專(zhuān)利名稱(chēng)：1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及艾芬地爾溴代中間體1_(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮的 制備方法和該化合物在制備艾芬地爾及其藥用鹽中的應(yīng)用。
化合物1- (4-羥苯基)_2-溴丙垸-1-酮是制備艾芬地爾及其藥用鹽 的重要中間體。艾芬地爾主要是以4—羥基苯丙酮(I )為起始原料， 然后經(jīng)過(guò)溴化制備出中間體1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮(11)，其與 4一節(jié)基吡啶縮合制備出中間體1- (4-羥基苯基)-2- (4-芐基吡啶基)丙 烷-l-酮?dú)滗逅猁}(III)，在金屬離子催化下氫化還原中間體(III)制備 出艾芬地爾(W)。艾芬地爾與酒石酸成鹽制得酒石酸艾芬地爾。其中， 關(guān)鍵步驟是溴代、縮合和氫化還原，因此，通過(guò)不同方法實(shí)現(xiàn)這三個(gè)步 驟產(chǎn)生了許多相關(guān)專(zhuān)利。
酒石酸艾芬地爾的分子結(jié)構(gòu)式如下
背景技術(shù)：
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酒石酸艾芬地爾(Ife叩rodil Tartrate)，又稱(chēng)酒石酸芐哌酚胺， 最早是由法國(guó)Sanofi-Synthelabo公司開(kāi)發(fā)的腦循環(huán)代謝促進(jìn)劑，它是 一種新型的選擇性NMDA受體拮抗劑，其作用具有高度的選擇性，避免了 非選擇性麗DA受體拮抗劑藥物的不良反應(yīng)，因此具有高度的安全性。長(zhǎng) 期的藥理、毒理和臨床試驗(yàn)證明其治療效果好、毒性小，是一種具有良 好市場(chǎng)前景的藥物。
比利時(shí)專(zhuān)利BE878876方法是首先用芐基保護(hù)(I )中的羥基，然后 再進(jìn)行溴代制備溴代中間體，工藝包含芐基保護(hù)與脫保護(hù)，比較煩瑣。 日本專(zhuān)利JP5604266、 JP58216156、 JP59005147、 JP57081463、 JP61036262 所采用的合成工藝不需再對(duì)I中的羥基進(jìn)行保護(hù)，直接進(jìn)行溴代制備溴 代中間體，使工藝得到簡(jiǎn)化。但這些專(zhuān)利也存在其不足之處①在制備 溴代中間體時(shí)，有的采用了1.4二氧六環(huán)或與之相關(guān)混合溶劑，有的采 用苯為溶劑，均是藥品生產(chǎn)中禁止或嚴(yán)格限制的溶劑；②在進(jìn)行縮合反 應(yīng)時(shí)，采用了哌啶衍生物與溴代物縮合，由于哌啶原料成本較高，由此 導(dǎo)致生產(chǎn)成本的增加；③氫化反應(yīng)時(shí)，有些專(zhuān)利采用了鈀-碳等貴重金 屬催化劑，也使生產(chǎn)成本增加。
曰本Toyo Pharma K. K.公司專(zhuān)門(mén)就溴代中間體的制備申請(qǐng)了專(zhuān)利 JP60188344,它采用了固體溴化試劑溴化銅，雖然溴化銅避免了溴素的 一些缺點(diǎn)，但由于銅離子在溶劑中有一定溶解性，而銅離子能與后期縮 合反應(yīng)中的另一起始原料4-芐基吡啶或哌啶發(fā)生絡(luò)合而影響反應(yīng)進(jìn)行。
關(guān)鍵溴代中間體的制備有較多方法，上述多數(shù)專(zhuān)利采用溴素為溴化 試劑，純溴素具有強(qiáng)烈刺激性，其不僅對(duì)設(shè)備有較強(qiáng)的腐蝕作用，而且
毒性大，易產(chǎn)生二溴代副反應(yīng)，產(chǎn)率不高，產(chǎn)品不純，后處理較困難， 并且只有以1.4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑時(shí)，反應(yīng)才能達(dá)到較好效果，但 1. 4-二氧六環(huán)溶劑殘留問(wèn)題難以得到解決。雖然采用溴合二氧六環(huán)或吡 啶氫溴酸溴素復(fù)合物進(jìn)行一溴代反應(yīng)選擇性稍好，但仍然無(wú)法解決 溶劑殘留及腐蝕和毒性問(wèn)題。采用溴化銅作為溴化試劑能夠較好的進(jìn)行 溴代反應(yīng)，但如果銅離子不能有效去除，將嚴(yán)重影響后期反應(yīng)。己有專(zhuān) 利還存在著許多缺點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究新的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供了一種制備1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮的新方法。
本發(fā)明確定的技術(shù)方案是
以式(I )為主要起始原料，選用溴化銅為溴代試劑，不必對(duì)主原 料羥基進(jìn)行保護(hù)，在有機(jī)溶劑的回流下進(jìn)行溴代反應(yīng)，反應(yīng)完成后，去
除反應(yīng)混合液中銅離子，得到含溴代物(n)溶液；或?qū)⒑宕?n)溶 液濃縮，得到固體溴代物(n)。反應(yīng)式為
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溴代反應(yīng)中溴化銅的用量不易過(guò)多，否則會(huì)造成大量過(guò)剩銅離子，
進(jìn)而干擾縮合反應(yīng)的正常進(jìn)行，溴化銅與(I )的摩爾比控制在大于1:1 為好，較好為1. 5:1 2. 5:1，更好為1. 8:1 2. 2:1。
溴代反應(yīng)完成后，可采用下述方法去除反應(yīng)混合液中的銅離子-
① 有機(jī)溶劑選自低級(jí)酯、低級(jí)醚、或者低級(jí)醇與低級(jí)鹵代烴的混合 物，溴代反應(yīng)完成后，熱過(guò)濾除去反應(yīng)產(chǎn)生的溴化亞銅，將反應(yīng)液直接 轉(zhuǎn)入一個(gè)層析硅膠柱中，硅膠柱填料量隨反應(yīng)液的體積大小相應(yīng)調(diào)整。 用減壓方法快速過(guò)濾掉銅離子及大極性雜質(zhì)，墨綠色反應(yīng)液經(jīng)過(guò)快速過(guò) 濾，得到含溴代物(II)淺棕色溶液，減壓濃縮可得固體溴代物(II)。該 方法操作簡(jiǎn)便快捷，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
其中低級(jí)酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯；低級(jí)醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；低級(jí)醇選 自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 —丁醇；低級(jí)鹵代烴選自二 氯甲烷、氯仿、二氯乙垸、三氯乙烷、二氯丙垸。其中選用低級(jí)酯和低 級(jí)鹵代烴混合溶劑時(shí)，二者體積比小于1.5。其中低級(jí)酯和低級(jí)鹵代烴 混合溶劑優(yōu)選乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑。
其中溶劑與(I )的體積質(zhì)量比5:1 40:1，以10:1 15:1為最好。
② 有機(jī)溶劑選自與水不相混溶、能夠溶解4—羥基苯丙酮的低級(jí)酯、 低級(jí)醚或者低級(jí)鹵代烴中一種或者任兩種，溴代反應(yīng)完成后，熱過(guò)濾去 除固體溴化亞銅，向反應(yīng)混和液中加入水、稀堿液，振蕩，靜置、水相 呈蘭綠色，分液，有機(jī)相干燥、得到含溴代物(II)溶液，減壓濃縮可得
固體溴代物(n)。
其中低級(jí)酯選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸
丁酯；低級(jí)醚選自乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；低級(jí)鹵代
烴選自二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷、三氯乙垸、二氯丙烷。
其中稀堿液選自不大于2N的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸
氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、 磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、氨水等，其中優(yōu)選氨水。
其中溶劑與(I )的體積質(zhì)量比5:1 40:1，以10:1 15:1為最好。 (D有機(jī)溶劑選自低級(jí)醇，溴代反應(yīng)完成后，向墨綠色反應(yīng)混合液中
加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其鈉鹽或者與銅離子的
絡(luò)合離子積常數(shù)大于吡啶銅離子積常數(shù)的配合物，攪拌，生成沉淀，濾
除沉淀，得到含溴代物(II)的淺色濾液，減壓濃縮可得固體溴代物(II)。
濾液也可不經(jīng)濃縮，直接用于后面縮合反應(yīng)。
其中低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇。 其中溶劑與(I )的體積質(zhì)量比為3:1 20:1，以5:1 10: l為最好。 ④將制備的(II)粗品溶于乙醚，用逆溶劑如石油醚反滴，低速攪拌，
析出白色固體，過(guò)濾可以制備出(II)純品。
溴代反應(yīng)的合適溫度因選用溶劑的不同而變化，以控制反應(yīng)達(dá)到回
流溫度為好。反應(yīng)時(shí)間為1 8小時(shí)， 一般反應(yīng)3 5小時(shí)可以完成，采用
中間微量取樣的方法，用TLC或HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。
本發(fā)明另一目的是提供1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮在制備艾芬
地爾及其鹽中的應(yīng)用，經(jīng)過(guò)縮合、還原、成鹽反應(yīng)可制備艾芬地爾及其 ±卜
rrrr 。
(i)用上述去除銅離子后制備的(n)與4-芐基吡啶反應(yīng)，在低級(jí) 醇溶劑回流下制備(ni)，反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 9</formula>
在縮合反應(yīng)中，以低級(jí)醇為溶劑可以較好地促進(jìn)縮合反應(yīng)的進(jìn)行， 低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 —丁醇，其中優(yōu)選 甲醇、乙醇。將低級(jí)醇加入到盛有(II)的容器中，至溴化物與甲醇質(zhì)量
體積比達(dá)1:5 1:30，優(yōu)選1:10 1:15。再加入與(II)摩爾比大于1:1 的4-芐基吡啶，控制回流反應(yīng)3 8小時(shí)。中間微量取樣，用TLC或HPLC 監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完成，形成1-(4-羥基苯基)-2-(4-芐基吡啶基)丙垸-1-酮溶 液，減壓濃縮可得(m)，反應(yīng)液也可不必進(jìn)一步處理，可以直接進(jìn)行 后續(xù)氫化還原反應(yīng)。
(2)向裝有(III)的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入低級(jí)醇，加入氯化鈷、氯化鎳、 氯化鈦等金屬催化劑，在低溫條件下，攪拌加入硼氫化納，將得到的反 應(yīng)混合物調(diào)酸、濃縮、堿化、濾去不溶物、分液、再減壓濃縮、用異丙 醇重結(jié)晶，可得到白色艾芬地爾固體，反應(yīng)式為<formula>formula see original document page 10</formula>
氫化反應(yīng)采用化學(xué)還原方法，具有設(shè)備簡(jiǎn)單，試劑價(jià)格低廉，反應(yīng) 條件溫和等特點(diǎn)。用硼氫化鈉在金屬催化劑作用下同時(shí)完成羰基和吡啶 環(huán)的氫化還原。低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇，其中優(yōu)選甲醇、乙醇。溶劑與縮合中間體的體積質(zhì)量比10 80
倍，優(yōu)選30 40倍。硼氫化鈉與縮合中間體的摩爾比為5:1 20:1，優(yōu) 選8:1 12:1倍。金屬催化劑可以為氯化鈷、氯化鎳、氯化鈦等。TLC 或HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后加稀鹽酸破壞過(guò)量硼氫化鈉，減壓 蒸溜去部分溶劑，再加氨水調(diào)堿，乙酸乙酯萃取，濾除沉淀，濾液干燥、 減壓濃縮得(IV)粗品。粗品經(jīng)異丙醇重結(jié)晶可得純品。
(3)所得(IV)在低級(jí)醇溶劑中與酒石酸反應(yīng)可制備出酒石酸艾
芬地爾。在反應(yīng)瓶中加入低級(jí)醇、酒石酸，攪拌使其溶解，再加入上述 制備的(IV)，攪拌直到(IV)固體全部溶解，冷卻反應(yīng)液析晶、過(guò)濾、 干燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾，反應(yīng)式為
<formula>formula see original document page 11</formula>
溶劑低級(jí)醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1 —丁醇、2 — 丁醇， 其中優(yōu)選甲醇、乙醇。
樣品TLC檢測(cè)條件F254TLC薄板，展開(kāi)劑為石油醚乙酸乙酯=1:2。
高效液相色譜法色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以 0. 05mol/L磷酸二氫鉀(氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值6.0)-甲醇(45: 55)為流 動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm ，理論板數(shù)計(jì)算不低于1500。樣品峰與相鄰雜 質(zhì)峰的分離度符合要求。
本發(fā)明工藝作為可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)
1. 在制備溴代中間體過(guò)程中，溶劑對(duì)溴代反應(yīng)的影響很大，以往專(zhuān) 利大量使用二氧六環(huán)，本工藝避免使用藥品生產(chǎn)中嚴(yán)格限制的二氧六環(huán) 溶劑，從而從根本上排除了藥品二氧六環(huán)溶劑殘留問(wèn)題，并且令人驚喜 的是采用其它溶劑仍然達(dá)到了二氧六環(huán)的效果。
2. 在溴化劑的選擇上，本工藝避免使用具有強(qiáng)腐蝕性及毒性的溴 素，既減少了生產(chǎn)中產(chǎn)生酸氣對(duì)環(huán)境的污染，也降低了二溴代副反應(yīng)雜 質(zhì)。采用了溫和的溴化劑溴化銅，較好的實(shí)現(xiàn)一溴代選擇性反應(yīng)的進(jìn)行。
3. 以溴化銅為溴代試劑單溴代反應(yīng)選擇性很好，然而銅離子與吡
啶衍生物的絡(luò)合嚴(yán)重干擾了后續(xù)艾芬地爾的制備，本工藝成功突破了溴 化銅溴代反應(yīng)中銅離子對(duì)后期縮合反應(yīng)的影響，采用本發(fā)明的快速柱過(guò) 濾法、分相法、絡(luò)合屏蔽法處理銅離子后制備艾芬地爾取得了意想不到 的好效果，且操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本制備方法進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明，但不應(yīng)構(gòu)
成對(duì)本發(fā)明的限制。其中實(shí)施例1-3、 5-18、 20、 21、 23、 24為1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮的制備，實(shí)施例4、 19、 22為艾芬地爾的制備， 實(shí)施例25、 26為酒石酸艾芬地爾的制備。
實(shí)施例1: 在反應(yīng)瓶中分別加入4-羥基苯丙酮4.5g (O.(Bmol)， 溴化銅14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯33ml，氯仿22ml，攪拌，升溫至回 流，反應(yīng)4h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌， 回收；洗液和濾液合并，加入稀氨水60ml，攪拌，靜置，分液，收集 有機(jī)相，加無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴 丙烷-1-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮 6.8g。 HPLC: 99.00/0。
實(shí)施例2: 向反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.5g (0.05mol)， 溴化銅24.8g(0.11mo1)，乙酸乙酯50ml，氯仿50 ml，攪拌，升溫至回 流，反應(yīng)4h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌， 回收；洗液和濾液合并，加入去離子水100ml，攪拌，靜置，分液，收 集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉和活性炭干燥脫色，得到含溴代物l-(4-羥苯 基)-2-溴丙垸-l-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙 烷-l-酮11.5g。 HPLC: 98.9%。
實(shí)施例3: 向反應(yīng)瓶中分別加入4-羥基苯丙酮10.5g (0.07md)，
溴化銅28.1g(0.126mo1)，乙酸乙酯60ml，氯仿60ml，攪拌，升溫至回 流，反應(yīng)5h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌， 回收；洗液和濾液合并，加入2N氫氧化鈉溶液110ml，攪拌，靜置， 分液，收集有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到淺黃色溶液，濃縮，得棕 色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮15.2g， HPLC: 98.9%。以下操作同 實(shí)施例1，制得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)14.1 §。收率:52.4%， HPLC: 99.3%。
實(shí)施例4: 向反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化銅8.8g (0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，攪拌，回流反應(yīng) 3h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾 液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快速 過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾 液，得淺棕色固體，所得固體加入乙醚，攪拌溶解。向反應(yīng)液中滴加石 油醚，逐漸析出白色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾。用適量石油醚洗， 收集固體，干燥，得白色粉末固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。 mp:94。C 96。C， HPLC: 99.2%。 NMR(DC13， S ppm): CH31.92 (3H,d); CH 5.27( 1 H,dd); C6H4 6.92~8.02 (4H)。
將所得固體加入30ml甲醇，攪拌溶解，再加入3.5ml (0.022mol) 4-芐基吡啶，攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應(yīng)，降至室溫。HPLC: 94%。反應(yīng)液不必進(jìn)行額外處理，可直接用于后續(xù)氫化實(shí)驗(yàn)。
將所得反應(yīng)液再加入甲醇50ml，氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)， 攪拌，使固體溶解。將反應(yīng)液冷卻到5~10°C，緩慢分批加入硼氫化鈉 7.5g(0.198mo1)，加畢，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。然后用3N HC1調(diào)反應(yīng)液為 酸性，濃縮，冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，
過(guò)濾，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉千燥。
濃縮，用異丙醇重結(jié)晶，得艾芬地爾白色固體(含一分子異丙醇)4.3g。 收率55.8%， mp:108。C 109。C， HPLC: 99.5%。 NMR(DMSO-d6， S ppm): 0.92; 1.31(2H,s，哌啶環(huán))；1.60(3H,d，哌啶環(huán))；2.53(1H, s,哌 啶環(huán))；3.23(1H,s，哌啶環(huán))；2.66(1H，s，哌啶環(huán))；3.07(1H，s,哌啶環(huán))； 6.70 7.27 (9H， C6H4， C6H5); 2.49(2H，D， CH2); 2.92.
實(shí)施例5: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮30.0g (0.2mol)， 溴化銅90g(0.40mo1)，乙酸乙酯240ml，氯仿160 ml，攪拌，升溫至回 流，反應(yīng)5h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌， 回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中， 用加壓法快速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮淺棕色 溶液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮42g， HPLC: 98.7%。
實(shí)施例6: 向反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.5g (0.03md)， 溴化銅13.4g (0.06mol)，甲酸乙酯20ml，氯仿30ml，攪拌，回流反應(yīng) 4h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾 液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快速 過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮淺棕色溶液，濃縮濾 液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮6.7g， HPLC: 99.0%。
實(shí)施例7: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化銅9.8g (0.044mol)，甲酸甲酯17ml, 二氯甲垸13 ml，攪拌，升溫 至回流，反應(yīng)4h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲酸甲酯洗 滌，回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠 柱中，用加壓法快速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-卜
酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.0g。 HPLC: 98.9%。
實(shí)施例8: 在反應(yīng)瓶中分別加入4—羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化銅19.6g(0.088mo1)，乙酸丁酯40ml，氯仿50ml，攪拌，升溫至回 流，反應(yīng)4h后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸丁酯洗滌， 回收；洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中， 用加壓法快速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮淺黃色 溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮9.0g， HPLC: 98.9%。
實(shí)施例9: 向反應(yīng)瓶中分別加入4—羥基苯丙酮4.5g (O.(Bmol)， 溴化銅12.0g(0.054mo1),四氫呋喃30ml，氯仿40ml，攪拌，回流反應(yīng) 3h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和濾 液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快速 過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-卜酮淺棕色溶液，濃縮濾 液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮6.1g。 HPLC: 99.0%。
實(shí)施例10: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化銅9.4g (0.042mol)，氯仿27ml，甲醇3ml，攪拌，升溫至回流，反 應(yīng)5h后，冷卻過(guò)濾，將濾液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快速過(guò)濾， 得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色 固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.0g， HPLC: 98.7%。
實(shí)施例11: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.5g(0.03mo1)， 溴化銅14.7g(0.066mo1)，乙酸乙酯45ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)3h 后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和 濾液合并，加入稀氨水50ml，攪拌，靜置，分液，收集有機(jī)相，用無(wú) 水硫酸鈉干燥，得到含溴代物卜(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺黃色溶
液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.6g。 HPLC: 99.2%。 實(shí)施例12: 向反應(yīng)瓶中分別加入4 —羥基苯丙酮3.0g (0.02mol)， 溴化銅11.0g(0.05mo1)，乙酸乙酯15ml， 1， 2 —二氯乙烷15ml，攪拌， 回流反應(yīng)5h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收； 洗液和濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加 壓法快速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮淺棕色溶 液，濃縮濾液，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮4.2g， HPLC: 99.2%。
實(shí)施例13: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化銅18.0g (0.08mol)，四氫呋喃60ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5h 后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量四氫呋喃洗滌，回收；洗液和 濾液合并，濃縮回收部分溶劑，將溶液轉(zhuǎn)入層析硅膠柱中，用加壓法快 速過(guò)濾，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮淺黃色溶液，濃縮， 得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.4g。 HPLC: 98.9%。
實(shí)施例14: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)， 溴化銅8.8 g(0.04mo1)，甲醇15ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)3h后，冷 卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTAN&，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到淺色溶液，濃縮， 得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮4.5g， HPLC: 99.1%。
實(shí)施例15: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化銅22.5g(0.10mo1)，甲醇50ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4h后， 冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到淺色溶液，濃縮， 得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮9.1g， HPLC: 99.0%。
實(shí)施例16: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.5g (O.05mol)， 溴化銅24.8g(0.11mo1)，甲醇75ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4.5h后， 冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到淺色溶液，濃縮， 得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮11.0g， HPLC: 99.2%。
實(shí)施例17: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮30.0g (0.2mol)， 溴化銅90g(0.40mo1)，甲醇200ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)3h后，冷 卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色溶液， 濃縮，得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮40.0g，HPLC:98.8 %。
實(shí)施例18: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮3.0 g(0.02mo1)， 溴化銅6.7g(0.03mo1)，乙醇15ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)3h后，冷 卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色溶液， 濃縮，得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮9.1g， HPLC: 99.0 %。
實(shí)施例19: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0 g(0.04md)， 溴化銅22.5 g(0.10mo1)，乙醇40ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4h后， 冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色溶液。 將所得濾液移至另一反應(yīng)瓶中，加入7.1ml(0.045mo1)4—芐基吡啶，攪 拌，升溫至回流，5h后，停止反應(yīng)，降至室溫。所得反應(yīng)液再加入乙醇 80ml，氯化鎳6水合物30g(0.126mo1)，攪拌，使固體溶解。將反應(yīng)液 冷卻到5 1(TC，緩慢分批加入硼氫化鈉17.8g(0.48mo1)，加畢，繼續(xù)攪 拌0.5小時(shí)。然后用2NHC1調(diào)反應(yīng)液為酸性，濃縮回收溶劑，冷凍下，
加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過(guò)濾，分相，水相用 乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙醇重結(jié) 晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)7.0g，收率45.3%， HPLC-98.9%。
實(shí)施例20: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮7.0 g(0.05mo1)， 溴化銅22.4g(0.10mo1)，乙醇70ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)5h后， 冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色溶液， 濃縮，得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮11.2g，HPLC:98.8%。
實(shí)施例21: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.5g(0.03mo1)， 溴化銅10.0g(0.045mo1)，異丙醇25ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4.5h 后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液 合并，加入EDTA，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色 溶液，濃縮，得到固體溴代物l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮6.7g, HPLC: 99.1 %。
實(shí)施例22:在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮4.0 g(0.027mo1)， 溴化銅10.0g(0.045mo1)，甲醇20ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)3h后， 冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量甲醇洗滌，回收；洗液和濾液合并， 加入EDTANa2，升溫至回流攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，得到無(wú)色或淺色溶液。 將所得濾液移至另一反應(yīng)瓶中，再加入5.0ml(0.031mo1) 4—芐基吡啶， 攪拌，升溫至回流，5h后，停止反應(yīng)，降至室溫。所得反應(yīng)液再加入甲 醇50ml，加入氯化鎳6水合物15g(0.063mo1)，攪拌，使固體溶解。將 反應(yīng)液冷卻到5 10'C，緩慢分批加入硼氫化鈉111.8g(0.32mo1)，加畢， 繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。然后用2N HC1調(diào)反應(yīng)液為酸性，濃縮回收溶劑，
冷凍下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，劇烈攪拌，過(guò)濾，分相， 水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，用異丙 醇重結(jié)晶，得艾芬地爾固體(含一分子異丙醇)5.5g。收率52.9%， HPLC: 99.2%。
實(shí)施例23: 在反應(yīng)瓶中分別加入4一羥基苯丙酮6.0g (0.04mol)， 溴化銅22.3g(0.10mo1)，乙酸乙酯90 ml，攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4h 后，冷卻過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，回收；洗液和 濾液合并，加入稀氨水100ml，攪拌，靜置，分液，收集有機(jī)相，用無(wú) 水硫酸鈉和活性炭干燥脫色，得到含溴代物1- (4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮淺黃色溶液，濃縮，得棕色固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮9.0g。 HPIX: 98.8%。
實(shí)施例24: 向反應(yīng)瓶中分別加入l-(對(duì)羥基苯基)-丙烷-l-酮6.0g (0.04mol)，溴化銅17.86g(0.08mo1)，乙酸乙酯60ml，攪拌，回流反應(yīng) 5h后，過(guò)濾，所得固體溴化亞銅用適量乙酸乙酯洗滌，洗液和濾液合并， 濃縮，所得固體加入5ml乙醚，攪拌溶解。向反應(yīng)液中滴加石油醚30ml， 逐漸析出白色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾。用適量石油醚洗，收集 固體，干燥，得白色粉末固體l-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-l-酮8.9g， HPLC: 99.6%。
實(shí)施例25: 向反應(yīng)瓶中加入100ml甲醇、5g酒石酸(0.033mo1)， 攪拌，使其溶解，再加入25g(0.065mol)艾芬地爾，攪拌直到艾芬地爾固 體全部溶解，然后將反應(yīng)液冷卻析晶，過(guò)濾，所得固體用甲醇洗滌，然 后干燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾24.6g。收率92.4%， HPLC: 99.7 % 。 mp:147 。C 148 °C ， NMR(DMSO-d6 ， S ppm) : 3,96(1H， d， (QiOHCOOH)2); 4.08~9.8(寬峰，醇、酚羥基以及羧基)；其余與艾芬
地爾同。元素分析算術(shù)平均值C (%) 67.15; H (%) 7.73;N (%)
3.53; O (%) 21.59實(shí)驗(yàn)測(cè)定值:C (%) 67.24; H (%) 7.84; N (%) 3.52; O (%) 21.40。
實(shí)施例26: 向反應(yīng)瓶中加入100ml乙醇、10g酒石酸(0.066mo1)， 攪拌，使其溶解，再加入50g(0.13mol)艾芬地爾，攪拌直到艾芬地爾固
體全部溶解，然后將反應(yīng)液冷卻析晶，過(guò)濾，所得固體用乙醇洗滌，然 后千燥得到白色晶體酒石酸艾芬地爾23.7g。收率89.1%， HPLC: 99.4%。
權(quán)利要求
1、一種制備1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮的新方法，其特征在于4-羥基苯丙酮與溴化銅在有機(jī)溶劑回流下發(fā)生溴代反應(yīng)，溴代反應(yīng)結(jié)束后，去除反應(yīng)混合液中銅離子，得到含溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮溶液，將溶液濃縮，得到固體溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮。
2、 根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于溴化銅與 4一羥基苯丙酮的摩爾比大于1:1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑 選自低級(jí)酯、低級(jí)醚或者低級(jí)醇與低級(jí)鹵代烴的混合物，溴代反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)混合液通過(guò)層析硅膠柱去除銅離子。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于低級(jí)酯選自甲 酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于低級(jí)醚選自乙 醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于低級(jí)醇選自甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1 —丁醇、2 — 丁醇。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于低級(jí)鹵代烴選 自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙垸。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自 低級(jí)酯和低級(jí)鹵代烴混合溶劑時(shí)，二者體積比小于1.5。
9、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與4 _羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比5:1 40:1 。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與4 —羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比最好為10:1 15:1。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑 選自與水不相混溶、能夠溶解4一羥基苯丙酮的溶劑，溴代反應(yīng)結(jié)束 后，向反應(yīng)混合液中加入水、稀堿液分相萃取去除銅離子。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于與水不相混 溶、能夠溶解4一羥基苯丙酮的溶劑選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸 乙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙醚、 異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或者任意兩種。
13、 根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與 4一羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比5:1 40:1 。
14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與 4一羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比最好為10:1 15:1。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑 選自低級(jí)醇時(shí)，溴代反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入二甲胺、二乙 胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其鈉鹽或者與銅離子的絡(luò)合離子積常數(shù) 大于吡啶銅離子積常數(shù)的配合物，與銅離子反應(yīng)，生成沉淀，濾除沉 淀，去除銅離子。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于低級(jí)醇選自 甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、l一丁醇、2 — 丁醇。
17、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與 4 —羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比為3:1 20:1。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑與 4 一羥基苯丙酮的體積質(zhì)量比最好為5:1 10:1 。
19、 一種精制1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-l-酮的方法，其特征在 于將1-(4-羥苯基)-2-溴丙垸-1-酮粗品溶于乙醚，用逆溶劑如石油 醚反滴，低速攪拌，析出白色固體，過(guò)濾可制得1-(4-羥苯基)-2-溴 丙烷-l-酮純品。
20、 一種制備艾芬地爾及其鹽的方法，由1-(4-羥苯基)-2-溴丙 烷-l-酮開(kāi)始，經(jīng)過(guò)縮和、還原、成鹽制得，其特征在于1-(4-羥苯 基)-2-溴丙烷-l-酮通過(guò)權(quán)利要求1一19任一項(xiàng)所述方法得到。
全文摘要
本發(fā)明涉及艾芬地爾溴代中間體1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮的制備方法和該化合物在制備艾芬地爾及其鹽中的應(yīng)用。以4-羥基苯丙酮為主要起始原料，選用溴化銅為溴代試劑在有機(jī)溶劑的回流下進(jìn)行溴代反應(yīng)，反應(yīng)完成后，去除反應(yīng)混合液中銅離子，溶液濃縮，得到固體溴代物1-(4-羥苯基)-2-溴丙烷-1-酮。
文檔編號(hào)C07C49/245GK101100421SQ200610012920
公開(kāi)日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月7日
發(fā)明者孫京國(guó), 孟程軍, 莊紅林, 王金戌, 陳玉潔, 馬玉秀 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司