2，3-二氧代吲哚啉-1-n-苯基乙酰胺衍生物和制備方法以及在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類藥用化合物及其制備方法，具體是一種用作抗癲癇藥的2, 3-二 氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可藥用酸的加成鹽、其制備方法以及在制備抗癲 癇藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癲癇是用于描述一組慢性驚厥病癥的集合術(shù)語，這些癥狀的共同特征是發(fā)生暫時(shí) 性癲癇發(fā)作并伴隨有意識(shí)喪失或障礙。臨床應(yīng)用中已有多種抗癲癇藥可供使用，如苯妥英、 苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平、拉莫三嗪等，盡管這些藥物都能夠在不同程度上用于治療或 緩解各種癲癇病人的痛苦，但其存在副作用和難受性，從而限制了它們的長期使用。為了 消除或降低毒副作用和改善治療效果，需要具有新的結(jié)構(gòu)特征和新的作用機(jī)理的新型化合 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀提供一可以作為抗癲癇 的新型2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可藥用酸的加成鹽。
[0004] 本發(fā)明所要解決的又一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀提供一種包含有上述 衍生物及其可藥用酸的加成鹽的藥物組合物。
[0005] 本發(fā)明所要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀提供一種2, 3-二氧代 吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及其可藥用酸的加成鹽，以及它們的化合物在制備抗癲癇 藥中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種由式（I)表示的2,3_二氧代 吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物：
[0007]
[0008] 式中，R選自為H或處于苯環(huán)任意取代位置及任意取代數(shù)的鹵素、烷基。
[0009] 式（I)中 R 為 o_CH3、m_CH3、p_CH3、p_F、p-Cl、ρ-Br。注：〇-、m-、p-分別代表苯環(huán) 的鄰位、間位及對(duì)位，本專利以下內(nèi)容表示同此。
[0010] 在2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物可藥用酸的加成鹽，其中可藥用酸 包括：鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸。
[0011] 本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包括由通式I表示的任何一種化合物、其與可 藥用酸的加成鹽中的任一化合物，以及至少一種可藥用賦型劑。
[0012] 所述的可藥用賦型劑為惰性無毒賦性劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可特別提及 適合口腹、非腸道（靜脈或皮下）和鼻內(nèi)途徑給藥的那些片劑或糖衣片劑、舌下片劑、明膠、 膠囊、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射制劑或可飲用懸浮液。
[0013] 本發(fā)明還提供一種制備由通式I所示的化合物的方法，該方法以通式II為起始物 質(zhì)：
[0014]
[0015] 與吲哚滿酮或者取代的吲哚滿酮反應(yīng)，用乙醇重結(jié)晶得到由通式I表示的化合 物。
[0016] 所述與吲哚滿酮或者取代的吲哚滿酮反應(yīng)的具體步驟如下：
[0017] 于50mL圓底燒瓶中加入30mLDMF，冰浴下加入3mmol吲哚滿酮或者取代的吲哚滿 酮lg，攪拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3 lg，攪拌至室溫后繼續(xù)攪拌lh，加入3mmol N-氯乙酰基苯胺Ig和6mmol碘化鉀0. 5g，升溫至80°C反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng)完全； 冷卻至室溫，加入約6倍反應(yīng)液體積的蒸餾水，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值3-4,攪拌lOmin， 抽濾，冷水水洗數(shù)次，紅外干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得化合物I。
[0018] 本發(fā)明的如上述2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物及可藥用酸的加成 鹽和藥物組合物在制備抗癲癇藥中的應(yīng)用。
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明化合物具有抗驚厥特性，從而使得 它們可用作抗癲癇化合物。本發(fā)明所合成的新化合物的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在l〇〇mg/kg劑 量下顯示抗驚厥作用，具有抗驚厥、抗癲癇作用活性，而且神經(jīng)毒性很低；保護(hù)指數(shù)P即神 經(jīng)毒性與有效劑量的比TD M/ED5。大于上市藥苯巴比妥和卡馬西平，說明其安全性高于上 市藥苯巴比妥和卡馬西平，現(xiàn)臨床應(yīng)用的抗癲癇藥的最大不良反應(yīng)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反 應(yīng).所以，現(xiàn)開發(fā)新的抗癲癇藥，其神經(jīng)毒性是重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，本發(fā)明的化合物的最大的優(yōu) 點(diǎn)是神經(jīng)毒性很低，從小鼠急性毒性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物的全身毒性也很低，另 外，本發(fā)明制備2,3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物的方法具有反應(yīng)時(shí)間靈活，收 率較高，操作簡(jiǎn)便，適用范圍廣的特點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0021] 實(shí)施例1附表1. 2, 3-二氧代吲哚啉-I-N-苯基乙酰胺衍生物物理常數(shù)
[0022]
[0023] (a)制備2-(2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0024] 于50mL圓底燒瓶中加入30mLDMF，冰浴下加入3mmol Π 引噪滿酮lg，攪拌溶 解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3 lg，攪拌至室溫后繼續(xù)攪拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺Ig和6mmol碘化鉀0. 5g，升溫至80°C反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng) 完全。冷卻至室溫，加入約6倍反應(yīng)液體積的蒸餾水，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值 3-4,攪拌lOmin，抽濾，冷水水洗數(shù)次，紅外干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得2-(2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔點(diǎn)：228~229 °C，收率73 %。IR(KBr) cm_ 1: 3321，1708-1768, 1508-1664, 1025-1253. 1H-匪R (CDCl3, 300MHz) : δ 9. 90 (1H，s，-NH)， 7. 26-7. 56 (5Η, m, -C6H5), 6. 93-7. 64 (4H, m, -C6H4), 4. 57 (2H, s, -CH2). 13C-NMR (CDCl3, 75M Hz) : 181. 55, 164. 33, 158. 78, 150. 87, 140. 69, 138. 16, 137. 49, 128. 81, 126. 64, 124. 34, 120 .27, 117. 34, 109. 25, 98. 72, 45. 44. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 68. 56 ；H, 4. 32 ；0, 17. 13. Found:C, 68. 46 ;H, 4· 24 ;0, 17. 04.MS m/z:281(M+l) 〇
[0025] (b)制備2-(7-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0026] 于50mL圓底燒瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 7-甲基吲噪滿酮lg，攪 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,攪拌至室溫后繼續(xù)攪拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺1.0 lg和6mmol碘化鉀0. 5g，升溫至80 °C反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng)完 全。冷卻至室溫，加入約6倍反應(yīng)液體積的蒸餾水，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值3-4,攪 拌lOmin，抽濾，冷水水洗數(shù)次，紅外干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得2-(7-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔點(diǎn)：243~245 °C，收率70 %。IR(KBr) cm_ ^3336, 1732, 1651，1252. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 99(1H，s，-NH)，7. 28-7. 55(5H，m, -C6H5), 7· 02-7. 64 (3H, m, -C6H3), 4· 78 (2H, s, -CH2), 2· 45 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 182. 49, 164. 77, 158. 59, 150. 87, 140. 58, 138. 27, 136. 68, 128. 81, 126. 27, 124. 32, 12 0. 45, 116. 38, 108. 97, 99. 79, 44. 84, 18. 35. Anal. Calcd. for C17H14N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ； 0, 16.31.Found:C，69.23 ;H，4.82 ;0, 16.24.MS m/z:295(M+l)。
[0027] (c)制備2-(6-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0028] 于50mL圓底燒瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 6-甲基吲噪滿酮lg，攪 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,攪拌至室溫后繼續(xù)攪拌lh。加入3mmol N-氯 乙酰基苯胺1.0 lg和6mmol碘化鉀0. 5g，升溫至80 °C反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng)完 全。冷卻至室溫，加入約6倍反應(yīng)液體積的蒸餾水，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值3-4,攪 拌10min，抽濾，冷水水洗數(shù)次，紅外干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得2-(6-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔點(diǎn)：268~269 °C，收率75 %。IR(KBr) cm_ ^3450, 1731，1649, 1251. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 84(1H，s，-NH)，7. 22-7. 45(5H，m, -C6H5), 6· 85-7. 48 (3H, m, -C6H3), 4· 47 (2H, s, -CH2), 2· 50 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 183. 45, 164. 73, 158. 58, 151. 27, 140. 73, 138. 00, 137. 60, 128. 73, 126. 23, 124. 31, 12 0. 33, 116. 50, 107. 85, 95. 71, 45. 94, 18. 04. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ； 0, 16.31.Found:C，69.27 ;H，4.59 ;0, 16.25.MS m/z:295(M+l)。
[0029] (d)制備2-(5-甲基-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0030] 于50mL圓底燒瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 5-甲基吲噪滿酮lg，攪 拌溶解后，一次性加入7. 2mmol K2CO3Ig,攪拌至室溫后繼續(xù)攪拌lh。加入3mmol N-氯 乙?；桨?.0 lg和6mmol碘化鉀0. 5g，升溫至80 °C反應(yīng)8h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)直至反應(yīng)完 全。冷卻至室溫，加入約6倍反應(yīng)液體積的蒸餾水，滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值3-4,攪 拌lOmin，抽濾，冷水水洗數(shù)次，紅外干燥，粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得2-(6-甲基-2, 3-二 氧代吲哚啉-1-) -N-苯基乙酰胺。熔點(diǎn)：249~250 °C，收率84 %。IR(KBr) cm_ ^3345, 1733, 1649, 1251. 1H-匪R(CDC13, 300MHz) : δ 9. 90(1H，s，-NH)，7. 23-7. 48(5H，m， -C6H5)，6· 78-7. 60 (3H, m, -C6H3)，4· 47 (2H, s, -CH2)，2· 27 (3H, s, -CH3) · 13C-匪R (CDCl3, 75M Hz) : 183. 30, 164. 77, 158. 78, 148. 51, 138. 83, 138. 10, 133. 62, 128. 75, 125. 24, 124. 29, 120 .32, 117. 78, HO. 51, 43. 52, 20. 71. Anal. Calcd. for C16H12N2O3: C, 69. 38 ；H, 4. 79 ；0, 16. 31. Found:C,69.43 ;H,4.69 ;0, 16.20.MS m/z:295(M+l)。
[0031] (e) 2-(5-氟-2, 3-二氧代吲哚啉-H-N-苯基乙酰胺
[0032] 于50mL圓底燒瓶中加入30mL DMF，冰浴下加入3mmol 5-氟Π 引噪滿酮lg，攪拌溶 解