專利名稱：2－酰胺基－4－苯基噻唑衍生物、它們的制備與治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-酰胺基-4-苯基噻唑衍生物、它們的制備與治療應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是符合下式(I)的化合物 式中-R1代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氧基、烯丙氧基或(C1-C4)烷硫基(alkylthio)基團(tuán)；-R2代表氫或鹵素原子、羥基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氧基、烯丙氧基或(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基基團(tuán)；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，
-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5和R6彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)，或R5和R6與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有5或6個鏈節(jié)的環(huán)烷基基團(tuán)，q代表0、1或2；·任選地被一個或多個鹵素和/或一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物(N-oxyde)形式；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表2、3或4；-n代表0、1或2；-p代表0、1、2或3。
式(I)化合物可以含有一個或多個非對稱碳原子。因此，它們可能以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，以及它們的混合物，其中包括這些外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。
這些式(I)化合物能夠以堿或與酸的加成鹽形式存在。這樣一些加成鹽是本發(fā)明的一部分。有利地，使用在藥學(xué)上可接受的酸制備這些鹽，但例如純化或分離式(I)化合物有用的其它酸鹽也是本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物也可以呈水合物或溶劑化物形式存在，即與一個或多個水分子或溶劑結(jié)合或化合的形式存在。所述的水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，應(yīng)該理解-(Ct-Cz)，式中t和z可以取1-10的值，一個碳鏈可以有t-z個碳原子，例如C1-C3，可以有1-3個碳原子的碳鏈；-Hal如氟、氯、溴或碘之類的鹵素；-烷基飽和的直鏈或支鏈脂族基團(tuán)。作為實例可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基基團(tuán)等；-環(huán)烷基環(huán)狀烷基。作為實例可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基基團(tuán)等；-烷氧基-O-烷基基團(tuán)，式中烷基基團(tuán)如前面所定義；-環(huán)烷基氧基-O-環(huán)烷基基團(tuán)，式中環(huán)烷基基團(tuán)如前面所定義；-烯丙氧基-O-烯丙基；-全氟烷基基團(tuán)如前面所定義的烷基基團(tuán)，其中所有的碳原子被氟原子取代；-雜環(huán)基團(tuán)芳族或非芳族的環(huán)狀基團(tuán)，它含有一個或多個雜原子，例如氮、氧或硫雜原子。作為雜環(huán)基團(tuán)實例，可以列舉吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基和呋喃基；-雜雙環(huán)基團(tuán)與其它雜環(huán)基團(tuán)或與苯基基團(tuán)稠合的如前面所定義的雜環(huán)基團(tuán)。作為雜雙環(huán)基團(tuán)實例，可以列舉與苯環(huán)稠合的上述雜環(huán)基團(tuán)，例如喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基團(tuán)；-呈N-氧化物的雜環(huán)基團(tuán)下式基團(tuán)
式中Het代表如前面所定義的雜環(huán)基團(tuán)。
在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第一組式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定義的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表3；-n代表1；-p代表0。
在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第二組式(I)化合物，式中式中-R1和R2是如前面所定義的；-Y是如前面所定義的；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，所述的基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，
苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子被(C1-C4)烷基基團(tuán)任選取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表3；-n代表1；-p代表0。
在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第三組式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定義的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，
三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2。
在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第四組式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定義的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，所述基團(tuán)任選地被被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代
(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2。
在本發(fā)明的目的化合物中，可以列舉第五組式(I)化合物，式中-R1和R2是如前面所定義的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，
-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0。
本發(fā)明的式(I)化合物是式中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物是式中R1在苯基2位而R2在苯基5位的化合物，R1特別地代表(C1-C4)烷氧基基團(tuán)，R2特別地代表(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基基團(tuán)。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，特別可以列舉下述化合物
·1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°114)，·1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°112)，·1-(嘧啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°107)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°98)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°118)，·1-(2-羥基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°101)，·1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°115)，·1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°27)，·1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°28)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°120)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-2-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°109)，·1-(2-吡啶-2-基乙?；?-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°60)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°102)，·(S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°124)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°97)，·(S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°108)，
·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°117)，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°100)，·(R)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°121)，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°105)，·(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物n°239)。
本發(fā)明的目的還是式(I)化合物的制備方法。
在下文中，“保護(hù)基團(tuán)Gp”應(yīng)該理解是一方面能在合成過程中保護(hù)反應(yīng)官能，例如羥基或胺，另一方面能在合成結(jié)束時使完整無損的反應(yīng)性官能再生?！队袡C合成中的保護(hù)基團(tuán)》(“Protectivegroups in OrganicSynthesis”)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)給出了保護(hù)基團(tuán)實例以及保護(hù)和去保護(hù)方法。
在下文中，“離去基團(tuán)X”應(yīng)該理解是因異裂鍵斷裂而易于從分子中分裂，同時有電子對離開的基團(tuán)。因此，這個基團(tuán)在例如取代反應(yīng)中容易被另一個基團(tuán)代替。例如，這樣一些離去基團(tuán)是鹵素或活化羥基，像甲磺?；?、對甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯、乙?；?。J.March，《高等有機化學(xué)》(“Advances in Organic Chemistry”)，第3版，WileyInterscience，第310-316頁給出了離去基團(tuán)實例以及它們的制備方法參考文獻(xiàn)。
在下文中，“R1和/或R2的前體”應(yīng)該理解是通過本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的一種或多種化學(xué)反應(yīng)，可轉(zhuǎn)化成R1和/或R2的取代基R’1和/或R’2，或者R1和/或R2代表R1和/或R2。
在下文中，“基團(tuán)Z”應(yīng)該理解是離去基團(tuán)或由酸官能得到的官能衍生物，如酰基氯、混合或?qū)ΨQ酸酐，或是例如用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸酯(HBTU)或四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基糖醛酸酯(TBTU)適當(dāng)活化的酸。
一個或多個取代基R’1和/或R’2代表含有胺或羥基官能的基團(tuán)時，這些官能可以在中間受到保護(hù)胺官能例如可以用烷?；?、芐基、叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)進(jìn)行保護(hù)，羥基官能例如可以以醚或酯形式進(jìn)行保護(hù)。
可以根據(jù)下述各種方法制備本發(fā)明的化合物。
說明這些方法前，下面描述用于制備本發(fā)明式(I)化合物的式(II)氨基噻唑衍生物的制備方法。
在下文中-THF＝四氫呋喃，-BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)，-CDI＝1，1’-羰基二咪唑，-DMF＝二甲基甲酰胺，-TMS＝四甲基硅烷，-DMSO＝二甲基亞砜，-DCM＝二氯甲烷，-TBTU＝四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛酸酯。
采用文件EP 518 731、EP 611 766和WO 99/15525中描述的方法可以制備式(II)的氨基噻唑衍生物。
一般而言，Y＝H時，根據(jù)下述反應(yīng)流程，讓硫脲與式1的鹵代酮進(jìn)行反應(yīng) 取代基R’1和R’2具有前面指出的值，即R’1和R’2分別代表如就式(I)化合物所定義的R1和R2，或者是R1和R2的前體基團(tuán)；Hal代表鹵素原子，優(yōu)選地溴、氯或碘。
如前面流程所指出的，在如DMF或DCM之類的溶劑中，在溫度0-50℃下，通過與氟化劑，例如SelectfluorTM的反應(yīng)，可以將類(II)化合物，其中Y＝H，R’1和R’2具有上述的值，轉(zhuǎn)化成類(II)化合物，其中Y＝F，R’1和R’2具有上述的值。
根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，可以制備式1的鹵代酮。例如，在例如乙酸乙酯、含氯溶劑或它們的混合物的有機溶劑或醇中，通過溴、溴化銅或苯基三甲基三溴化銨(PTT)與下式2的苯乙酮衍生物的作用，可以得到溴代酮 式中R’1和R’2具有上述的值。
式2苯乙酮衍生物不能從市場上獲得時，可以采用各種方法制備得到-被R’1和R’2取代的苯的Friedel-Crafts反應(yīng)，它在例如像AlCl3或TiCl4的路易斯酸存在下與乙酰氯或乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)；-或例如通過丁基鋰作用，接著添加氯化鋅或碘化錳，使苯去質(zhì)子化后，在鈀存在下乙酰氯與被R’1和R’2取代的苯作用。這種操作方式可以用于制備式2的苯乙酮衍生物，式中R’2＝R2＝(C1-C4)全氟烷基；-使用式3乙酸基苯衍生物的Fries重排 通過路易斯酸的作用，得到式4的羥基苯乙酮衍生物
該羥基官能相應(yīng)于基團(tuán)R’1，它可以在后面步驟中可以轉(zhuǎn)化成基團(tuán)-O-W，例如(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C10)環(huán)烷基甲氧基或(C3-C10)環(huán)烷氧基。
使用式(II)氨基噻唑或式(I)化合物可以將R’1轉(zhuǎn)化成R1。
被R’1和R’2取代的苯可以從市場上購買到，或采用本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備得到。
例如，為了制備式中R1是如前面所定義的基團(tuán)-O-W的化合物，下述述方式操作 還可以根據(jù)下述流程取代鹵代苯衍生物 在R2代表(C1-C4)全氟烷基的特定情況下，還可以按照下述反應(yīng)流程進(jìn)行
下面作為說明提出式(II)氨基噻唑衍生物的制備實例。
可以根據(jù)下述總流程1制備本發(fā)明的式(I)化合物。
流程1 根據(jù)流程1，在如K2CO3、三乙胺、碳酸銫的堿或如BOP、TBTU或CDI的偶合試劑的存在下，特別在THF、乙腈和DMF的溶劑中，在溫度0-150℃下，通過?；饔没螂念惻己?，式(II)化合物，式中Y、R’1和R’2是如前面所定義的，與式(III)化合物偶合，式中Z、Gp、m和n是如前面所定義的。如此得到的式(IV)化合物進(jìn)行去保護(hù)，得到式(V)胺衍生物。在式(IV)化合物中，Y、m、n、Gp、R’1和R’2是如前面所定義的。然后，在如K2CO3、三乙胺或碳酸銫的堿或如BOP、TBTU或CDI的偶合劑的存在下，在特別選自THF、乙腈和DMF的溶劑中，在溫度0-150℃下，式(V)化合物，式中Y、m、n、R’1和R’2是如前面所定義的，與式(VI)酸或酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，式中R3、Z和p是如前面所定義的。
式(III)化合物不能從市場上購買到時，可以采用在文獻(xiàn)中所描述的方法制備得到，例如在出版物H.Rapoport，《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1974，39，893和文件WO 97/41102中所描述的方法制備得到。
根據(jù)下述流程2也可以制備(I)類化合物流程2 根據(jù)流程2，在如K2CO3、三乙胺或碳酸銫的堿或如BOP、TBTU或CDI的偶合劑的存在下，在特別地選自THF、乙腈和DMF的溶劑中，在溫度0-150℃下，使式(VII)化合物去保護(hù)，式中R代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，Gp代表如前面所定義的保護(hù)基團(tuán)，然后與式(VI)化合物縮合，式中R3、Z和p是如前面所定義的。皂化或酸解后得到式(VIII)酸衍生物。然后，在如K2CO3、三乙胺或碳酸銫之類的堿或如BOP、TBTU或CDI之類的偶合劑存在下，在特別地選自THF、乙腈和DMF的溶劑中，在溫度0-150℃下，式(VIII)化合物，式中R3、m、n和p是如前面所定義的，與如前面所定義的式(II)化合物縮合得到式(I)化合物。
式(VII)化合物以及它們的去保護(hù)衍生物可以從市場上購買得到，或者可以采用在文件WO 92/15585中所述的方法制備得到。
在上述兩個總流程1和2中，化合物(VI)可以從市場上購買到，或根據(jù)通常的方法，例如Arndt-Eistert類反應(yīng)(Tet.Lett.，1979，29，2667《高等有機化學(xué)》，J.March，第3版，Wiley Interscience，第1405-1407頁)，根據(jù)下述流程，通過商品羧酸容許反應(yīng)得到 (VI)p＝0，Z＝OH (VI)Z＝OH在下述的實施例中，p＝0和Z＝-OH的化合物(VI)不能從市場上購買到時，可以根據(jù)《J.Med.Chem.》，1977，20，1312中描述的方法制備得到。
在總合成流程1和2中，這些起始化合物與這些試劑在沒有描述它們的制備方式時是從市場上購買到的或是文獻(xiàn)所描述的，或者可以根據(jù)文獻(xiàn)中描述的方法或本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備得到。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的目的還是下述的式(V’)化合物 式中R’1和R’2代表如前面所定義的R1和R2的前體，Y、m和n是如前面所定義的，A代表氫原子或如式(IV)和(V)化合物所定義的基團(tuán)Gp。
這些化合物可以用作合成式(I)化合物的中間體。式(V’)化合物的實例列在下表II中。
下述實施例描述了本發(fā)明式(I)化合物的制備方法。這些實施例是非限制性的，僅用于說明本發(fā)明。例證性化合物號碼參看表III所列的號碼，該表說明了本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
式(II)化合物的制備號碼參看表I所列的號碼。
在下述的制備和實施例中-TA＝室溫，-DCM＝二氯甲烷，-DIPEA＝二異丙基乙胺，-THF＝四氫呋喃，-BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)，-DMF＝二甲基甲酰胺，-Boc＝叔丁氧基羰基，-TFA＝三氟乙酸，-TBTU＝四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基糖醛酸酯，-HOBT＝羥基苯并三唑，-BSA＝雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，-EtOAc＝乙酸乙酯，-AcCl＝乙酰氯，-PF＝使用Büchi B545儀器以每分鐘1℃的溫度梯度測定的熔點(以攝氏度計)，-MH+＝質(zhì)譜。使用HPLC-UV-MS(液相色譜法-UV檢測-質(zhì)譜分析)聯(lián)用分析這些化合物。Agilent銷售的使用儀器由配備Agilent二極管陣列檢測器的HP1100色譜儀和MSD Quad四極質(zhì)譜儀組成。
分析條件如下柱對稱C18(50×2.1mm；3.5μm)洗脫劑AH2O+0.005％TFA，pH 3.15洗脫劑BCH3CN+0.005％TFA梯度時間(分) ％B0 010 9015 9016 020 0柱溫度30℃
流量0.4mL/min檢測λ＝210nm-tr＝停留時間，-NMR＝用Bruker Avance 200光譜儀(200MHz)測量的核磁共振。使用的溶劑是氚化DMSO，化學(xué)位移是相對于TMS表示的。使用的縮寫是-s＝單線，-d＝二重線，-dd＝雙二重線，-t＝三重線，-m＝多重線，-bs＝展寬的單線，-采用HPLC使用Chiralpak AD柱(250mm×4.6)，在30℃與P＝20MPa下使用CO2/MeOH 80/20混合物以流速3mL/min洗脫，測定光學(xué)純度分析。在220nm檢測這些化合物，-αD＝旋光度。使用Perkin-Elmer 241-MC旋光儀測定了鈉D線(λ＝589nm)的旋光度，濃度以10mg/mL表示，這些測量在室溫下進(jìn)行。
I.式(II)氨基噻唑衍生物的制備制備I.14-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-(2-羥基-5-丙氧基苯基)乙酮把10g 2，5-二羥基苯乙酮在100mL丙酮中的懸浮液放入500mL圓底燒瓶中，添加9.14g無水K2CO3，接著添加12.4g丙基碘。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流30小時?；氐绞覝睾?，該介質(zhì)用Celite過濾，然后濃縮。得到的棕色油溶于EtOAc中，過濾，用水、2M HCl溶液、飽和NaCl溶液洗滌。有機相進(jìn)行蒸發(fā)，得到黑色膏。該膏溶于氯仿中，然后過濾。這種介質(zhì)進(jìn)行濃縮，得到11.4g黑色固體。該固體溶于純乙醇中。這種溶液在電冰箱中放置10分鐘，固體沉淀，采用過濾收集。濾液進(jìn)行濃縮，溶于乙醇中，在電冰箱中冷卻，然后再次過濾。這個操作重復(fù)4次，得到8.35g粉末狀的期望化合物。
B)1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮往35g上述固體在350mL DMF中的溶液里，添加49.8g K2CO3，接著添加22.4mL碘甲烷。該反應(yīng)介質(zhì)在60℃加熱12小時?；氐绞覝睾螅橘|(zhì)用Celite過濾，稀釋在醚中，再用2M HCl溶液洗滌。其水相用醚提取兩次。合并的有機相用稀氫氧化鈉溶液洗滌，然后用水洗滌兩次，再用飽和NaCl溶液洗滌。該有機相用MgSO4干燥，然后蒸發(fā)，得到35.55g棕色油。該油在115℃下進(jìn)行減壓蒸餾，得到32.8g油狀的期望化合物。
C)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮往上述步驟得到的16.4g油在100mL甲醇中的溶液里，滴加4.8mL溴。該介質(zhì)在室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)。得到的油溶于二氯甲烷中，用水洗滌3次，再用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到24.5g棕色油。
D)4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往上述步驟制備的42g溴代酮在200mL乙醇的溶液里，添加24.5g硫脲。該介質(zhì)加熱回流1小時30分鐘。然后該介質(zhì)放在電冰箱中12小時，再進(jìn)行過濾。這樣收集到的固體用少量冷乙醇漂洗，再用醚漂洗?；厥盏?5g氫溴化物。
這種固體懸浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氫氧化鈉使其回到堿性。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)。得到的油采采用硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到12g粉末狀的期望產(chǎn)物。
PF＝76℃制備I.24-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)4-乙酸丁基苯基酯10g 4-n-丁基酚、10mL Ac2O和8mL吡啶在10mL二氯甲烷中的溶液進(jìn)行回流攪拌。2小時后，該介質(zhì)回到室溫，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，再用1M HCl溶液洗滌，用飽和CuSO4溶液洗滌，用水洗滌，再用MgSO4干燥。蒸發(fā)后，回收到10.8g油狀的期望化合物。
B)1-(5-丁基-2-羥基苯基)乙酮往在100mL圓底燒瓶中的上述步驟得到的5g油里，分多次添加3.22g AlCl3。該介質(zhì)在130℃下加熱1小時?；氐绞覝睾?，把用35％HCl酸化的冰水溶液倒到該粗制反應(yīng)產(chǎn)物中。該介質(zhì)放置在超聲波浴中。添加EtOAc，15分鐘后達(dá)到該介質(zhì)溶解。含水相用EtOAc提取3次，然后有機相用水洗滌，再用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥與蒸發(fā)后，回收4.5g黃色油。
C)1-(5-丁基-2-甲氧基苯基)乙酮往上述步驟得到的1g油在10mL DMF中的溶液里，添加1.44gK2CO3，接著添加0.648mL碘甲烷。該介質(zhì)在60℃下加熱一夜。回到室溫后，該介質(zhì)用Celite過濾，用醚稀釋，再用2M HCl溶液洗滌。水相用醚提取兩次。合并的有機相用稀氫氧化鈉溶液洗滌，再用水和飽和NaCl溶液洗滌兩次。該有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到1.27g棕色油。該油采用色譜法進(jìn)行純化，得到0.66g期望化合物。
D)4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往0.66g上述步驟的產(chǎn)物在10mL甲醇中的溶液里，添加0.19mL溴。該介質(zhì)攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)，再溶于二氯甲烷中。該有機相用水洗滌3次，用MgSO4進(jìn)行干燥。蒸發(fā)后回收0.79g期望產(chǎn)物。在0.46g硫脲的存在下，該化合物溶于5mL乙醇中，然后該介質(zhì)加熱回流2小時30分鐘?；氐绞覝貢r沉淀出固體。這樣收集的固體用少量冷乙醇漂洗，然后用醚漂洗。于是回收到0.6g氫溴化物。
將這種固體懸浮于水/二氯甲烷混合物中，然后添加氫氧化鈉使其堿化。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到緩慢結(jié)晶的0.34g黃色油。這些母液進(jìn)行蒸發(fā)，然后在水/二氯甲烷混合物中攪拌，通過添加氫氧化鈉使其回到堿性。該含水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)。得到的油采用硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到0.18g期望化合物。
PF＝48℃。
制備I.224-(5-五氟乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-甲氧基-4-五氟乙苯在惰性氣氛下，把8.3g五氟丙酸鉀和9.8g CuI加入到500mL配備Dean-Stark裝置和冷凝器的三頸燒瓶中。添加90mL DMF和110mL甲苯。該介質(zhì)在氮下加熱到140℃，再蒸餾掉80mL甲苯。然后，該介質(zhì)冷卻到TA，再采用氮氣鼓泡脫氧。然后添加6g碘代茴香醚，再在155℃下加熱20小時?；氐絋A后，該介質(zhì)稀釋在200mL水/乙醚混合物中。這時，該介質(zhì)用Celite過濾。有機相用水洗滌3次，用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到4.3g棕色油。
B)1-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)乙酮在-70℃下，往3.5g 1-甲氧基-4-五氟乙苯在50mL無水THF中的溶液里，添加7.4mL 2.5M BuLi己烷溶液。該介質(zhì)在-70℃下攪拌30分鐘，然后在0℃下攪拌45分鐘。這時添加15.5mL 1M氯化鋅醚溶液。在0℃下攪拌10分鐘后，添加1.33mL乙酰氯。然后，該介質(zhì)用氮氣脫氧，加入在5mL無水THF中的332mg芐基(氯)-雙(三苯基膦)鈀。該介質(zhì)在0℃下攪拌2小時30分鐘，再在TA攪拌72小時。把該介質(zhì)倒入2.5M HCl溶液中，再用醚提取。有機相用5％NaHCO3水溶液、水洗滌，再用飽和NaCl溶液洗滌。在用MgSO4干燥并蒸發(fā)后，該粗制產(chǎn)物采用閃式硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到2.25g白色固體。
PF＝47℃。
C)4-(5-五氟乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往2.25g上述步驟得到的產(chǎn)物在10mL甲醇中的溶液里，添加0.5mL溴在8mL甲醇中的溶液。該介質(zhì)攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)，再溶于二氯甲烷中。有機相用水洗滌3次，再用MgSO4進(jìn)行干燥。蒸發(fā)后回收2.63g溴代產(chǎn)物。在1.25g硫脲的存在下，將該化合物溶于15mL甲醇中，然后該介質(zhì)加熱回流2小時。會到TA時沉淀出固體。如此收集到的固體用乙醚漂洗。將這種固體懸浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氫氧化鈉使其回到堿性。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到1.63g黃色固體。
PF＝125℃制備I.34-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)往5g 4-環(huán)己基酚在60mL DMF中的溶液里，添加7.84g K2CO3，接著添加3.53mL碘甲烷。該介質(zhì)在60℃下加熱一夜?；氐绞覝睾?，該介質(zhì)用Celite過濾，再用醚稀釋，用水進(jìn)行水解。有機相進(jìn)行酸化，再用50mL醚提取3次。合并的有機相用稀氫氧化鈉溶液洗滌，再用水洗滌兩次，然后用飽和NaCl溶液洗滌。該有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到4.31g固體狀的期望化合物。
PF＝67℃。
B)1-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)乙酮將5.6g AlCl3在40mL二氯甲烷中的懸浮液冷卻到-10℃。添加3mLAcCl和4g上述步驟得到的化合物。該介質(zhì)在-10℃下攪拌1小時，然后倒入裝有冰與35％HCl混合物的燒杯中。傾析后，合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到4.54g期望產(chǎn)物。
C)4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往4.5g上述步驟的產(chǎn)物在25mL甲醇中的溶液里，滴加1.16mL溴。該介質(zhì)在室溫下攪拌30分鐘，然后變得非常粘稠。添加5mL甲醇，接著添加3.23g硫脲。該介質(zhì)加熱回流2小時?；氐绞覝睾?，沉淀出固體。收集該固體，然后用少量冷乙醇漂洗。將這種固體懸浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氫氧化鈉使其回到堿性。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到3.33g固體狀期望化合物。
PF＝113℃。
制備I.44-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺A)1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮將10.6g AlCl3在150mL二氯甲烷中的懸浮液冷卻到-10℃。添加5.7mL AcCl和6g 4-丙基茴香醚。該介質(zhì)在-10℃下攪拌30分鐘，然后倒入裝有冰與35％HCl混合物的燒杯中。傾析后，水相用DCM提取3次，合并的有機相再用水洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到7.86g棕色油。
B)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮往7.86g上述步驟得到的化合物在80mL甲醇中的溶液里，滴加稀釋在40mL甲醇中的2.46mL溴。該介質(zhì)在TA下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)。得到的油溶于二氯甲烷中，用水洗滌3次，再用MgSO4進(jìn)行干燥，蒸發(fā)，得到11.25g黃色油。
C)4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺往8g上述步驟得到的化合物在60mL乙醇中溶液里，添加4.94g硫脲。該介質(zhì)加熱回流1小時30分鐘。然后該介質(zhì)放在電冰箱中12小時，再進(jìn)行過濾。這樣收集到的固體用少量冷乙醇漂洗，再用醚漂洗。該過程重復(fù)第二次。將這種固體懸浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氫氧化鈉使其回到堿性。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)，得到4.89g緩慢結(jié)晶的棕色油(67％)。
這些母液進(jìn)行蒸發(fā)，然后在水/二氯甲烷混合物中攪拌，添加氫氧化鈉使其回到堿性。該水相用二氯甲烷提取兩次。合并的有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)。得到的油采用硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到580mg期望產(chǎn)物。
Rdt(總)75％PF＝84℃制備I.264-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基胺在0℃下，往上述制備I.3得到的2.5g化合物在30mL DMF中的溶液里，添加3.4g Selectfluor，該介質(zhì)在TA下攪拌2小時。該介質(zhì)在乙醇中用2M氨進(jìn)行水解，濃縮再用水稀釋。粗制產(chǎn)物進(jìn)行過濾，將這種固體溶于DCM中，用水洗滌，再用1M氫氧化鈉和飽和NaCl溶液洗滌。有機相用MgSO4進(jìn)行干燥后，蒸發(fā)，粗制產(chǎn)物采用閃式色譜法進(jìn)行純化。
得到600mg白色粉末狀的期望化合物。
PF＝159℃制備I.274-(5-丙基-2-甲氧基苯基)-5-氟代噻唑-2-基胺該化合物是使用制備I.4的化合物根據(jù)制備I.26制備的。
PF＝107℃根據(jù)上述操作方式操作時，制備出下表I描述的式(II)化合物。
在下表中Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，But＝丁基，Hex＝己基。
表I
表I(續(xù))
表I(續(xù)) 下面描述制備化合物n°120的實施例1步驟1.1和1.2說明了式(IV)和(V)化合物的制備。
通過重復(fù)實施例1步驟1.1和1.2所描述的操作方式，可以以制備下表II的式(V’)化合物。
表II
表II(續(xù))
表II(續(xù))
表II(續(xù))
表II(續(xù))
表II(續(xù)) RMN1δ(ppm)＝1.21(s，9H)，1.23-2.19(m，12H)，2.73(m，1H)，2.84-3.15(m，2H)，3.77-4.12(m，2H)，3.98(s，3H)，7.05(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.01(d，1H)，12.21(sél，1H)RMN2參見實施例2.1RMN3δ(ppm)＝0.81(t，3H)，1.21-1.90(m，6H)，2.38-3.02(m，7H)，3.81(s，3H)，6.99(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.84(d，1H)，12.20(sél，1H)RMN4
δ(ppm)＝0.84(t，3H)，1.22(s，9H)，1.58-1.78(m，4H)，1.81-1.90(m，2H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，3.0-3.15(m，1H)，3.59-3.97(m，4H)，3.92(s，3H)，6.79(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.58(d，1H)，7.60(s，1H)，12.17(sél，1H)RMN5δ(ppm)＝1.17(s，9H)，1.20-2.21(m，13H)，2.16(m，1H)，2.39(m，1H)，3.18-3.40(m，2H)，3.89(s，3H)，4.26(m，1H)，6.92(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.84(d，1H)，12.21(sél，1H)RMN6δ(ppm)＝1.20-1.28(m，1H)，1.30-1.49(m，4H)，1.66-1.75(m，3H)，1.76-1.85(m，5H)，2.01-2.17(m，1H)，2.47-2.51(m，1H)，2.80-2.97(m，2H)，3.84(m，1H)，3.90(s，3H)，6.99(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.94(d，1H)
下述實施例說明本發(fā)明不限制其發(fā)明。
實施例1(化合物n°120)1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-CyHex；m＝2；n＝2；p＝0； 1.1.制備4-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物II.27)在溫度0℃下，往制備I.3得到的1g 4-(2-甲氧基-5-環(huán)己基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在6mL乙腈中的溶液里，添加1.68g BOP、0.75g Boc-異哌啶酸，再添加1.41mL DIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌24小時，再進(jìn)行過濾。這樣得到的固體用乙腈漂洗，然后干燥。這樣得到1.13g白色固體。
PF＝193℃1.2.制備哌啶-4-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.3)步驟1.1制備的1.13g化合物在10mL 4M HCl的二烷溶液中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。該介質(zhì)用乙醚稀釋，再進(jìn)行過濾。這樣得到的固體用醚漂洗，再進(jìn)行干燥，得到1.01g白色固體。
MH+＝400，TA＝7.25min。
1.3.制備1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在溫度0℃下，往步驟1.2制備的0.25g化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.32g BOP、0.08g吡嗪羧酸，再添加0.37mL DIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌12小時，然后濃縮。將該介質(zhì)溶于EtOAc中，用10％Na2CO3溶液洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，再采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.23g暗黃色固體。
PF＝129℃
實施例2(化合物n°93)(S)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺鹽酸鹽式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-n-丙基；m＝3；n＝1；p＝0； 2.1.制備(S)-3-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物II.18的對映異構(gòu)體(S))在溫度0℃下，往制備I.4得到的0.5g 4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在4mL DMF中的溶液里，添加0.5g TBTU、0.1g HOBT、0.35g(S)-N-Boc-哌啶甲酸，再添加0.3mL DIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌3小時，用EtOAc稀釋，再用10％Na2CO3溶液洗滌4次，再用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4進(jìn)行干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮，再采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.56g白色固體。
RMNδ(ppm)＝0,77(t，3H)；1.22(s，9H)；1,24-1,88(m，7H)；2,43(m，2H)；2,55(m，2H)；2,79(m，2H)；3,6-3,75(m，2H)；3,78(s，3H)；6,92(d，1H)；7,04(d.d，1H)；7,54(s，1H)；7,82(d，1H)；12.19(sél，1H).
2.2.制備(S)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氫基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.20)在溫度0℃下，往步驟2.1制備的0.56g化合物在3mL DCM中的溶液里，添加1mL TFA。該介質(zhì)在室溫下攪拌2小時。該介質(zhì)進(jìn)行濃縮，然后溶于20mL DCM中，用10％Na2CO3溶液洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌。有機相進(jìn)行蒸發(fā)，得到0.36g白色固體。
αD＝+0.78(c＝1.66，在MeOH/CHCl3混合物(1/1)中)2.3.制備(S)-1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺鹽酸鹽在溫度0℃下，往步驟2.2制得的0.12g化合物在1mL乙腈中的溶液里，添加0.071g甲基吡啶甲酰基氯，再添加0.12mL DIPEA。該介質(zhì)進(jìn)行攪拌直到回到室溫。在室溫下1小時后，該介質(zhì)進(jìn)行水解，再用EtOAc稀釋，用10％Na2CO3溶液洗滌，然后用飽和NaCl溶液洗滌。用MgSO4干燥后，該溶液進(jìn)行濃縮。得到的粗制產(chǎn)物溶于DCM中。添加2M鹽酸乙醚生成了這種鹽酸鹽。得到的固體進(jìn)行過濾，再用乙醚漂洗。用1M氫氧化鈉處理得到游離堿，然后用DCM提取，該有機相用MgSO4進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)。該游離堿溶于DCM中。添加2M鹽酸乙醚得到該鹽酸鹽。得到的固體進(jìn)行過濾，用乙醚漂洗，再干燥，得到91mg白色固體。
PF＝162℃實施例3(化合物n°105)(R，S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-OMe；R2＝5-CyHex；m＝2；n＝1；p＝0； 3.1.制備(R，S)-3-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物II.25)在溫度0℃下，往制備I.3得到的1g 4-(2-甲氧基-5-環(huán)己基苯基)-1，3-噻唑-2-胺在6mL乙腈中的溶液里，添加2.1g BOP、0.9g 3-Boc-吡咯烷羧酸，再添加1.2mL DIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌12小時，再進(jìn)行過濾。這樣得到的固體用乙腈漂洗，然后進(jìn)行干燥，得到1.37g白色固體。
PF＝188℃3.2.制備(R，S)-吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-酰胺(化合物II.26)在室溫下，1.35g步驟3.1制備的化合物在40mL 4M HCl在二烷中的溶液攪拌2小時。該介質(zhì)用乙醚稀釋，再進(jìn)行過濾。這樣得到的固體用醚漂洗，再溶于DCM/飽和Na2CO3溶液混合物(1/1)中。其水相用DCM提取，用水洗滌，再用MgSO4進(jìn)行干燥，蒸發(fā)得到1.02g白色固體。
PF＝181℃
3.3制備(R，S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在溫度0℃下，往0.25g步驟3.2制備的化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.108g吡啶甲酸N-氧化物、0.4g BOP，再添加0.23mLDIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌12小時，再進(jìn)行過濾。收集的固體用乙腈漂洗，再采用閃式色譜法進(jìn)行純化，得到0.23g期望化合物。
PF＝161℃按照這些步驟，使用(R)-3-Boc-吡咯烷羧酸得到化合物n°239PF＝155℃，αD＝-32(c＝1.6，CHCl3)，光學(xué)純度＝96.4％(使用ChiralpakAD-H(250mm×4.6)的HPLC，技術(shù)SFC，流動相CO2/異丙醇+0.5％IPA 70/30 2mL/min，200bar，30℃，在254nmUV檢測，tr＝12.56min)。
按照這些步驟，使用(S)-3-Boc-吡咯烷羧酸得到化合物n°240PF＝157℃，αD＝+30(c＝1.6，CHCl3)，光學(xué)純度＝97.6％(使用ChiralpakAD-H(250mm×4.6)的HPLC，技術(shù)SFC，流動相CO2/異丙醇+0.5％IPA 70/30 2mL/min，200bar，30℃，在254nmUV檢測，tr＝13.99min)。
實施例4(化合物n°99)(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺式(I)化合物，式中R1＝2-乙氧基；R2＝5-丁基；m＝3；n＝1；p＝0； 4.1.制備(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸往2.1g哌啶甲酸在50mL DCM中的溶液里，添加7.7mL BSA。該混合物置于室溫下1小時。然后在溫度0℃下，添加2.1g使用SOCl2處理該吡嗪羧酸得到的氯化吡嗪羧酸(《高等有機化學(xué)》，J.March，第三版，Wiley Intersciences，第523頁和引用的參考文獻(xiàn))。該介質(zhì)在室溫下攪拌12小時，再進(jìn)行濃縮。這種粗制產(chǎn)物溶于水/甲醇混合物中，再用乙醚稀釋。研磨后，過濾收集固體。將這種固體溶于DCM中。過濾后，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。如此得到的固體溶于DCM中。過濾后，濾液再進(jìn)行蒸發(fā)，得到2.1g白色固體。
MH+＝234，tr＝3.91min。
4.2.制備(R，S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺在溫度0℃下，往0.40g步驟4.1制備的化合物在3mL乙腈中的溶液里，添加0.3g制備I.9得到的4-(2-乙氧基-5-丁基苯基)-1，3-噻唑-2-胺、0.67g BOP，再添加0.76mL DIPEA。該介質(zhì)在室溫下攪拌12小時，然后進(jìn)行過濾。如此得到的固體用乙腈漂洗，然后進(jìn)行干燥，得到0.34g白色固體。
PF＝182℃下表III說明了本發(fā)明一些化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在該表中-PF＝熔點，攝氏度(℃)，-MH+＝質(zhì)譜測定法，-tr＝停留時間，分(min.)，-CyHex代表環(huán)己基基團(tuán)，CyPent代表環(huán)戊基基團(tuán)，-在“鹽”欄中，“-”代表呈游離堿形式的化合物，而“HCl”代表呈鹽酸鹽形式的化合物，-(+)表示化合物是右旋對映異構(gòu)體，而(-)表示左旋對映異構(gòu)體，-(R)表示化合物是R對映異構(gòu)體，而-(S)表示S對映異構(gòu)體。
表III
表III(續(xù))
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本發(fā)明化合物進(jìn)行藥理學(xué)試驗，以確定它們對趨化因子(chimiokines)受體活性的調(diào)節(jié)作用。
這些趨化因子是低分子量蛋白質(zhì)，屬于促炎細(xì)胞因子組，與白血球和內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性有關(guān)。這些趨化因子控制著許多生物學(xué)過程，與應(yīng)激狀態(tài)、受傷或感染時出現(xiàn)的炎癥失調(diào)有關(guān)；趨化因子作用的調(diào)節(jié)能夠防止或治療許多疾病，例如哮喘、關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化或血管生成(C.D.Paavola等人，《J.Biol.Chem.》，1998，273，(50)，33157-33165)。
在這些趨化因子中，識別出hMCP-1(人類單核細(xì)胞趨化性蛋白質(zhì))，它屬于CC趨化因子組，是CCR2b受體的天然激動劑。
測定了本發(fā)明化合物對表達(dá)人CCR2b受體的細(xì)胞的抑制活性。抑制CCR2b受體活性的50％(IC50)的天然hMCP-1激動劑的濃度是0.57nM。一般而言，本發(fā)明化合物的IC50低于1μM。
例如，化合物n°20的IC50是25nM，化合物n°31的IC50是44nM，化合物n°1的IC50是290nM，化合物n°107的IC50是5nM。
采用A.Albini等人，《Cancer Res.》，1987，47，3239-3245所述技術(shù)的改進(jìn)技術(shù)，還測量了人的THP-1單核細(xì)胞(由德國DSMZ出售)的趨化性抑制作用。在這些條件下，hMCP-1的IC50是6nM。本發(fā)明化合物的IC50一般低于1μM。
本發(fā)明化合物對趨化性的抑制是它們對趨化因子受體，尤其是對CCR2b的拮抗活性的信號。
因此，本發(fā)明化合物似乎是趨化因子，尤其是hMCP-1作用的拮抗劑。
因此，本發(fā)明化合物可以用于制備藥品，特別用于制備趨化因子作用的拮抗藥品。
于是，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的目的是藥品，它含有式(I)化合物，或該化合物與在藥學(xué)上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。
這些藥品有其治療應(yīng)用，特別地在預(yù)防或治療各種疾病中有其治療應(yīng)用，這些疾病例如是-急性或慢性免疫炎性疾病或綜合征，例如動脈粥樣硬化、再狹窄、慢性肺病，特別是COPD(慢性阻塞性肺病)；呼吸窘迫綜合征；支氣管過興奮；結(jié)腸炎；硅肺；纖維性病理學(xué)、肺纖維癥、囊腫性纖維化、病毒或細(xì)菌感染、SIDA(獲得性免疫缺陷綜合征)、腦膜炎、瘧疾、麻風(fēng)、結(jié)核病、皰疹、巨細(xì)胞病毒感染；敗血病性休克、敗血病、內(nèi)毒素休克；移植排斥；骨病理學(xué)，如骨質(zhì)疏松、骨性關(guān)節(jié)炎；結(jié)膜炎；非典型皮炎或接觸性皮炎；濕疹；腎小球腎炎；胰腺炎；潰瘍性結(jié)腸炎、自體免疫疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、肌萎縮側(cè)索硬化、克羅恩病、紅斑狼瘡、硬皮病、牛皮癬；帕金森病；阿爾茨海默??；糖尿病；惡病質(zhì)；肥胖癥；-治療癌癥；-治療疼痛，尤其是神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛；-變態(tài)反應(yīng)疾病，例如吸入性變態(tài)反應(yīng)病、哮喘病、鼻炎、過敏性肺炎和遲發(fā)型超敏反應(yīng)；-疾病和失調(diào)，其中涉及血管生成過程(例如瘤內(nèi)血管生成)，視網(wǎng)膜疾病(老年性黃斑變性DMLA)；-心臟病血液動力學(xué)休克；心臟缺血；缺血后再滴注發(fā)作；心肌梗塞、冠狀動脈血栓形成、心機能不全、心絞痛。
根據(jù)其它的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或所述化合物在藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可以接受的賦形劑。
根據(jù)期望的藥物劑型和給藥方式，所述的賦形劑選自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常賦形劑。
在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上述式(I)活性組分，或其可能的鹽、溶劑化物或水合物與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為人或動物給藥，用于預(yù)防或治療上述紊亂或疾病。
適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠囊或硬膠囊、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液；通過吸入的舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥劑型，外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型；直腸給藥劑型和植入物。對于外敷，可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑形式使用本發(fā)明的化合物。
作為實例，本發(fā)明化合物的片劑單位給藥劑型可以含有下述組分本發(fā)明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交聯(lián)羥甲纖維素鈉(crosxaramellose sodique) 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羥丙基甲基纖維素 2.25mg硬脂酸鎂 3.0mg通過口服，每天給藥的活性組分劑量是0.1-1000mg/kg，分一次或多次服用。
可能有劑量或高或低都合適的情況；這樣一些劑量不超出本發(fā)明的范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，該方法包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物，或所述化合物在藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化物。
權(quán)利要求
1.下式(I)化合物 式中-R1代表氫或鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、三氟(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氧基、烯丙氧基或(C1-C4)烷硫基基團(tuán)；-R2代表氫或鹵素原子、羥基、(C1-C4)烷基、三氟(C1-C4)烷基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C4)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基氧基、烯丙氧基或(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C4)烷基基團(tuán)；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5和R6彼此獨自地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團(tuán)，或R5和R6與它們連接的氮原子一起構(gòu)成具有5或6個鏈節(jié)的環(huán)烷基基團(tuán)，q代表0、1或2；·任選地被一個或多個鹵素和/或一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如前面所定義的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如前面所定義的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·-任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表2、3或4；-n代表0、1或2；-p代表0、1、2或3；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如權(quán)利要求1所限定的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如權(quán)利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表3；-n代表1；-p代表0；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如權(quán)利要求1所限定的；-Y是如權(quán)利要求1所限定的；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如權(quán)利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表3；-n代表1；-p代表0；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如權(quán)利要求1所限定的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的雜環(huán)基團(tuán)(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如權(quán)利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，該雜環(huán)基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代的雜雙環(huán)基團(tuán)；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如權(quán)利要求1所限定的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如權(quán)利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑或苯并唑，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0、1或2；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-R1和R2是如權(quán)利要求1所限定的；-Y代表氫原子或鹵素；-R3代表·被一個或多個鹵素原子和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，-NO2，氰基，-COR4，-SO2R4，-CO2R4，式中R4代表(C1-C4)烷基基團(tuán)，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的；·吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、苯硫基、吡咯基、呋喃基基團(tuán)，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個下述基團(tuán)取代(C1-C4)烷基，羥基，(C1-C4)烷氧基，氰基，嗎啉，三氟(C1-C4)烷基，-COR4，-SO2R4，式中R4是如權(quán)利要求1所限定的，-(CH2)qNR5R6，式中R5、R6和q是如權(quán)利要求1所限定的，苯基，吡啶，-SCH3；上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地被(C1-C4)烷基基團(tuán)取代，上述基團(tuán)的這個或這些氮原子任選地呈其N-氧化物形式；·喹喔啉、喹啉、異喹啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、吲唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑，上述基團(tuán)任選地被一個或多個鹵素和/或被一個或多個羥基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基基團(tuán)取代；-m代表2或4；和/或-n代表0、1或2；和/或-p代表0；它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，還可以呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物，選自·1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(嘧啶-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(2-羥基吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-2-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(2-吡啶-2-基乙?；?-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(S)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(S)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(R)-1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺，·(R)-1-(1-氧基-吡啶-2-羰基)吡咯烷-3-羧酸-[4-(5-環(huán)己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于在偶合劑存在下，在溫度0-150℃下，讓下述式(V)化合物 式中R’1和R’2代表如權(quán)利要求1所限定的R1和R2的前體，并且Y、m和n是如權(quán)利要求1所限定的，與下述式(VI)化合物進(jìn)行反應(yīng) 式中Z是離去基團(tuán)，并且R3和p是如權(quán)利要求1所限定的。
9.式(V’)化合物 式中R’1和R’2代表如權(quán)利要求1所述的R1和R2的前體，Y、m和n是如權(quán)利要求1所限定的，并且A代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)-Gp。
10.藥品，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物。
11.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，以及至少一種在藥物上可以接受的賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防急性或慢性免疫炎性疾病和綜合征，例如動脈硬化癥、變態(tài)反應(yīng)病、癌以及其中涉及血管生成過程的疾病的藥品中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防病毒或細(xì)菌疾病、心臟病、肥胖癥和癌癥的藥品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述式(I)的2－酰胺基－4－苯基噻唑衍生物，它們呈堿或與藥學(xué)上可以接受的酸的加成鹽形式，呈水合物或溶劑化物形式，呈對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們的混合物形式。涉及含有式(I)化合物的藥物組合物，還涉及它們的治療應(yīng)用。
文檔編號C07D417/14GK101065376SQ200580039696
公開日2007年10月31日 申請日期2005年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月19日
發(fā)明者P·卡塞拉斯, D·弗洛塔德, P·弗雷塞, S·杰格姆 申請人:賽諾菲-安萬特