N-取代苯磺酰基-3-丙?；胚犷愌苌铩⒅苽浞椒皯?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌?，同時(shí)還涉及N-取代 苯磺酰基-3-丙?；胚犷愌苌锏闹苽浞椒ê蛻?yīng)用，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吲哚類化合物具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗HIV等多種生物活性，近 幾年來(lái)已取得滿意的臨床效果，且越來(lái)越受到全世界化學(xué)研究者的重視，隨著研究的 深入合成有一系列具有生物活性的化合物。如Fan等報(bào)道了 N-苯磺酰基吲哚類衍 生物在抗 HIV-I 活性方面的研究（Ling-ling Fan, Wu-qing Liu，Hui Xu, et al. Anti human immunodeficiency virus-1 (HIV-I) agents 3: Synthesis and in vitro anti-HIV-Iactivity of some N-arylsulfonyI indoles.Chemical&Pharmaceutical Bulletin. 2009, 57 (8) : 797-800.)。Ran等報(bào)道了 N-苯磺?；?3-乙?；胚犷愌苌镌?抗 HIV-1 活性方面的研究（Jun-qiang Ran, Ning Huang, Hui Xu, et al. Anti HIV-Iagents 5:Synthesis and anti-HIV-Iactivity of some N-arylsulfony1-3-acetyl indoles in vitro. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 2010, 20:3534-3536.)，等等。
[0003] 近年來(lái)，3-酰基吲哚類化合物因其具有較高的實(shí)際價(jià)值成為研究者關(guān)注的熱點(diǎn)， 它具有十分廣泛的生物活性，比如治療胃腸疾病、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。但是， N-取代苯磺酰基-3-丙?；胚犷愌苌锏暮铣杉霸诳咕钚苑矫娴难芯窟€未見(jiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種N-取代苯磺酰基-3-丙?；胚犷愌苌铩?br>[0005] 同時(shí)，本發(fā)明還提供一種N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌锏闹苽浞椒?。
[0006] 最后，本發(fā)明還提供一種N-取代苯磺?；?3-丙酰基吲哚類衍生物的應(yīng)用。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0008] N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌?，其結(jié)構(gòu)通式如式II所示：
[0009]
[0010] 式 II 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN，R2選自 p-Me、p_Et、m-N02、p-ClSp-0Me。
[0011] 優(yōu)選的，式 II 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN，R2選自 p-Et、m_N02、p-Cl 或 p-〇Me。
[0012] 更優(yōu)的，式II 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN，R2選自 m-N02、p-Cl 或 p-〇Me ;或者 R1 為 5-CN，R2為 p-Et。
[0013] 最優(yōu)的，式II 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN，R2為 p-〇Me ;或者 R1為 6-Me，R2為 m-N02。
[0014] N-取代苯磺?；?3-丙酰基吲哚類衍生物以N-取代苯磺?；胚犷愌苌餅樵?料反應(yīng)制備，反應(yīng)通式如下：
[0015]
[0016] 式 I 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN ;R2選自 p-Me、p_Et、m-N02、p-Cl 或 ρ-OMe ;
[0017] 式 II 中：R1選自 H、6-Me 或 5-CN;R2選自 p-Me、p_Et、m-N02、p-ClSp-0Me。
[0018] N-取代苯磺?；?3-丙酰基吲哚類衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0019] 1)將AlCl3加入溶劑中，再加入丙酰氯室溫下反應(yīng)；
[0020] 2)反應(yīng)完畢，加入上述式I化合物室溫下反應(yīng)，即得。
[0021] 步驟1)中AlCl3與丙酰氯的摩爾比為2:1。
[0022] 步驟1)中反應(yīng)時(shí)間為10~15min。
[0023] 步驟1)中溶劑為二氯甲烷等。
[0024] 步驟2)中式I化合物與AlCl3的摩爾比為1:3,式I化合物與AlCl 3、丙酰氯的摩 爾比為1:3:1. 5。
[0025] 步驟2)中反應(yīng)時(shí)間為1. 5~2h。
[0026] 步驟2)中反應(yīng)完畢，可加水終止反應(yīng)，再純化產(chǎn)物。純化操作為：先加入溶劑（如 二氯甲烷）進(jìn)行萃取，再依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥（如無(wú)水硫 酸鈉），濃縮，分離（如采用薄層硅膠），即得純化產(chǎn)物。
[0027] N-取代苯磺?；?3-丙酰基吲哚類衍生物的應(yīng)用，具體為N-取代苯磺酰基-3-丙 ?；胚犷愌苌镌谝种浦参锊≡婢矫娴膽?yīng)用，或者其在制備植物病原真菌抑菌劑方 面的應(yīng)用。
[0028] 本發(fā)明的有益效果：
[0029] 鑒于N-取代苯磺?；?3-丙酰基吲哚類化合物及其衍生物具有較強(qiáng)的理論和應(yīng) 用價(jià)值，而具有吲哚骨架類化合物也往往表現(xiàn)出多種生物活性，加上各種N-取代苯磺酰基 吲哚又是眾多藥物合成的重要中間體。因此，本發(fā)明以N-取代苯磺?；胚犷愌苌锖捅?酰氯為原料合成一系列N-取代苯磺酰基-3-丙?；胚犷愌苌?，并進(jìn)行體外抗菌活性研 究，結(jié)果表明，N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌锞哂酗@著的抗菌活性，能夠用于抑 制植物病原真菌，或者制備植物病原真菌抗菌劑。
[0030] 本發(fā)明中N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌锸且匀〈胚釣樵希韧ㄟ^(guò) 氮位磺?；?，進(jìn)一步在C-3位丙?；苽涞玫剑涔に嚭?jiǎn)單，易操作，適于規(guī)?；a(chǎn)應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1為實(shí)施例2中化合物2的氫譜；
[0032] 圖2為化合物2的ESI質(zhì)譜；
[0033] 圖3為化合物2的HPLC譜；
[0034] 圖4為實(shí)施例2中化合物7的氫譜；
[0035] 圖5為化合物7的ESI質(zhì)譜；
[0036] 圖6為化合物7的HPLC譜。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下述實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
[0038] 在結(jié)構(gòu)通式I、通式II中，按下表1對(duì)應(yīng)選取取代基R1和R 2,可以得到N-取代苯 磺?；胚犷愌苌?6~30及N-取代苯磺?；?3-丙?；胚犷愌苌?~15。
[0039] 表1化合物1~30對(duì)應(yīng)取代基R1和R2
[0045] 其制備方法為：
[0046] 稱取6-甲基Π 引噪（Immol)、對(duì)甲基苯磺酰氯（I. 2mmol)、氫氧化鈉（I. 8mmol)和 TEBA (0.1 mmol)于50mL燒瓶中，加入二氯甲烷（5mL)，室溫反應(yīng)I. 5h，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng) 完全，加水（IOmL)終止反應(yīng)，用（20mLX3次）二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯 化鈉溶液（IOmL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物16,不用分離，直接用于制備 化合物1。
[0047] 由化合物16制備化合物1的反應(yīng)式為：
[0049] 其制備方法為：
[0050] 將3mmol的AlCl3加到50mL燒瓶中并加入5mL二氯甲燒，室溫下再加入I. 5mmol 的丙酰氯，反應(yīng)15min后（即反應(yīng)液澄清后）滴加用二氯甲烷溶解的化合物16,滴畢室溫反 應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后加入IOmL水終止反應(yīng)，并用二氯甲烷（20mLX3次）萃取，合并 有機(jī)相并依次用飽和碳酸氫鈉溶液（IOmL)和飽和氯化鈉溶液（IOmL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓濃縮，使用GF 254薄層層析硅膠制備20cmX20cm的薄層層析板，并將濃縮物（即粗 產(chǎn)物）用少量的二氯甲烷溶解后上樣于薄層層析板，展開(kāi)、分離得到化合物1。
[0051] 化合物1的理化性質(zhì)如下：
[0052] 1)、棕褐色固體，熔點(diǎn)112~114°C，產(chǎn)率為71%。
[0053] 2)、該化合物的核磁共振圖譜（1H NMR，500MHz)特征：
[0054] 以氘代CDCl3S溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)物，其中各峰歸屬為：δ :8. 19 (d，J = 8. 5Hz, 1H), 8. 14 (s, 1H), 7. 81 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 72 (s, 1H), 7. 27 (s, 2H), 7. 16 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，2· 93 (q, J = 7. 0Hz, 2H)，2· 46 (s, 3H)，2· 35 (s, 3H)，I. 24 (t, J = 7. 5Hz, 3H)。
[0055] 3)、該化合物的ESI-TRAP源質(zhì)譜（MS)圖特征：其[Μ+Η]+峰為342。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] 化合物17 :
[0058]
[0059] 其制備方法為：
[0060] 稱取5-氰基Π 引噪（Immol)、對(duì)甲基苯磺酰氯（I. 2mmol)、氫氧化鈉（I. 8mmol)和 TEBA (0.1 mmol)于50mL燒瓶中，加入二氯甲烷（5mL)，室溫反應(yīng)2h，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完 全，加水（IOmL)終止反應(yīng)，用（20mLX3次）二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯化 鈉溶液（IOmL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物17,不用分離，直接用于制備化 合物2。
[0061] 由化合物17制備化合物2的反應(yīng)式為：
[0063] 其制備方法為：
[0064] 將3mmol的AlCl3加到50mL燒瓶中并加入5mL二氯甲燒，室溫下再加入I. 5mmol 的丙酰氯，反應(yīng)15min后（即反應(yīng)液澄清后）滴加用二氯甲烷溶解的化合物17,滴畢室溫反 應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后加入IOmL水終止反應(yīng)，并用二氯甲烷（20mLX3次）萃取，合并 有機(jī)相并依次用飽和碳酸氫鈉溶液（IOmL)和飽和氯化鈉溶液（IOmL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干 燥，減壓濃縮并通過(guò)薄層層析分離（同實(shí)施例1)得到化合物2。
[0065] 化合物2的氫譜、ESI質(zhì)譜、HPLC譜見(jiàn)圖1、2、3。
[0066] 化合物2的理化性質(zhì)如下：
[0067] 1)、白色固體，熔點(diǎn)118~120°C，產(chǎn)率為82%。
[0068] 2)、該化合物的核磁共振圖譜（1H NMR，500MHz)特征：
[0069] 以氘代CDClA溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)物，其中各峰歸屬為：δ :8. 73 (d，J = I. 0Hz, 1H), 8. 29 (s, 1H), 8. 02 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 84 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 7. 60-7. 62 (m, 1H) ，7. 33 (d, J = 8. 5Hz, 2H)，2. 96 (q, J = 7. 5Hz, 2H)，2. 39 (s, 3H)，I. 27 (t, J = 7. 5Hz, 3H)。
[0070] 3)、該化合物的ESI-TRAP源質(zhì)譜（MS)圖特征：其[Μ - H]_峰為351。
[0071] 化合物2的HPLC譜數(shù)據(jù)見(jiàn)下表2。
[0072] 表2化合物2的HPLC譜數(shù)據(jù)
[0077] 其制備方法為：
[0078] 稱取6-甲基吲噪（Immol)、對(duì)乙基苯磺酰氯（I. 2mmol)、氫氧化鈉（I. 8mmol)和 TEBA (0.1 mmol)于50mL燒瓶中，加入二氯甲烷（5mL)，室溫反應(yīng)I. 5h，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng) 完全，加水（IOmL)終止反應(yīng)，用（20mLX3次）二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和氯 化鈉溶液（IOmL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物18,不用分離，直接用于制備 化合物3。
[0079] 由化合物18制備化合物3的反應(yīng)式為：
[0081] 其制備方法為：
[0082] 將3