺酸、十二烷基磺酸。
化合物I及其生理上可接受的鹽可以被用于、尤其是通過非化學(xué)途徑被用于制備藥物制劑。在本發(fā)明中，它們被制成與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑共同存在的適宜劑型，必要時，與一種以上其它活性化合物組合。
此外，本發(fā)明涉及組合物，具體地為藥物組合物，其中含有至少一種化合物I和/或其生理上可接受的鹽。
這些制劑可以被用作人藥或獸藥?？赡艿馁x形劑為適用于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥并且不與新型化合物反應(yīng)的有機或無機物如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、三乙酸丙三醇酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂和礦脂。片劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、糖汁或滴劑被用于，具體地講，口服給藥，栓劑被用于直腸給藥；溶液，優(yōu)選為油溶液或水溶液，此外，還有懸浮液、乳液或植入物被用于非腸道給藥，而軟膏、乳油、糊劑、凝膠、噴霧劑、泡沫膠、氣溶膠、洗劑、溶液(例如，處于醇如乙醇或異丙醇、乙腈、DMF、二甲基甲酰胺、1，2-丙二醇或它們之間和/或與水形成的混合物中的溶液)或粉劑被用于局部給藥。該新型化合物還可以被冷凍，所得到的冷凍體可被用于例如制備注射劑。
脂質(zhì)體制劑特別適用于局部給藥。該制劑可以經(jīng)過消毒處理和/或含有助劑如glidant、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于產(chǎn)生滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、增香劑和/香料。必要時，還可以含有一種以上其它活性化合物如一種以上維生素。
化合物I及其生理可接受的鹽可以被施用于人體或動物，尤其是哺乳動物如猴子、狗、貓、大鼠或小鼠，并且對人體或動物產(chǎn)生治療作用和控制疾病，尤其是用于治療和/或預(yù)防心血管系統(tǒng)的疾病。因此，它適用于治療尤其是由于缺氧導(dǎo)致的心律不齊、心絞痛、梗塞、神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血例如中風或腦水腫、休克狀態(tài)以及用于進行預(yù)防治療。
此外，這些物質(zhì)可以被用于治療部分地由于細胞增生引發(fā)的疾病如動脈硬化，糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、形成纖維組織和器官肥大與增生、尤其是前列腺疾病。
這樣，本發(fā)明物質(zhì)通常以類似于已知抗心律不齊藥例如茚滿丙二胺方式給藥，每劑量單位優(yōu)選劑量約為0.01-5mg，尤其是0.02-0.5mg。日劑量優(yōu)選約為0.0001-0.1，尤其是0.0003-0.01mg/kg體重。然而，每位患者的具體劑量取決于多種因素，例如所用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、食譜、給藥時間與途徑、排泄速率、藥用物質(zhì)組合與待治療具體病癥的嚴重程度。以口服給藥為佳。
在下列實施例中，“常規(guī)操作”意味著必要時，加入水，混合物經(jīng)過酸化與萃取或者用有機溶劑如乙酸乙酯洗滌，分離有機相，用硫酸鈉干燥，過濾與蒸發(fā)，通過色譜法和/或結(jié)晶提純殘余物。
實施例1將900mg Na溶于30ml甲醇，加入3g氯化鈲，室溫下攪拌30分鐘并且過濾。脫除溶劑并且用甲苯洗滌后，將殘余物溶于30ml乙二醇單甲醚，并且將其加入處于40ml乙二醇單甲醚中的1g 2-甲基-4，5-二(甲基磺酰基)苯甲酰氯〔通過使2-甲基-4-氯-5-甲基磺?；郊姿崤c甲硫羥酸鈉反應(yīng)，隨后被高硼酸鈉氧化，舉例來說被SOCl2轉(zhuǎn)化為酰氯〕的溶液中。室溫下攪拌2小時，用100ml冰水稀釋并且加入10ml 1N HCl溶液。用50ml乙酸乙酯洗滌2次。將pH調(diào)至9。經(jīng)過常規(guī)操作后，脫除溶劑，經(jīng)過自乙醚中重結(jié)晶后得到m.p.為238-240℃的N-二氨基亞甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺?；?苯甲酰胺。
以類似方式通過胍與2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.235-237℃；與2-甲基-4-乙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-戊磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-異丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-己磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-己磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺?；?-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-苯磺?；?5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；與2-乙基-4-乙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-異丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-己磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-己磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰基)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丁磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺。
實施例2與實施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-甲基磺?；?5-硝基苯甲酰氯〔通過2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯與氯化甲硫基鋅在鈀(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂鐵〕與CuI存在下發(fā)生反應(yīng)，隨后經(jīng)過H2O2氧化，水解并且例如被SOCl2轉(zhuǎn)化為酰氯而獲得〕與l.5g胍在甲醇中反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(甲磺酰)-5-硝基苯甲酰胺。
以類似方式通過胍與2-甲基-4-苯磺?；?5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-乙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-丙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-丁磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-戊磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-戊磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-異丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-己磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-己磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰基)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲磺酰-5-硝基苯甲酰胺；與2-乙基-4-苯磺?；?5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-乙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-丙磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-丁磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞乙基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-戊磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-異丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-己磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-己磺?；?5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺?；?-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丁基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丁基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-硝基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-硝基苯甲酰胺。
實施例3與實施例1相似，使1.8g 2-甲基-4-甲基磺?；?5-三氟甲基苯甲酰氯〔通過2-甲基-4-溴-5-三氟甲基苯甲酸甲酯與氯化甲硫基鋅在鈀(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂鐵〕與CuI存在下發(fā)生反應(yīng)，隨后經(jīng)過H2O2氧化，水解并且例如被SOCl2轉(zhuǎn)化為酰氯而獲得〕與1.5g胍在甲醇中反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(甲磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺。
以類似方式通過胍與2-甲基-4-苯磺?；?5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-丙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-丁磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁磺酰基-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-戊磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-戊磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-異丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-己磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-己磺?；?5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺?；?-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)庚基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)庚基磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺，與2-乙基-4-苯磺?；?5-三氟甲苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲磺酰-5-三氟甲苯甲酰胺；與2-乙基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-丙磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-丁磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-三苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-戊磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-叔丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-異丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-己磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-己磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰基)-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基磺酰)-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丁基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)庚基磺酰-5-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)庚基-5-三氟甲基苯甲酰胺。
實施例4將700mg按照實施例1得到的N-二氨基亞甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺懸浮于50ml水中并且在攪拌下用1.8ml 1N HCl處理。過濾與冷凍后，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺鹽酸鹽，m.p.＞240℃。
由游離堿類似地得到下列鹽酸化物N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，m.p.＞260℃；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽，N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基磺酰-5-硝基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-硝基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-三氟甲基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺?；?苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲磺?；?5-硝基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-甲磺?；?5-三氟甲基苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基磺酰-5-甲磺?；郊柞０罚}酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽；N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，鹽酸鹽。
實施例5將由1g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺?；郊柞０?通過2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酰氯與胍在三乙胺存在下反應(yīng)得到)、7ml苯硫酚與6g K2CO3組成的懸浮液在180℃下加熱90分鐘，將其溶于水中并且用乙酸乙酯萃取，使萃取液蒸發(fā)。得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺，經(jīng)過用處于30ml冰醋酸中的高硼酸鈉1.5g在水浴中于60℃處理2小時，經(jīng)過常規(guī)操作得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲苯磺?；?-5-甲磺?；郊柞０?。
實施例6與實施例5相似，氧化相應(yīng)的硫代化合物(同樣可以通過使N-二氨基亞甲基-2-烷基-4-芳硫基(或4-烷硫基)-5-甲磺?；郊柞Ｂ扰c胍在堿存在下反應(yīng)獲得)，得到下列苯基取代的N-二氨基亞甲基-2-烷基-4-苯磺酰基-5-甲磺?；郊柞０酚蒒-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基 2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-甲磺酰苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺。
實施例7與實施例1相似，使1.3g 2-甲基-4-甲基亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰氯(通過使2-甲基-4-氯-5-甲磺酰苯甲酸與甲硫醇鈉反應(yīng)，隨后用過氧化氫進行部分氧化并且例如用SOCl2將其轉(zhuǎn)化為酰氯得到)與胍反應(yīng)，經(jīng)過常規(guī)操作以及自乙醚中重結(jié)晶，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲基亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺。
類似地，通過胍與與2-甲基-4-苯亞磺酰基-5-甲磺?；郊柞Ｂ确磻?yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯亞磺酰基-5-甲磺酰苯甲酰胺，m.p.235-237℃；與2-甲基-4-乙亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-乙亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-丙亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丙亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-丁亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-丁亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-丁亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-丁亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-戊亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-戊亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(3-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-叔丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-異丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-異丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-己基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-己亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)戊基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)戊基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)己基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基亞磺?；?-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-甲基環(huán)戊基亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-甲基-4-環(huán)庚基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)庚基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-苯亞磺?；?5-甲磺酰基苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-苯亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4，5-二(甲基亞磺酰)苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4，5-二(甲基亞磺酰)苯甲酰胺，與2-乙基-4-乙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-乙亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；與2-乙基-4-丙亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丙亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-丁亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-丁亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-丁亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-丁亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-戊亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-戊亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(3-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-戊亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-叔丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-叔丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-異丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-異丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-己亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-己亞磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丙基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)戊基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)己基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)己基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基亞磺?；?-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲基環(huán)戊基亞磺酰)-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)丁基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺，與2-乙基-4-環(huán)庚基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰氯反應(yīng)，得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)庚基亞磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺。
實施例8向由1g N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酰胺(通過使2-甲基-4-溴-5-甲磺酰苯甲酰氯與胍在三乙胺存在下反應(yīng)獲得)與70ml THF形成的懸溶液中依次加入20mg Pd(II)-氯化〔1，1’-二(二苯膦)二茂鐵〕、10mg CuI和2當量氯化苯基亞磺酰基鋅，將其溶于10ml THF，在室溫下攪拌2小時。過濾后，脫除溶劑，經(jīng)過常規(guī)操作，得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯基亞磺酰基-5-硝基苯甲酰胺，由該化合物出發(fā)，經(jīng)過用Cl稀水溶液處理并且冷凍干燥后得到相應(yīng)的鹽酸鹽。
實施例9與實施例6相似，氧化相應(yīng)的硫代化合物(如上所述，可以通過使2-烷基-4-芳硫基-5-硝基苯甲酰氯與胍在堿存在下反應(yīng)獲得)，得到下列芳基取代的N-二氨基亞甲基-2-烷基-4-芳基磺酰基-5-硝基苯甲酰胺由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-硝基苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-硝基苯甲酰胺。
實施例10與實施例6相似，氧化相應(yīng)的硫代化合物(如上所述可以通過使2烷基-4-芳硫基-5-三氟甲苯甲酰氯與胍在堿存在下反應(yīng)獲得)，得到下列苯基取代的N-二氨基亞甲基-2-烷基-4-苯磺?；?5-三氟甲苯甲酰胺由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2，4-二甲苯磺酰)-5三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-氯苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-溴苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺；由N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯硫基)-5-三氟甲苯甲酰胺得到N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲苯磺酰)-5-三氟甲苯甲酰胺。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射管瓶將由100g活性物質(zhì)I、5g磷酸氫二鈉與31雙蒸餾水組成的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝6.5，通過過濾消毒，將其分散在注射管瓶中并且在無菌條件下冷凍和密封。每個管瓶包括5mg活性物質(zhì)。
實施例B栓劑將由20g活性物質(zhì)I、100g大豆卵磷酯和1400可可油組成的混合物熔化并將其傾入模具中，隨后放置冷卻。每一栓劑含有20mg活性物質(zhì)。
實施例C溶液由1g活性物質(zhì)I、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O、0.1g氯芐烷銨和940ml雙蒸餾水配制溶液。其pH值被調(diào)節(jié)至6.8，將溶液體積補足至1升并且進行輻射消毒。該溶液以眼藥水的形式被使用。
實施例D軟膏500mg活性物質(zhì)I與99.5g礦脂在無菌條件下混合。
實施例E片劑將由1kg活性物質(zhì)I、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂組成的混合物按照傳統(tǒng)方式壓制成片劑從而使每片含10mg活性物質(zhì)。
實施例F包衣片劑按照類似于實施例E的方式壓制片劑、隨后用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、著色劑與黃著膠涂層按照傳統(tǒng)方式涂敷。
實施例G膠囊將2kg活性物質(zhì)I以常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊以便使每一膠囊含20mg活性物質(zhì)。
實施例H安瓿將由1kg活性物質(zhì)I與601雙蒸餾水形成的溶液過濾消毒并且將其分散于安瓿中，在無菌條件下冷凍并且密封。每安瓿中含10mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 4-磺酰基或4-亞磺?；郊柞；已苌颕及其生理可接受的鹽 式中R1為A、CF3、CH2F、CHF2、C2H5、CN、NO2或Hal，R2為-SOnR6、-SO2NR4R5、NO2或CF3，R3為H、Hal、A、OH、OA、CN、NO2、CF3、CH2F、CHF2、C2F5或CH2CF3，R4與R5分別彼此獨立地為H、A、C5～7環(huán)烷基、C4～8環(huán)烷基甲基、Ph或-CH2-Ph，或者R4與R5還可以共同形成C4～5亞烷基，對于一個CH2基來說，同樣可能的是被CO、O、S、NH、N-A或N-CH2-Ph取代，R6為A、Ph、Het或C3～7環(huán)烷基，Het為具有1～4個N、O和/或S原子的、通過N或C鍵合的單核或雙核飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，它可以被Hal、SH、SA、NH2、NHA、NA2、CF3、A、OH、OA、CN、NO2、NHA、NA2和/或羰基氧單、二或三取代或未被取代，A為C1-6烷基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph為未被取代或被A、OA、NR4R5、F、Cl、Br、I或CF3單、二或三取代的苯基，n為1或2。
2.按照權(quán)利要求1的下列化合物及其生理可接受的鹽，(a)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(b)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-苯磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(c)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-叔丁基磺酰-5-甲磺酰苯甲酰胺；(d)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4，5-二(甲磺酰)苯甲酰胺；(e)N-二氨基亞甲基-2-乙基-4-環(huán)戊基磺?；郊柞０罚?f)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-環(huán)己基磺?；?5-甲磺酰苯甲酰胺；(g)N-二氨基亞甲基-2-甲基-4-甲磺酰-5-對氯苯磺酰苯甲酰胺。
3.制備權(quán)利要求1的式I所示烷基苯甲酰胍衍生物及其鹽的方法，其特征在于化合物II與胍反應(yīng) 式中R1、R2、R3、R6與n如上所定義，Q為Cl、Br、OA、O-CO-A、OCO-Ph、OH或另一個反應(yīng)性酯化OH基或易于被親核取代的離去基，或者在于式III所示苯甲?；遗c化合物(IV)在催化劑存在下于預(yù)先進行金屬取代或金屬轉(zhuǎn)移之后反應(yīng) 式中R1、R2和R3如上定義，R8為F、Cl、Br、I或H，R6-SOn-X IV式中R6如上定義，X為H，Cl、Br或I，或者在于苯甲酰胍(V)與適宜的氧化劑反應(yīng)， 或者在于用還原劑處理其中含有一個以上可被還原基和/或一個以上附加C-C和/或N-C鍵而不是一個以上氫原子的式I化合物，或者在于用溶劑分解劑處理其中含一個以上溶劑分解基團而不是一個以上氫原子的式I化合物，和/或在于通過用酸處理將所獲得的堿I轉(zhuǎn)化為其鹽。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于權(quán)利要求1的化合物I和/或其生理可接受的鹽之一被轉(zhuǎn)化成一種與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑共同存在的適宜劑型。
5.藥物制劑，其特征在于含有至少一種權(quán)利要求1的化合物I和/或一種其生理上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物I及其生理上可接受的鹽在制藥方面的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1的化合物及其生理上可接受的鹽在控制疾病方面的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療心律失常，心絞痛，梗塞以及用于防治上述疾病的藥物的用途。
9.權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)用于治療與Na+/H+反向轉(zhuǎn)運劑相關(guān)并且可以通過抑制該物質(zhì)得以治療的疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
4-磺酰基-或4-亞磺?；郊柞；襂及其生理可接受的鹽，它們呈現(xiàn)抗心律失常特性并且具有細胞Na
文檔編號A61K31/18GK1148590SQ9610941
公開日1997年4月30日 申請日期1996年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月11日
發(fā)明者R·吉里克, M·巴格斯, K·O·米克, N·貝爾 申請人:默克專利股份有限公司