專利名稱：胡黃連素的衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胡黃連素的衍生物及其制備方法。
本發(fā)明還涉及所述胡黃連素的衍生物在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎(簡稱RA，下同)是一種慢性的損傷性免疫疾病，可以損害滑膜組織和關(guān)節(jié)外組織。免疫顆粒聚集在滑膜，導(dǎo)致RA病人關(guān)節(jié)組織的損壞。RA的最終結(jié)果是引起一系列的疼痛、移動(dòng)困難、功能損壞和風(fēng)濕樣疾病。
現(xiàn)有抗關(guān)節(jié)炎藥物主要是非甾體消炎藥，然而，長期服用此類藥物經(jīng)常產(chǎn)生胃腸道副反應(yīng)。這類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明確有軟骨損傷，對(duì)踝關(guān)節(jié)炎無效。
中藥胡黃連為玄參科多年生草本植物胡黃連的干燥根莖，性寒味苦，有清熱、除濕、明目、補(bǔ)肝、益膽、殺蟲的效用，主治癆熱咳嗽、濕熱瀉痢、小兒疳積、目赤等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種胡黃連素的衍生物。
本發(fā)明的目的還在于提供所述胡黃連素的衍生物的制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供所述胡黃連素的衍生物在制備治療類風(fēng)濕和類風(fēng)濕及關(guān)節(jié)炎疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的胡黃連素的衍生物，其化學(xué)式如I式所示 I式其中，R1為NO2、NH2或酰胺；R2為H、羰基或羰基二胺。所述羰基可以選用C1-C6烷基羰基中的一種。
所述羰基也可以選用C(O)-NHN(CH2CH2)2或C(O)-NCH3N(CH2CH2)2。
本發(fā)明的胡黃連素的衍生物的制備方法包括——胡黃連素(化合物1)經(jīng)過硝化反應(yīng)得到硝基取代的胡黃連素的衍生物(化合物2)；或以此為基礎(chǔ)制備硝基取代的胡黃連素的衍生物，包括——硝基取代的胡黃連素的衍生物(化合物2)再經(jīng)過硝基還原反應(yīng)得到氨基取代的胡黃連素的衍生物(化合物3)；或以此為基礎(chǔ)制備氨基取代的胡黃連素的衍生物，包括——氨基取代的胡黃連素的衍生物(化合物3)經(jīng)過氨基乙酰化的得到乙酰氨基取代的胡黃連素的衍生物(化合物4)。
其化學(xué)反應(yīng)式如下 本發(fā)明胡黃連素的衍生物可用于制備治療免疫失調(diào)疾病，尤其是風(fēng)濕、類風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎的藥物。
所述藥物可做成水包油乳劑，其油相可用植物油如花生油，橄欖油或礦物油如液體石蠟油以及它們的混合物；乳化劑可選用天然的樹膠類如阿拉伯膠、西黃蓍膠，或者天然的磷脂類如大豆卵磷脂和來源于脂肪酸、己糖醇或己糖醇脫水物的酯以及不飽和酯類如山梨糖醇單油酸酯，環(huán)氧乙烷與脂肪酸、己糖醇脫水物中提取得不飽和酯類進(jìn)行縮合而得到的產(chǎn)物如聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。同樣乳劑中也可以包括甜味劑、矯味劑和著色劑。
給藥方式可以采用口服給藥，也可以采用腸外給藥，例如皮下包埋、靜脈注射、吸入給藥、鼻腔給藥和腹腔給藥。此外，可以采用間歇給藥方式，例如周期循環(huán)的注射大劑量藥物，一天一次，兩天一次，三天一次，一周一次，一周兩次，兩周一次，一月兩次或者一月一次的有規(guī)律注射。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的胡黃連素的衍生物藥物除了具有抗免疫活性外還具有軟骨保護(hù)作用。其作用機(jī)理獨(dú)特，不同于任何一個(gè)化合物或抗體。因此，其對(duì)其他藥物不敏感的疾病患者將更有效，沒有毒副作用。
2、胡黃連素的衍生物原料來源易得，制備工藝簡單，成本低廉，相比較其他化學(xué)藥物或抗體更經(jīng)濟(jì)有效。并且其藥物用于治療疾病明顯的副作用，可成為臨床使用藥物并具有經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酮的合成向冷卻至0℃的胡黃連素(2g，12mmol)20ml乙酸乙酯溶液中滴加乙酰氯(1.28ml，18mmol)，并在通氮的條件下滴加三乙胺，反應(yīng)液逐步升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)物用水洗3次(50ml×3)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色結(jié)晶1.8g，產(chǎn)率72％。mp 56-57℃.1H NMR(acetone-d6，ppm)7.67-7.56(m，2H，Ar-H)，7.21-7.13(d，1H，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，2.57(s，3H，COCH3)，2.27(s，3H，OCOCH3)，MS 208。
產(chǎn)物4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酮的分子式如下 實(shí)施例2 4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯乙酮的合成向胡黃連素(10.2g，61mmol)500ml氯仿溶液中，在0℃滴加濃硝酸(70％，16.3ml)，反應(yīng)液保持?jǐn)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液用水洗7次(70mlx7)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，加入95％乙醇250ml，結(jié)晶過夜得到黃色針狀產(chǎn)物9.5g，產(chǎn)率73％。mp 159-161℃.1H NMR(CDCl3，ppm)11.13(s，1H，OH)，8.32-8.31(d，1H，Ar-H)，7.78-7.77(d，1H，Ar-H)，4.02(s，3H，OCH3)，2.64(s，3H，COCH3)，MS 211。
產(chǎn)物4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯乙酮的分子式如下 實(shí)施例3 5-氨基-4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮的合成向?qū)嵤├?產(chǎn)物(2g，9.5mmol)乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(200mg)，反應(yīng)液在40lb/inch2氫化1小時(shí)，過濾，去除溶劑，加入濃鹽酸，過濾沉淀，用乙醇重結(jié)晶得到無色結(jié)晶1.1g，產(chǎn)率53％。1H NMR(D2O，ppm)7.57-7.55(d，1H，Ar-H)，7.45-7.43(d，1H，Ar-H)，3.88(s，3H，OCH3)，2.55(s，3H，COCH3)，MS 181。
產(chǎn)物5-氨基-4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮的分子式如下
實(shí)施例4 5-乙酰氨基-4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮的合成向?qū)嵤├?產(chǎn)物(2g，9.5mmol)乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(200mg)，反應(yīng)液在40lb/inch2氫化1小時(shí)，過濾，未經(jīng)純化，濾液冷卻至0℃，加入醋酐(1.0ml，10.8mmol)和二甲基氨基吡啶5mg，室溫?cái)嚢?0分鐘，去除溶劑，用THF和石油醚重結(jié)晶，得到棕色結(jié)晶1.3g，產(chǎn)率65％。mp 180-181℃.1H NMR(DMSO-d6，ppm)10.02(brs，1H，NH)，9.38(s，1H，OH)，8.07(d，1H，Ar-H)，7.30(s，1H，Ar-H)，3.87(s，3H，OCH3)，2.48(s，3H，COCH3)，2.11(s，3H，NHCOCH3)，MS 223。
產(chǎn)物5-乙酰氨基4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮的分子式如下 實(shí)施例5 U937細(xì)胞釋放TNF-α試驗(yàn)胡黃連素與實(shí)施例1-4所得胡黃連素的衍生物用于考察抑制U937細(xì)胞釋放TNF-α試驗(yàn)，結(jié)果顯示所有的胡黃連素的衍生物都能夠劑量依賴性的抑制TNF-α的產(chǎn)生從而達(dá)到免疫抑制作用。IC50結(jié)果顯示，實(shí)施例1-4所得胡黃連素的衍生物活性都優(yōu)于胡黃連素，其中5-乙酰氨基4-羥基-3-甲氧基-苯乙酮的效果最好，見表1。
表1胡黃連素及其衍生物抑制U937細(xì)胞釋放TNF-α

實(shí)施例6小鼠關(guān)節(jié)炎模型評(píng)價(jià)大鼠隨機(jī)分組，每組10只，設(shè)正常對(duì)照組，陰性對(duì)照組，陽性對(duì)照組(胡黃連素)和受試藥物(實(shí)施例4得到的衍生物)3個(gè)劑量組(1，5，20mg/kg/d)，共6組。每鼠右后足跖皮內(nèi)注射上述佐劑(10mg卡介苗/ml)0.1ml致炎誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。致炎8天開始，每天給藥7天，觀察腫脹度。結(jié)果(表2)顯示實(shí)施例4得到的衍生物治療關(guān)節(jié)炎活性優(yōu)于胡黃連素，結(jié)論與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致。沒有毒副作用。
表2實(shí)施例4得到的衍生物(簡稱實(shí)施例4)對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎(簡稱AA)的治療作用

經(jīng)臨床試驗(yàn)，胡黃連素的衍生物沒有毒副作用。
權(quán)利要求
1.一種胡黃連素的衍生物，其特征在于其化學(xué)式如下 其中，R1為NO2、NH2或酰胺；R2為H、羰基或羰基二胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素的衍生物，其特征在于所述羰基是C1-C6烷基羰基中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胡黃連素的衍生物，其特征在于所述羰基是C(O)-NHN(CH2CH2)2或C(O)-NCH3N(CH2CH2)2。
4.權(quán)利要求1-3之一所述胡黃連素的衍生物的制備方法，其特征在于，胡黃連素經(jīng)過硝化反應(yīng)得到硝基取代的胡黃連素的衍生物。
5.權(quán)利要求1-3之一所述胡黃連素的衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)胡黃連素經(jīng)過硝化反應(yīng)得到硝基取代的胡黃連素的衍生物；(2)硝基取代的胡黃連素的衍生物再經(jīng)過硝基還原反應(yīng)得到氨基取代的胡黃連素的衍生物。
6.權(quán)利要求1-3之一所述胡黃連素的衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)胡黃連素經(jīng)過硝化反應(yīng)得到硝基取代的胡黃連素的衍生物；(2)硝基取代的胡黃連素的衍生物再經(jīng)過硝基還原反應(yīng)得到氨基取代的胡黃連素的衍生物；(3)氨基取代的胡黃連素的衍生物經(jīng)過氨基乙?；牡玫揭阴０被〈暮S連素的衍生物。
7.權(quán)利要求1-3之一所述胡黃連素的衍生物在制備治療免疫失調(diào)疾病藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-3之一所述胡黃連素的衍生物在制備治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕和關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及胡黃連素的衍生物，其化學(xué)式如I式所示，其中，R
文檔編號(hào)C07C233/33GK1923790SQ20061003730
公開日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2006年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日
發(fā)明者蔣杰, 楊兆棋, 張?jiān)谲? 李沙, 王玉強(qiáng) 申請(qǐng)人:暨南大學(xué)