專利名稱：一種n－甲基－3－吡啶甲胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，具體是指一種3-吡啶甲醛制備N-甲基-3-吡啶甲胺的方法。
背景技術：
N-甲基-3-吡啶甲胺是一種常用的合成中間體，但通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)它只有4條合成路線(1)3-吡啶甲醛和甲胺在3.4個大氣壓下經(jīng)鈀碳催化氫化室溫還原反應2.5個小時(Dukat，M.；Fiedler，W.；Dumas，D.；Damaj，I.；Martin，B.R.；Pyrrolidine-modified and 6-substituted analogs of nicotinea structure-affinityinvestigation.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；EN；31；11；1996；875-888.)；(2)3-吡啶氰和甲胺在97個大氣壓、100℃下經(jīng)Raney nickel(蘭尼鎳)還原氫化(Hoffmann-La Roche；US Patent 2798077；1955)；(3)3-氯甲基吡啶和甲胺室溫下反應4天(Zara-Kaczian，E.；Deak，G.；Gyoergy，L.；Potential CNS active1-aryl-2-amino-1-ethanol derivatives[J].Acta Chim.Hung；EN；126；4；1989；441-454.)；(4)3-吡啶甲醛和甲胺在氰基硼氫化鈉室溫下反應3天(Holzgrabe，U.；Oxidations with cerium(IV)sulfateintramolecular cyclization ofN-benzyl-beta-amino ketones yielding 4-benzoyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines.Arch.Pharm.(Weinheim Ger.)；GE；320；7；1987；647-654.)。前兩種方法加壓氫化條件比較苛刻，對儀器設備要求高，鈀碳價格比較昂貴；第三種方法中3-氯甲基吡啶制備比較麻煩，與甲胺反應時間長，產(chǎn)率不高僅為64.8％；第四種還原氨化法比較簡單但反應需密切調(diào)節(jié)溶液的pH＞12，且反應時間較長，效率和產(chǎn)率都不高，氰基硼氫化鈉的價格比較昂貴、毒性大。其中第2種方法已被Hoffmann-La在美國申請專利(US Patent 2798077)。
還原氨化法是有機合成中常見的方法，常采用氰基硼氫化鈉還原，而硼氫化鈉還原能力較強，易產(chǎn)生副產(chǎn)物，所以大大限制其應用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述現(xiàn)有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法。本發(fā)明的原料豐富、價格低廉，操作簡單易行。
本發(fā)明以3-吡啶甲醛為原料，在甲醇溶劑中，冰水浴加入甲胺(25％～30％)水溶液，室溫攪拌后分批加入NaBH4，在室溫攪拌后還原胺化合成N-甲基-3-吡啶甲胺，產(chǎn)率達到98％以上幾乎定量。
本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，包括如下步驟(1)將2.11～4.75mmol 3-吡啶甲醛(式(I))溶解于10mL甲醇溶液中，冰水浴并冷卻至0～10℃左右，滴加13.5～24.3mmol甲胺水溶液。
(2)滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室溫(20℃左右)下攪拌反應30～120min。
(3)攪拌30～120min后，冰水浴并冷卻到0℃左右，加入3.17～7.92mmolNaBH4，NaBH4加完后冰水浴10～120min，然后撤去冰水浴，在室溫(20℃左右)攪拌反應1.5～12h；(4)攪拌1.5～12h后，加入10～15ml水，旋干甲醇，萃取，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺(式(II))。
式(I) 式(II)為了更好地實現(xiàn)本發(fā)明步驟(4)中所述黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺采用柱層析進一步分離純化，濃縮后得無色液體N-甲基-3-吡啶甲胺。所述柱層析條件為乙酸乙酯∶甲醇的體積比為5∶1(V∶V)。
步驟(1)中所述甲胺水溶液滴加過程中溫度變化控制在0～5℃；所述滴加速度為1.5ml/min。
步驟(2)中滴加完畢甲胺水溶液后撤去冰水浴，室溫攪拌反應30～120min采用TLC(薄層色譜法)監(jiān)測反應，乙酸乙酯∶甲醇的體積比為10∶1(V∶V)，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺(式(III))Rf值0.5左右。
式(III)步驟(3)中所述撤去冰水浴室溫攪拌反應1.5～12h(生成N-甲基-3-吡啶亞胺)，采用TLC(薄層色譜法)監(jiān)測反應，乙酸乙酯∶甲醇的體積比為3∶1(V∶V)，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右。所述NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃；所述NaBH4均分為5份分批加入。
所述甲胺水溶液是質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液。
步驟(4)中所述萃取采用乙酸乙酯、氯仿-異丙醇或二氯甲烷-異丙醇萃取，所述氯仿∶異丙醇體積比為(V∶V)3∶1，二氯甲烷∶異丙醇體積比為(V∶V)3∶l 。
步驟(1)中3-吡啶甲醛熔點7℃，通常在冰箱內(nèi)保存，放置室溫片刻就能由無色片狀晶體轉(zhuǎn)化為無色液態(tài)，加入甲醇使之溶解，冰水浴冷卻到0℃左右。緩慢滴加甲胺水溶液，溶液中有較明顯的放熱現(xiàn)象，滴加過程中溫度變化控制在0～5℃。甲胺水溶液加入過快，放熱較劇烈，有副反應發(fā)生。
步驟(2)所述的滴加完畢甲胺水溶液后，室溫攪拌反應30～120min，使胺化反應更完全，得到產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶甲烯胺(式(III))。TLC監(jiān)測反應完全(監(jiān)測胺化反應)，乙酸乙酯∶甲醇的體積比為10∶1，Rf值0.5左右。
步驟(3)所述的室溫攪拌30～120min后，冰水浴并冷卻到0℃左右分批加入NaBH4，加入過程中溫度變化控制在0～5℃，加入NaBH4有很強的放熱現(xiàn)象和大量氣泡產(chǎn)生，NaBH4分批加入是考慮實驗安全性，因為放出大量的氫氣，分批加入使其緩慢放出防止爆炸。加完NaBH4冰水浴10～120min，實驗安全因數(shù)考慮，防止大量未反應的NaBH4突然反應放熱。
步驟(4)所述的停止反應，加入少量水淬滅反應，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基3-吡啶甲胺。進一步純化柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)的體積比為5∶1)，濃縮后得無色液體N-甲基3-吡啶甲胺。
在合成N-甲基-3-吡啶甲胺時，設想依據(jù)吡啶環(huán)對醛基的活化作用，化合物3-吡啶甲醛與甲胺可以迅速且完全地形成亞胺，因此有可能選用還原能力更強的硼氫化鈉來提高合成效率?；诖藢Φ谒姆N合成方法(即3-吡啶甲醛和甲胺在氰基硼氫化鈉室溫下反應3天)進行改進，本發(fā)明整個反應時間只需2小時，且產(chǎn)率98％以上。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點和有益效果本發(fā)明的原料豐富、價格低廉，整個操作過程簡單易行，整個反應時間只需2小時，而且N-甲基-3-吡啶甲胺產(chǎn)率幾乎定量，使3-吡啶甲醛能得到高附加值的利用，因而有良好的工業(yè)化前景。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
實施例1在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象，冰水浴冷卻到0℃(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌30min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，冰水浴冷卻到0℃，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應10min后撤去冰水浴，在室溫攪拌1.5h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水10mL左右淬滅反應，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取乙酸乙酯相(10mL*2)，用乙酸乙酯(10mL*2)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(312mg，98％)。
實施例2在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，340mg 3-吡啶甲醛(3.17mmol，0.3mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液2.2mL(617mg，20.2mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象，冰水浴冷卻到5℃左右(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌30min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，冰水浴冷卻到5℃，加入225mg NaBH4(5.95mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應65min后撤去冰水浴，在室溫攪拌1.5h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水10mL左右淬滅反應，旋干甲醇，氯仿∶異丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取有機相(10mL*2)，用氯仿∶異丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(376mg，98％)。
實施例3在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，509mg 3-吡啶甲醛(4.75mmol，0.45mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液2.7mL(740mg，24.3mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象，冰水浴冷卻到5℃(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌30min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷卻到0℃，加入300mg NaBH4(7.92mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應10min后撤去冰水浴，在室溫攪拌1.5h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水15mL左右淬滅反應，旋干甲醇，二氯甲烷∶異丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取有機相(10mL*2)，用二氯甲烷∶異丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(555mg，99％)。
實施例4在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，226mg 3-吡啶甲醛(2.11mmol，0.2mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象，冰水浴冷卻到0℃(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌120min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷卻到0℃，加入120mg NaBH4(3.17mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應10min后撤去冰水浴，在室溫攪拌1.5h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水10mL左右淬滅反應，旋干甲醇，乙酸乙酯萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取乙酸乙酯相(10mL*2)，用乙酸乙酯(10mL*2)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(253mg，100％)。
實施例5在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌30min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后冰水浴冷卻到0℃，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應10min后撤去冰水浴，室溫攪拌12h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水10mL左右淬滅反應，旋干甲醇，二氯甲烷∶異丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取有機相(10mL*2)，用二氯甲烷∶異丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*2)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(310mg，99％)。
實施例6在25mL茄形瓶中加入甲醇10mL，283mg 3-吡啶甲醛(2.64mmol，0.25mL)，電磁攪拌使之溶解，冰水浴緩慢滴加(滴加速度為1.5ml/min)質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液1.5mL(411mg，13.5mmol)，溶液有放熱現(xiàn)象，冰水浴冷卻到10℃(滴加過程中溫度變化控制在0～5℃)。室溫攪拌90min(采用TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5左右)后，加入150mg NaBH4(3.96mmol)(均分為5份分批加入)，NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃，冰水浴冷卻到0℃攪拌反應120min后撤去冰水浴，室溫攪拌9h(TLC監(jiān)測反應完全，乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3左右)。停止反應，加入水10mL左右淬滅反應，旋干甲醇，氯仿∶異丙醇(V∶V)＝3∶1萃取(10mL*5)，用飽和食鹽水洗萃取有機相(10mL*3)，用氯仿∶異丙醇(V∶V)＝3∶1(10mL*3)反萃飽和食鹽水相，用TLC監(jiān)測萃取程度，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。柱層析分離(乙酸乙酯∶甲醇(V∶V)＝5∶1)，濃縮后得無色液體化合物N-甲基-3-吡啶甲胺(308mg，98％)。
分析實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5、實施例6得到的無色液態(tài)化合物的結構，并與文獻(Dukat，M.；Fiedler，W.；Dumas，D.；Damaj，I.；Martin，B.R.；Pyrrolidine-modified and 6-substituted analogs of nicotineastructure-affinity investigation.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.；EN；31；11；1996；875-888.)對照，結果證實該無色液態(tài)化合物是N-甲基-3-吡啶甲胺。分析數(shù)據(jù)如下H-NMR(CDCl3，300MHz)，＝1.58(s，1H)，2.35(s，1H)，7.16-7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55，7.56(d，J＝1.5Hz 1H)，8.40(s，1H)，8.45(s，1H)13C-NMR(CDCl3，75MHz)，＝34.8，52.1，122.2，134.5，134.6，147.2，148.5IR(film)max3385(br)，3300(br)，3031，2935，2837，2793，1577，1479，1426，1130，1100，1028，789，714LR-ES-MSm/z(％)122(M+，16)，121(15)，65(19)，92(19)，79(22)，42(26)，80(57)，44(100)。
權利要求
1.一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，包括如下步驟(1)將2.11～4.75mmol 3-吡啶甲醛溶解于10mL甲醇溶液中，攪拌使之溶解，冰水浴并冷卻至0～10℃，滴加13.5～24.3mmol甲胺水溶液；(2)滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室溫下攪拌反應30～120min；(3)攪拌30～120min后，冰水浴并冷卻到0℃，加入3.17～7.92mmolNaBH4，NaBH4加完后冰水浴10～120min，然后撤去冰水浴，在室溫攪拌1.5～12h；(4)攪拌1.5～12h后，加入10～15ml水，旋干甲醇，萃取，合并有機相，無水MgSO4干燥，濃縮得黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述黃色油狀物N-甲基-3-吡啶甲胺采用柱層析進一步分離純化，濃縮后得無色液體N-甲基-3-吡啶甲胺。
3.根據(jù)權利要求2所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于所述柱層析條件乙酸乙酯∶甲醇的體積比為5∶1。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述甲胺水溶液滴加過程中溫度變化控制在0～5℃。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述滴加速度為1.5ml/min。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述室溫攪拌反應30～120min，采用薄層色譜法監(jiān)測反應，乙酸乙酯∶甲醇的體積比為10∶1，產(chǎn)物N-甲基3-吡啶甲烯胺Rf值0.5。
7.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述室溫攪拌反應1.5～12h，采用薄層色譜法監(jiān)測反應，乙酸乙酯∶甲醇的體積比為3∶1，產(chǎn)物N-甲基-3-吡啶亞胺Rf值0.3。
8.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于所述NaBH4加入過程中溫度變化控制在0～5℃；所述NaBH4均分為5份分批加入。
9.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于所述甲胺水溶液是質(zhì)量百分比為25％～30％甲胺水溶液。
10.根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲基-3-吡啶甲胺的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述萃取采用乙酸乙酯、氯仿-異丙醇或二氯甲烷-異丙醇萃取，所述氯仿∶異丙醇體積比為3∶1，二氯甲烷∶異丙醇體積比為3∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N－甲基－3－吡啶甲胺的制備方法，該制備方法如下將3－吡啶甲醛溶解于甲醇溶液中，冰水浴，滴加甲胺水溶液；滴加完甲胺水溶液后撤去冰水浴，室溫攪拌30～120min后；冰水浴并冷卻到0℃左右，加入NaBH
文檔編號C07D213/38GK1887867SQ20061003645
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月12日 優(yōu)先權日2006年7月12日
發(fā)明者劉偉, 江煥峰 申請人:中國科學院廣州化學研究所