專(zhuān)利名稱(chēng)：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的n－(吡啶－3－基)－2－苯基丁酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(吡啶-3-基)-2-苯基丁酰胺衍生物、它們的合成和它們作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物為組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)，因而可用于治療由雄激素缺乏引起的或者可通過(guò)給予雄激素改善的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌癥(sarcopenia)。另外，本發(fā)明的SARM可用于治療低睪丸激素相關(guān)的精神疾病，如抑郁癥、性功能障礙和認(rèn)知下降。SARM作為特定組織內(nèi)的拮抗劑，也可用于雄激素質(zhì)量(tone)或活性升高而導(dǎo)致癥狀的病情。例如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暫停。
背景技術(shù)：
雄激素受體(AR)屬于甾體/甲狀腺激素核受體的超家族，其它成員包括雌激素受體、孕酮受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR在人體的各種組織中表達(dá)，并且睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)等雄激素的生理以及病理生理作用通過(guò)該受體介導(dǎo)。結(jié)構(gòu)上，AR由三個(gè)主要功能域組成配體結(jié)合域(LBD)、DNA結(jié)合域和氨基末端域。結(jié)合于AR并且模擬內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱(chēng)作AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱(chēng)作AR拮抗劑。
結(jié)合于AR的雄激素配體產(chǎn)生配體/受體復(fù)合物，該復(fù)合物移位至細(xì)胞核內(nèi)之后，結(jié)合于存在于核內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)靶基因的啟動(dòng)子或者增強(qiáng)子區(qū)內(nèi)的調(diào)節(jié)性DNA序列(稱(chēng)作雄激素應(yīng)答元件)。稱(chēng)作輔因子的其它蛋白質(zhì)下一步被募集(recruited)，該蛋白質(zhì)結(jié)合于受體，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄。
雄激素療法已被用于臨床治療各種男性疾病，例如生殖紊亂和原發(fā)性或者繼發(fā)性男性性腺機(jī)能減退。另外，各種天然或者合成AR激動(dòng)劑已被臨床研究用于治療肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血細(xì)胞生成疾病、神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕病、消耗性疾病，并且可用于激素替代療法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗劑，例如氟他胺和比卡魯胺，被用于治療前列腺癌。因此，能夠以組織選擇性方式激活(“激動(dòng)”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以產(chǎn)生所需的雄激素的骨合成代謝作用和肌合成代謝作用，但沒(méi)有陰性雄激素性質(zhì)，例如女性男性化和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的抑制。
在最近的研究中，采用聯(lián)合的睪酮和雌激素給藥，已證明雄激素對(duì)經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松癥的有利作用[Hofbauer等，Eur.J.Endocrinol.140271-286(1999)]。在一項(xiàng)更大的2年雙盲比較研究中，口服結(jié)合的雌激素(CEE)和甲睪酮聯(lián)合給藥在促進(jìn)脊椎和髖中的骨質(zhì)的自然增生被證實(shí)是有效的，而結(jié)合的雌激素單獨(dú)療法可預(yù)防骨丟失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
另外，有證據(jù)證實(shí)，用CEE和甲睪酮治療的婦女熱潮紅減少；然而，被治療婦女中的30％患有痤瘡和面發(fā)明顯增加，一種所有現(xiàn)在使用的雄激素藥物療法的并發(fā)癥[“Watts等，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。還發(fā)現(xiàn)，如在其它的研究中觀察到的，把甲基睪酮加入到CEE中減少HDL水平。因此，現(xiàn)在使用的雄激素治療對(duì)脂類(lèi)分布的女性男性化的潛在性和作用為開(kāi)發(fā)組織選擇性雄激素受體激動(dòng)劑提供合理性。
雄激素在男性體內(nèi)骨代謝中起著重要作用[Anderson等，“患有骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男子雄激素補(bǔ)充—六個(gè)月治療對(duì)骨礦物質(zhì)密度和心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的作用(Androgen supplementation in eugonadal menwith osteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineraldensity and cardiovascular risk factors)”，Bone，18171-177(1996)]。甚至在患有骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男子中，睪酮治療的治療學(xué)反應(yīng)表明，雄激素呈現(xiàn)重要的骨合成代謝作用。肌內(nèi)給予250mg的睪酮酯，使平均腰部BMD在5-6個(gè)月內(nèi)從0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2，因而，SARM可用于治療男性骨質(zhì)疏松。
雄激素缺乏的常見(jiàn)特征發(fā)生在D階段前列腺癌(轉(zhuǎn)移性)的男子身上，他們經(jīng)歷了雄激素剝奪療法(ADT)。通過(guò)長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌睪丸切除術(shù)，而用AR拮抗劑補(bǔ)充雄激素受體阻斷作用。與激素剝奪療法相對(duì)應(yīng)，這些男子經(jīng)歷熱潮紅、顯著骨丟失、衰弱和疲勞。在對(duì)患有D期前列腺癌的男子預(yù)試驗(yàn)研究中，比那些不經(jīng)歷ADT的患者相比，經(jīng)歷ADT一年以上的男子的骨質(zhì)減少(50％對(duì)38％)和骨質(zhì)疏松癥(38％對(duì)25％)更為常見(jiàn)[Wei等，Urology，54607-611(1999)]。在經(jīng)歷ADT的男子體內(nèi)腰椎BMD顯著減少。因此，在前列腺中，對(duì)骨和肌肉沒(méi)有拮抗作用的組織選擇性AR拮抗劑對(duì)治療前列腺癌可能是有用的藥物，單獨(dú)使用或者作為傳統(tǒng)ADT輔助藥物使用[也參見(jiàn)例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑在治療經(jīng)絕后婦女體內(nèi)多囊性卵巢綜合征中也可以具有用途[參見(jiàn)C.A.Eagleson等，“多囊性卵巢綜合征氟他胺修復(fù)促性腺激素釋放激素的脈沖發(fā)生器對(duì)通過(guò)雌二醇和孕激素的抑制作用的敏感度的證據(jù)(Polycystic ovarian syndromeevidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)]。
SARM也可以治療某些造血疾病，因?yàn)樾奂に卮碳つI肥大和促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生。在引入重組人EPO之前，雄激素被用于治療由慢性腎衰竭引起的貧血。另外，雄激素在患有非-嚴(yán)重發(fā)育不全的貧血癥和骨髓發(fā)育不良綜合征的貧血患者體內(nèi)增加血清EPO水平。貧血癥的治療需要選擇性作用，例如這可以通過(guò)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑提供。
選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可以具有作為治療肥胖癥輔助用藥的臨床價(jià)值。這一通過(guò)給予雄激素減少肥胖男性皮下和內(nèi)臟脂肪的公開(kāi)觀察支持降低身體脂肪的方法[J.C.Lovejoy等，“口服合成代謝甾體治療，但非腸胃外雄激素治療，減少肥胖老年男性的腹部脂肪(Oral anabolic steroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominal fat in obese，older men)”，Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等，“在肥胖經(jīng)絕后婦女體內(nèi)內(nèi)源性雄激素影響身體組成和局部身體脂肪分布——項(xiàng)臨床研究中心研究(Exogenous Androgens Influence Body Composition and Regional BodyFat Distribution in Obese Postmenopausal Women-A Clinical ResearchCenter Study)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。因此，避免了不需要的雄激素樣作用的SARM在治療肥胖癥中可以是有利的。
雄激素受體激動(dòng)劑對(duì)代謝綜合征(胰島素抵抗綜合征，綜合征X)，尤其對(duì)男性的代謝綜合征也可能具有治療價(jià)值。已發(fā)現(xiàn)男性體內(nèi)總游離睪酮和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的水平低與2型糖尿病、內(nèi)臟肥胖癥、胰島素抗性(高胰島素血癥、異常脂血癥)和代謝綜合征有關(guān)。D.Laaksonen等，Diabetes Care.27(5)1036-1041(2004)；另見(jiàn)D.Laaksonen等Euro.J Endocrin.149601-608(2003)；P.Márin等Int.J.Obesity.16991-997(1992)和P.Márin等Obesity Res..1(4)245-251(1993)。
雄激素受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)退化疾病，如阿爾茨海默病(AD)也可能具有治療價(jià)值。雄激素通過(guò)雄激素受體產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的能力報(bào)道于J.Hammond等，″通過(guò)人類(lèi)初級(jí)神經(jīng)元內(nèi)的雄激素受體產(chǎn)生的睪酮介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用(Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons)，″J.Neurochem.，771319-1326(2001)。Gouras等報(bào)道了，睪酮能減少阿爾茨海默氏β-淀粉狀縮氨酸的分泌，因而能用于治療AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。AD發(fā)展中包含的抑制蛋白質(zhì)高度磷酸化的機(jī)制也描述于以下文獻(xiàn)中[S.Papasozomenos，″Testosterone prevents theheat shock-induced over activation of glycogen synthase kinase-3βbut notof cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase andconcomitantly abolishes hyperphosphorylation of τImplications forAlzheimer′s disease，″Proc.Nat.Acad.Sci..991140-1145(2002)]。
雄激素激動(dòng)劑對(duì)肌緊張性和肌強(qiáng)度也可能具有有益作用。最近的研究已證明″健康的、性腺機(jī)能減退的男性體內(nèi)生理性雄激素置換與非脂肪質(zhì)量、肌肉大小和最大自發(fā)力的顯著增加有關(guān)(physiologicandrogen replacement in healthy，hypogonadal men is associated withsignificant gains in fat-free mass，muscle size and maximal voluntarystrength)″[S.Bhasin等，J.Endocrin..17027-38(2001)].
雄激素受體調(diào)節(jié)劑可用于治療男性和女性的性欲減退。男性雄激素缺乏與性欲減退有關(guān)。S.Howell等，Br.J.Cancer.82158-161。雄激素水平低導(dǎo)致許多女性在較晚的生殖年齡對(duì)性的興趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。一項(xiàng)研究中，循環(huán)的游離睪酮與性欲正相關(guān)。同樣，另一項(xiàng)研究中，對(duì)患有初級(jí)或二級(jí)腎上腺功能不全的婦女提供生理性DHEA置換(replacement)(50mg/天)。與服用安慰劑的婦女相比，被給予DHEA的婦女性思想、性興趣和性滿(mǎn)足的頻率增加。W.ArIt等，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，另見(jiàn)，K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
另外，雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可用于治療認(rèn)知障礙。最近的研究中，讓絕經(jīng)后婦女口服高劑量雌激素(單獨(dú)服用或與高劑量的口服甲基睪酮聯(lián)合服用)4個(gè)月。在4個(gè)月的激素治療之前和之后進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試。研究發(fā)現(xiàn)，接受雌激素(1.25mg)和甲基睪酮(2.50mg)聯(lián)合治療的婦女建立記憶任務(wù)(Building Memory task)維持穩(wěn)定的完成水平，但只接受雌激素(1.25mg)治療的婦女完成水平下降。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，它們的應(yīng)用，以及藥物組合物 這些化合物是有效的雄激素受體激動(dòng)劑，特別是有效的SARM。因此，它們可用于治療雄激素缺乏引起的或者可通過(guò)給予雄激素改善的疾病。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
在本發(fā)明中，采用一系列分布配體介導(dǎo)的激活A(yù)R的體外細(xì)胞試驗(yàn)，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉(zhuǎn)錄阻抑，和(iii)轉(zhuǎn)錄激活，已鑒定作為SARM起作用的化合物。用以上所列方法鑒定的本發(fā)明中的SARM化合物在體內(nèi)顯示組織選擇性AR激動(dòng)作用，即骨激動(dòng)機(jī)制(在嚙齒動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥模型中刺激骨形成)和前列腺拮抗機(jī)制(對(duì)閹割嚙齒動(dòng)物的前列腺生長(zhǎng)和由AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的前列腺生長(zhǎng)的最小作用)。
鑒定為SARMs的本發(fā)明的化合物用于治療由雄激素缺乏引起的疾病或者癥狀，后者可以通過(guò)雄激素給藥改善。這樣的化合物作為單一療法或者與骨重吸收抑制劑例如二膦酸鹽、雌激素、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、降鈣素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合，對(duì)治療婦女和男子骨質(zhì)疏松癥是理想的。它們也與刺激骨形成的藥物，例如甲狀旁腺激素或者其類(lèi)似物一起使用。本發(fā)明的SARM化合物也可以單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合用于治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。另外，本發(fā)明的化合物對(duì)皮膚顯示最小的作用(例如痤瘡和面發(fā)生長(zhǎng))并且可以用于治療多毛癥。另外，本發(fā)明的化合物可刺激肌肉生長(zhǎng)并且可以用于治療少肌癥和衰弱。它們?cè)谥委煼逝职Y中可用于減少內(nèi)臟脂肪。此外，本發(fā)明的化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可顯示雄激素激動(dòng)機(jī)制并且可用于治療血管舒縮癥狀(熱潮紅)和增加能量和性欲，尤其是在經(jīng)絕后婦女身上。它們可用于治療阿爾茨海默病。
本發(fā)明的化合物在治療前列腺癌中可單獨(dú)使用或者作為GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑療法的輔助用藥，對(duì)于它們修復(fù)骨的能力，或者由于它們拮抗前列腺中雄激素和使骨缺失最小化的能力而作為抗雄激素療法的替代療法。另外，本發(fā)明的化合物由于其修復(fù)骨的能力可作為抗雄激素治療的輔助藥物用于治療胰腺癌，或者由于它們的抗雄激素樣性質(zhì)作為單一療法，提供超過(guò)為骨稀疏藥的傳統(tǒng)抗雄激素的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明的化合物可增加血細(xì)胞的數(shù)目，例如紅細(xì)胞和血小板，并且可以用于治療造血疾病，例如再生障礙性貧血。因此，考慮以上列出的它們的組織選擇性雄激素受體激動(dòng)作用，本發(fā)明的化合物對(duì)性腺機(jī)能發(fā)育不良男性(雄激素缺乏)的激素替代療法是理想的。
本發(fā)明還涉及安全、明確地治療患有以下疾病的男性患者腹部肥胖、代謝綜合征(也叫“胰島素抵抗綜合征”和“綜合征X”)和II型糖尿病。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明涉及用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物，尤其是用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物(SARM)。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I表示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體
其中W是 n是0、1、2或3；m是0、1或2；Z是OR6或NR7R8R2和R3各獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，條件是R2或R3至少一個(gè)不是氫，另外，當(dāng)R2是OH時(shí)，R3不是OH；R1、R7和R8各獨(dú)立選自氫，鹵素，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，羥基羰基C1-10烷基，羥基羰基C2-10烯基，羥基羰基C2-10炔基，和羥基C0-10烷基，條件是當(dāng)苯環(huán)的一個(gè)碳被作為連接基的氧直接取代時(shí)，則該苯環(huán)中與所述氧取代的碳相鄰的任何碳不被氧連接基取代；R4和R5各獨(dú)立選自氫，鹵素，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷硫基，
芳基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，羥基羰基C1-10烷基，羥基羰基C2-10烯基，羥基羰基C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，芳氧基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷氧基C0-10烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基磺?；鵆0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺?；鵆0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基磺?；鵆0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基磺?；鵆0-10烷基，C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和羥基C0-10烷基；
R6選自氫、C1-5烷基、C1-5環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺?；被1-10烷基磺?；被1-10烷基磺?；?、C0-10烷基氨基磺?；?、C0-10烷基氨基羰基和NH2。
本發(fā)明化合物例證性而非限定性的實(shí)例如下1.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-苯基丁酰胺；2.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；3.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丙酰胺；4.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丁酰胺；5.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；6.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；7.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丙酰胺；8.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丁酰胺；9.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氯苯基)丁酰胺；
10.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氯苯基)丁酰胺；11.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-溴苯基)丁酰胺；12.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；13.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丙酰胺；14.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丁酰胺；15.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丙酰胺；16.2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丁酰胺；17.N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基丙酰胺；18.(2R)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基丙酰胺；19.N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-2-苯基丁酰胺；20.N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-苯基丙酰胺；21.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；22.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；23.N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；
24.(1R，2R)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；25.2-(4-氟苯基)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺；26.(1S，2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；27.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-氯苯基)丁酰胺；28.(2S)-N-{{2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；29.(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺；30.3，3，3-三氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；31.(2R)-3，3，3-三氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；32.3，3，3-三氟-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；33.3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；34.(2R)-3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；35.(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；36.(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；37.(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；
38.(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；39.(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；40.(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；41.(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丙酰胺；42.(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；43.(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；44.(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；45.(2S)-N-{[2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；46.(2-{[3-({[(2S)-2-苯基丁?；鵠氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸芐基酯；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可具有不對(duì)稱(chēng)中心，手性軸和手性平面(如在以下文獻(xiàn)中描述E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of Carbon Compounds)，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190頁(yè))，并且作為外消旋體、外消旋混合物和作為單個(gè)的非對(duì)映體存在，其所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體，均被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”應(yīng)意指總共1-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈烷烴(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。術(shù)語(yǔ)“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)應(yīng)指烷基不存在。
術(shù)語(yǔ)“烯基”應(yīng)意指總共2-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)的任何數(shù)目的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指含有2至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。最多有三個(gè)碳碳三鍵。因此，″C2-C6炔基″指含有2至6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含有三鍵，并且如指明為被取代的炔基時(shí)可被取代。
本文所用的“環(huán)烷基”包括具有指定碳原子數(shù)的非芳族環(huán)烴基，可以是或可以不是橋接的或結(jié)構(gòu)上受限的環(huán)烷基。這樣的環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、四氫萘、亞甲基環(huán)己基等。這里所用的″C3-C10環(huán)烷基″的實(shí)例包括但不限于 “烷氧基”表示通過(guò)氧橋連接的具有指定數(shù)量碳原子的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。“烷氧基”因此包括上述烷基和環(huán)烷基的定義。
“全氟代烷基”表示相應(yīng)的氫全部被氟原子取代的具有最多10個(gè)碳原子的烷基鏈。
本文所用的“芳基”是指任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，每個(gè)環(huán)內(nèi)最多有7個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)。這樣的芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿(mǎn)基或聯(lián)苯基。當(dāng)芳基取代基為雙環(huán)且一個(gè)環(huán)為非芳族環(huán)時(shí)，理解為通過(guò)芳族環(huán)連接。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”表示穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，每個(gè)環(huán)內(nèi)最多有7個(gè)原子，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)并且含有1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。本定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于氮雜苯并咪唑、吖啶基、咔唑基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并二氫呋喃基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二英基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基(piridazinyl)、四氫喹啉基、噻二唑基、二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和茚滿(mǎn)基。和以下雜環(huán)基的定義一樣，“雜芳基”也應(yīng)理解為包括任何含氮雜芳基的氮氧化衍生物。當(dāng)雜芳基取代基為雙環(huán)，且一個(gè)環(huán)為非芳族環(huán)或不含雜原子時(shí)，應(yīng)理解為分別通過(guò)芳族環(huán)或通過(guò)含雜原子的環(huán)連接。
每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”與其它取代基聯(lián)用時(shí)(例如芳基C0-8烷基)，其應(yīng)被理解為包括以上對(duì)“烷基”和“芳基”給出的那些限定。碳原子的特定數(shù)目(例如C0-8)將獨(dú)立地指在烷基或環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)目或指烷基與較大取代基聯(lián)用時(shí)其中的烷基部分的碳原子數(shù)目。
按本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，本文所用的“鹵素”或“鹵基”意指包括氯、氟、溴和碘。
本文所用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意指含有1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元至14元芳族或非芳族環(huán)系，包括雙環(huán)基?！半s環(huán)基”因而包括上述雜芳基及其二氫和四氫類(lèi)似物。其它的“雜環(huán)基”的實(shí)例包括但不限于以下氮雜苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲哚吖嗪基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘并吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、環(huán)氧丙烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜丁烷基、吖丙啶基、1，4-二烷基、四氫氮雜?；?、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基，二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基，以及它們的氮氧化物。雜環(huán)取代基可通過(guò)碳原子或雜原子連接。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如以上定義的烷基部分和包括其中芳基如以上定義的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括(但不限于)芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的實(shí)例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語(yǔ)“氧基”意指氧(O)原子。術(shù)語(yǔ)“硫基”意指硫(S)原子。術(shù)語(yǔ)“氧代基”意指“＝O”。術(shù)語(yǔ)“羰基”意指“C＝O”。
術(shù)語(yǔ)“取代的”應(yīng)認(rèn)為包括被指定的取代基多取代。當(dāng)多取代基部分被公開(kāi)或要求保護(hù)時(shí)，被取代的化合物可獨(dú)立地被一種或更多種被公開(kāi)或要求保護(hù)的取代基部分單或多取代。所謂獨(dú)立地取代，意思是(兩種或更多種)取代基可為相同或不同的。
當(dāng)任何變體(例如R1、R4等)在任何取代基或在式I中存在多于一次時(shí)，其在每一種情況下的定義獨(dú)立于其在所有其它情況下的定義。各種取代基和/或變量的組合僅在其能得到穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。
在貫穿本公開(kāi)所使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法中，指定的側(cè)鏈的末端部分首先被描述，隨后描述與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當(dāng)于 在選擇本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到依照熟知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接性原理選擇各種取代基，即R1、R2、R3、R4、R5等。
畫(huà)入環(huán)內(nèi)的線(xiàn)表示指定的鍵可與任何可取代的環(huán)原子相連。如果該環(huán)系是多環(huán)，意指所述鍵只與近側(cè)環(huán)的任何適當(dāng)?shù)奶荚酉噙B。
應(yīng)理解，本發(fā)明化合物的取代基和取代模式可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定，并易于按本領(lǐng)域已知技術(shù)以及下文所述方法，由容易獲得的起始原料合成出的化合物。如果取代基本身被一個(gè)以上的基團(tuán)取代，應(yīng)理解為這些多個(gè)基團(tuán)可以在相同或不同的碳原子上，只要能得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語(yǔ)“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”應(yīng)看作與短語(yǔ)“任選被至少一個(gè)取代基取代”等同，該情況下，一個(gè)實(shí)施方案中有0至3個(gè)取代基。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，W是 另一個(gè)實(shí)施方案中，W是 本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，Z是OR6。另一個(gè)實(shí)施方案中，Z是NR7R8。
一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-5烷基。該實(shí)施方案的一個(gè)變體中，R6選自氫、甲基、乙基和丙基。
另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-5環(huán)烷基。該實(shí)施方案的一個(gè)變體中，R6是任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的環(huán)丙基或環(huán)戊基。
一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、羥基、任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-4烷基，條件是R2或R3中至少一個(gè)不是氫，且當(dāng)R2為OH時(shí)，R3不是OH。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中、R2是OH，且R3選自氫和任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-4烷基。
本發(fā)明一實(shí)施方案中、R1、R7和R8獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基、羥基羰基C1-10烷基和羥基C0-10烷基。
該實(shí)施方案的一個(gè)變體中，R1、R7和R8各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基和羥基C0-10烷基。
另一個(gè)變體中，R1、R7和R8各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基和羥基C0-10烷基。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基、芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0- 10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羥基羰基C1-10烷基、羥基羰基C2-10烯基、羥基羰基C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C0-10烷基、芳基氧基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷氧基C0-10烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基和羥基C0-10烷基。
本發(fā)明一個(gè)變體中，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羥基羰基C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C0-10烷基、芳基氧基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷氧基C0-10烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基C0-10烷基、C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基和羥基C0-1O烷基。
另一變體中，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基和羥基C0-10烷基。
本發(fā)明另一實(shí)施方案中，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、鹵基、全氟代C1-6烷基、全氟代C1-6烷氧基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷硫基、(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0- 10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基磺?；鵆0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基磺酰基C0-10烷基、C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基、芳基C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基和羥基C0-10烷基。
應(yīng)指明，在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自任選被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺?；被?、C1-10烷基磺?；0-10烷基氨基磺?；?、C0-10烷基氨基羰基和氨基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為組織選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。一方面，本發(fā)明的化合物可用于激活哺乳動(dòng)物的雄激素受體功能，尤其是激活骨和/或肌肉組織中的雄激素受體功能并且阻斷或抑制(“拮抗”)男性個(gè)體的前列腺或女性個(gè)體的子宮中的雄激素受體功能。
本發(fā)明的另一方面涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物的應(yīng)用，該化合物用于在雄性個(gè)體的前列腺中或在雌性個(gè)體的子宮中減弱或阻斷經(jīng)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的雄激素受體功能，而在生長(zhǎng)體毛的皮膚或者在聲帶上無(wú)此阻斷作用；并且該化合物用于在骨和/或肌肉組織內(nèi)激活雄激素受體功能，而在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中無(wú)此激活作用。
本發(fā)明代表性的化合物一般對(duì)于雄激素受體具有亞微摩爾結(jié)合親和力。本發(fā)明化合物因此可用于治療患有雄激素受體功能相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物。將治療有效量的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽給予哺乳動(dòng)物，以治療如雄激素缺乏等雄激素受體功能相關(guān)的疾病、可通過(guò)雄激素置換改善的疾病，或者可通過(guò)雄激素置換好轉(zhuǎn)的疾病，包括變?nèi)醯募【o張?jiān)黾?enhancement of weakened muscle tone)、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折(例如椎骨骨折和非椎骨骨折)、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌癥惡病、阿爾茨海默病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。通過(guò)給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。另外，這些化合物單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用作藥用組合物中的成分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療雄性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過(guò)雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌癥惡病、肥胖癥、炎性關(guān)節(jié)炎、貧血(如再生障礙性貧血)、肌營(yíng)養(yǎng)不良，和阿爾茨海默病、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、良性前列腺增(BPH)、腹部肥胖、代謝綜合征、II型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化，可單獨(dú)使用或與其它活性藥物聯(lián)合使用。通過(guò)給予需要這樣治療的男性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。
“關(guān)節(jié)炎病”或“關(guān)節(jié)炎類(lèi)疾病”指其中炎性損傷被限制在關(guān)節(jié)的疾病或者關(guān)節(jié)的任何炎性疾病，最顯著的是骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Academic Press科學(xué)技術(shù)詞典(Dictionary of ScienceTechnology)；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也單獨(dú)或聯(lián)合用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病，例如貝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉積病、腕管綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、纖維肌痛、痛風(fēng)、傳染性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、青年期類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、萊姆病、馬方綜合征、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、骨壞死、多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征、賴(lài)特爾氏綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和斯耶格倫氏綜合征。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病，方法包括給予治療有效量的式I的化合物。一個(gè)分實(shí)施方案是治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，方法包括給予治療有效量的式I的化合物。參見(jiàn)Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，SulliA.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966131-42；Cutolo，M.Rheum DisClin North Am 2000年11月；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)2168-75和Purdie DW.Br Med Bull 2000年；56(3)809-23。也參見(jiàn)Merck Manual，第17版，第449-451頁(yè)。
當(dāng)聯(lián)合用于治療關(guān)節(jié)炎疾病時(shí)，式I化合物可以與在此公開(kāi)的任何藥物用于聯(lián)合療法，或者可與已知治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎疾病的藥物一起使用，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、細(xì)胞毒藥物(或者其它的疾病改善或減輕誘導(dǎo)(inducing)藥物)、金(gold)治療、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療女性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過(guò)雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、皮膚老化、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后的癥狀、牙周病、HIV-消耗、癌癥惡病、肥胖癥、貧血(例如再生障礙性貧血)、肌營(yíng)養(yǎng)不良、阿爾茨海默病、早熟的卵巢衰竭、認(rèn)知下降，性功能障礙、抑郁癥、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化和自身免疫性疾病，可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合使用。通過(guò)給予需要這樣治療的女性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物可進(jìn)行治療。
式I化合物也可用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物，例如人的肌緊張性。結(jié)構(gòu)式I的化合物也可在前列腺癌的治療中用作傳統(tǒng)的雄激素耗竭療法的輔助療法以修復(fù)骨質(zhì)，使骨丟失減至最小，并保持骨礦物質(zhì)密度。在這個(gè)方法中，他們可與傳統(tǒng)的雄激素喪失療法一起使用，包括GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑，例如在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)的那些P.Limonta等，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology，58(增刊2A)24-27(2001)；R.P.Millar等，British Medical Bulletin，56761-772(2000)和A.V.Schally等，Advanced Drug Delivery Reviews，28157-169(1997)。在治療前列腺癌中，結(jié)構(gòu)式I的化合物可與抗雌激素例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)聯(lián)合使用。
另外，本發(fā)明的化合物也可用于治療胰腺癌，或者用它們的雄激素拮抗性質(zhì)或者作為抗雄激素例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)的輔助療法。
術(shù)語(yǔ)“治療癌癥”或“癌癥的治療”是指對(duì)患有癌性疾病的哺乳動(dòng)物給藥，指通過(guò)殺死癌細(xì)胞緩解該癌性疾病的效果，而且指導(dǎo)致癌的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移被抑制的效果。
結(jié)構(gòu)式I的化合物對(duì)脂質(zhì)代謝具有最小的副作用。因此，鑒于它們的組織選擇性的雄激素激動(dòng)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物對(duì)雄性個(gè)體的性腺機(jī)能減退(雄激素缺乏)的激素替代療法具有超過(guò)現(xiàn)有方法的優(yōu)點(diǎn)。
另外，本發(fā)明的化合物可增加血細(xì)胞的數(shù)目，例如紅血細(xì)胞和血小板，并且可用于治療血細(xì)胞生成疾病，例如再生障礙性貧血。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，將治療有效量的式I化合物給予哺乳動(dòng)物，以治療或改善選自以下的疾病變?nèi)醯募【o張?jiān)黾印⒐琴|(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌癥惡病、阿爾茨海默病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
另一實(shí)施方案中，治療有效量的該化合物可用于治療或改善選自以下的疾病變?nèi)醯募【o張?jiān)黾?、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、阿爾茨海默病和衰弱。
另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或改善例如以下的疾病男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、胰腺癌、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌癥惡病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
本發(fā)明的化合物可以以對(duì)映體純的形式給予。通過(guò)多種常規(guī)方法中的任何一種，可將外消旋混合物分離為其單個(gè)的對(duì)映體。這些方法包括手性層析法、用手性助劑衍化隨后經(jīng)層析法或結(jié)晶分離及非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶。
如在此使用的，作為雄激素受體“激動(dòng)劑”起作用的本發(fā)明化合物可結(jié)合于雄激素受體并且激發(fā)該受體的生理學(xué)或藥理學(xué)應(yīng)答特性。術(shù)語(yǔ)“組織選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指在一些組織而不是在其它的組織中模擬天然配體的作用的雄激素受體配體?！安糠旨?dòng)劑”為不能誘導(dǎo)受體群體(population)的最大活化作用，而與所使用的化合物的量無(wú)關(guān)的激動(dòng)劑?！巴耆?dòng)劑”在給定的濃度下誘導(dǎo)雄激素受體群體的完全的活化作用。作為雄激素受體“拮抗劑”起作用的本發(fā)明化合物可結(jié)合于雄激素受體并且阻斷或抑制通常由天然雄激素受體配體誘導(dǎo)的與雄激素相關(guān)的應(yīng)答。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的非毒性的堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。衍生于無(wú)機(jī)堿的鹽的非限制性實(shí)例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價(jià)錳的、鉀、鈉、鋅鹽等。本發(fā)明的一個(gè)方面，所述鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。衍生于藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿的鹽的非限制性實(shí)例包括伯、仲和叔胺、取代胺的鹽，它包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺，以及堿離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴(lài)氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，可從藥學(xué)上可接受的非毒性酸，包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備鹽。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟乙酸等。特別優(yōu)選的是枸櫞酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述藥學(xué)上可接受的鹽和其它典型的藥學(xué)上可接受的鹽的制備更加充分地描述于Berg等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci，1977661-19。
還應(yīng)指出，本發(fā)明化合物可以是潛在的內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，化合物中脫質(zhì)子的酸性部分(例如羧基)可以為陰離子，則該電荷可被該化合物內(nèi)部脫質(zhì)子或烷基化的堿性部分(例如四價(jià)氮原子)的陽(yáng)離子電荷抵消。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)師或者其他的臨床醫(yī)師探尋(sought)的引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的結(jié)構(gòu)式I化合物的量。
如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”打算包括包含規(guī)定量的特定成分的產(chǎn)物，以及直接或間接由規(guī)定量的特定成分的組合得到的任何產(chǎn)物。
“藥學(xué)上可接受的”意指必須與制劑中的其它成分相適配并且對(duì)它的接受者無(wú)害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語(yǔ)“化合物的給予”和“給予化合物”應(yīng)理解為意指向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
術(shù)語(yǔ)“以組織選擇性的方式調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的功能”意指在產(chǎn)生雄性征的(生殖)組織例如前列腺、睪丸、貯精囊、卵巢、子宮和其它的性附件組織中，在缺乏這樣的調(diào)節(jié)情況下，于合成代謝的(骨和/或肌肉)組織(骨和肌肉)中，調(diào)節(jié)由雄激素受體選擇性(或辨別地)介導(dǎo)的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，于合成代謝的組織中的雄激素受體的功能被激活，而在產(chǎn)生雄性征的組織中的雄激素受體的功能被阻斷或抑制。另一實(shí)施方案中，合成代謝組織中雄激素受體的功能被阻斷或抑制，而雄性征組織中雄激素受體的功能被激活。
通過(guò)給予需要這樣治療或預(yù)防的患者有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物，實(shí)施給予結(jié)構(gòu)式I的化合物以實(shí)踐本治療方法。通過(guò)使用熟知的風(fēng)險(xiǎn)因素確定按照本發(fā)明的方法對(duì)預(yù)防性給藥的需要。除了依例如所治療的確切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病癥的嚴(yán)重性、所選擇的給藥途徑、患者可同時(shí)需要的其它藥物和治療這樣的因素和醫(yī)師判斷的其它因素而定，由負(fù)責(zé)病案的醫(yī)師在最終的分析中確定單一化合物的有效量。
如果制成固定劑量，這樣的組合產(chǎn)物包含下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)?；蛘撸?dāng)組合制劑不適合時(shí)，本發(fā)明化合物也可與已知的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)依次使用。
通常，結(jié)構(gòu)式I化合物的每天劑量可在0.01-1000mg/每成年人每天的寬范圍內(nèi)變化。例如，劑量在0.1-200mg/天的范圍內(nèi)。為了口服給藥，可以含有約0.01mg至約1000mg，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片劑形式提供組合物，用于對(duì)所治療的哺乳動(dòng)物針對(duì)癥狀調(diào)節(jié)劑量。
劑量可以單次的每天劑量給藥或者以每天兩次、三次或四次的分劑量給予每天總劑量。另外，基于被選擇用于給藥的單個(gè)化合物的性質(zhì)，可以較少的次數(shù)給藥，例如每周一次、每周兩次、每月一次等。當(dāng)然，對(duì)于較少的給藥次數(shù)，單位劑量應(yīng)相應(yīng)地大些。
當(dāng)通過(guò)鼻內(nèi)途徑、經(jīng)皮途徑，經(jīng)直腸或陰道栓劑，或者通過(guò)靜脈溶液給藥時(shí)，當(dāng)然，在整個(gè)給藥方案中，給藥應(yīng)是連續(xù)的而不是間斷性的。
本發(fā)明的示例為包含以上描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一示例為通過(guò)混合以上描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例是用于制備包括混合上述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法。
在本發(fā)明的方法中使用的用于醫(yī)療用途的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制劑包含與其藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療活性成分一起的結(jié)構(gòu)式I的化合物。在與其它的制劑成分相適配并且對(duì)制劑的接受者應(yīng)無(wú)害的意義上，載體必須是藥學(xué)上可接受的。
因此，本發(fā)明還提供包含與其藥學(xué)上可接受的載體一起的結(jié)構(gòu)式I的化合物的藥用制劑。制劑包括適合于口服、直腸、陰道內(nèi)、鼻內(nèi)、局部和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥)給藥的那些制劑。一個(gè)實(shí)施方案中，制劑為適合于口服給藥的那些制劑。
式I化合物適合的局部制劑包括透皮器械、氣霧劑、乳劑、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉劑等。含有本發(fā)明化合物的局部用藥物組合物一般包括約0.005％至約5％重量的活性化合物，并與藥學(xué)上可接受的載體混合。用于給予本發(fā)明化合物的透皮貼片包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的貼片。
劑型可以單位劑型的形式存在并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有的方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或更多種成分的載體混合在一起的步驟。通常，通過(guò)使活性化合物與液體載體、蠟狀固體載體或細(xì)分的固體載體均勻和緊密地混合在一起，并且然后如果需要，使產(chǎn)品成型為所需的劑型來(lái)制備劑型。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為分散的單位，例如膠囊劑、扁囊劑、片劑或糖錠劑存在，每劑量含有預(yù)定量的活性化合物，作為粉劑或顆粒劑，或者作為在含水液體或非水液體中的懸浮液或溶液劑，例如糖漿劑、酏劑或乳劑存在。
通過(guò)壓制或模壓，任選含有一種或更多種輔助成分，可制備片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器上壓制為自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒存在的，任選與輔助成分例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合的活性化合物，可制備壓制片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器上模壓任選以粉末形式存在的活性化合物與合適的載體的混合物，可制備模壓片劑。合適的粘合劑包括(但不限于)淀粉、明膠、天然糖類(lèi)例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑，天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤(rùn)滑劑包括(但不限于)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
通過(guò)向溶液或懸浮液中加入活性化合物可制備在適當(dāng)矯味的懸浮或分散劑例如合成和天然的樹(shù)膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的口服液體形式例如糖漿劑或懸浮劑?？杀皇褂玫牧硗獾姆稚┌ǜ视偷?。
用于陰道或直腸給藥的制劑可作為含有常規(guī)載體即非毒性、對(duì)粘膜無(wú)刺激性的、與結(jié)構(gòu)式I的化合物相適配的基質(zhì)的栓劑存在，并且在貯存時(shí)穩(wěn)定且不結(jié)合或干擾結(jié)構(gòu)式I的化合物的釋放。合適的基質(zhì)包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇類(lèi)(例如聚乙二醇和聚乙二醇類(lèi))、乙二醇-表面活性劑組合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明膠和氫化植物油。當(dāng)使用含甘油的明膠栓劑時(shí)，可使用防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物成分的局部制劑可與本領(lǐng)域已知的各種載體物質(zhì)例如醇類(lèi)、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮膚洗液和以霜?jiǎng)┗蚰z劑形式存在的香波。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)例如小的單層囊泡、大的單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。從多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂可形成脂質(zhì)體。
通過(guò)使用單克隆抗體作為化合物分子與其偶合的單個(gè)載體，也可傳遞本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物也可與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴(lài)氨酸。另外，本發(fā)明的化合物可偶合于一類(lèi)用于達(dá)到藥物的控制釋放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯(caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
適合于非腸道給藥的制劑包括含有優(yōu)選與接受者的血液等滲的活性化合物的滅菌水溶液制劑的制劑。這樣的制劑合適地包括與受治療者的血液等滲的化合物的溶液劑或混旋劑。這樣的制劑可含有蒸餾水、在蒸餾水或鹽水中的5％右旋糖和活性化合物。使用對(duì)所用的溶劑具有合適的溶解度的活性化合物的藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽經(jīng)常是有用的。有用的制劑也包括含有用合適的溶劑稀釋而給出適合非腸道給藥的溶液的含有活性化合物的濃縮液或固體。
本發(fā)明的藥用組合物和方法還可另外包括在治療以上提及的疾病中常用的其它的治療活性化合物，這些疾病包括骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、造血疾病(如再生障礙性貧血)、胰腺癌、阿爾茨海默病、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)。
為了治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明的化合物可以與選自抗重吸收藥、骨合成代謝藥和其它通過(guò)未準(zhǔn)確定義的機(jī)制有益于骨骼的壯骨藥(bone-strengthening)例如鈣補(bǔ)劑、黃酮類(lèi)和維生素D類(lèi)似物聯(lián)合給藥。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病可受益于這些聯(lián)合治療。例如，本發(fā)明化合物可與有效量的其它藥物聯(lián)合有效地給予，例如雌激素、二膦酸鹽、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、液泡ATP酶抑制劑、多肽骨保護(hù)素、VEGF拮抗劑、噻唑烷二酮、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類(lèi)似物、鈣受體拮抗劑、生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素釋放激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、維生素D及其衍生物、維生素K及其衍生物、大豆異黃酮、鈣鹽和氟化物鹽。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病也可受益于這些聯(lián)合治療。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與有效量的至少一種選自以下的壯骨藥聯(lián)合有效地給予雌激素和雌激素衍生物(單獨(dú)給予或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)合給予)、二膦酸鹽、抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑、破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑、降鈣素和骨保護(hù)素。
在骨質(zhì)疏松癥的治療之中，本發(fā)明化合物的活性與下列抗重吸收藥不同雌激素、二膦酸鹽、SERMs、降鈣素、組織蛋白酶K抑制劑、液泡ATP酶抑制劑、干擾RANK/RANKL/骨保護(hù)素途徑的藥物、p38抑制劑或任何其它的破骨細(xì)胞生成或者破骨細(xì)胞活化抑制劑。不是(rather than)抑制骨重吸收，結(jié)構(gòu)式I的化合物有助于刺激骨形成，例如作用于骨皮質(zhì)，其決定骨強(qiáng)度的重要部分。使骨皮質(zhì)增密顯著有助于減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是髖骨折。因?yàn)楣呛铣纱x和抗重吸收作用的互補(bǔ)性，結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑與抗重吸收藥物例如雌激素或雌激素衍生物、二膦酸鹽、抗雄激素、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、液泡ATP酶抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯(lián)合是特別有用的。
非限定性的雌激素和雌激素衍生物實(shí)例包括具有雌激素活性的甾族化合物，例如17β-雌二醇、雌酮、共軛雌激素(PREMARIN)、馬雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合使用。黃體酮衍生物的非限制性實(shí)例為炔諾酮和甲氧基黃體酮乙酸酯。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的二膦酸鹽化合物的非限定性的實(shí)例包括(a)阿侖膦酸鹽(也稱(chēng)作阿侖膦酸，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸，阿侖膦酸鈉，阿侖膦酸一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二膦酸一鈉三水合物。阿侖膦酸鹽描述于1990年5月1日授權(quán)的，Kieczykowski等的美國(guó)專(zhuān)利4,922,007號(hào)；1991年5月28日授權(quán)的，Kieczykowski的5,019,651號(hào)；1996年4月23日授權(quán)的，Dauer等的5,510,517號(hào)；1997年7月5日授權(quán)的，Dauer等的5,648,491號(hào)；(b)[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]-二-膦酸鹽(伊卡膦酸鹽)，描述于1990年11月13日授予Isomura等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,970,335；(c)(二氯亞甲基)-二-膦酸(氯膦酸)和二鈉鹽(氯膦酸鹽)，描述于比利時(shí)專(zhuān)利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)；(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-二-膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基亞乙基)-二-膦酸鹽(依替膦酸鹽)；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-二-膦酸鹽(伊班膦酸鹽)，描述于1990年5月22日授權(quán)的美國(guó)專(zhuān)利4,927,814號(hào)；(g)(6-氨基-1-羥基亞己基)-二-膦酸鹽(奈立膦酸鹽)；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基]-二-膦酸鹽(奧帕膦酸鹽)；(i)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-二-膦酸鹽(帕米膦酸鹽)；(j)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-二-膦酸鹽(吡膦酸鹽)，描述于美國(guó)專(zhuān)利4,761,406號(hào)；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-二-膦酸鹽(利塞膦酸鹽)；(l){[(4-氯苯基)硫}亞甲基}-二-膦酸鹽(替魯膦酸鹽)，描述于1989年10月24日授權(quán)，Breliere等的美國(guó)專(zhuān)利4,876,248；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-二-膦酸鹽(唑膦酸鹽zoledronate)；和(n)[1-羥基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亞乙基]-二-膦酸鹽(米諾膦酸鹽)。
在本發(fā)明方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、依班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、萘立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來(lái)膦酸鹽及其藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)類(lèi)型中，二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽、依班膦酸鹽、替魯膦酸鹽和氯膦酸鹽。在這個(gè)類(lèi)型的一個(gè)亞類(lèi)中，二膦酸鹽為阿侖膦酸鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物及其混合物。阿侖膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為阿侖膦酸一鈉鹽。阿侖膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為利塞膦酸一鈉鹽。利塞膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括半-五(hemi-penta)水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利第5393763號(hào))、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其鹽等(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利第4729999號(hào)和4894373號(hào))可與本發(fā)明方法和組合物中的結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用。這些藥物也稱(chēng)作SERMs或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，這些藥物在本領(lǐng)域中已知借助確信以與雌激素相似的途徑通過(guò)抑制骨重吸收來(lái)預(yù)防骨丟失。
SERM非限定性的實(shí)例包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理學(xué)綜述(pharmacological review of selective estrogenreceptor modulators)，”Human Reproduction Update，6212-224(2000)和Lufkin等，Rheumatic Disease Clinics of North America，27163-185(2001)和“用SERMs靶向雌激素受體(Targeting the Estrogen Receptorwith SERMs)，”Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)]中有描述。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑抑制骨重吸收并且可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合用于治療包括骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。αvβ3整聯(lián)蛋白受體的肽基以及肽模擬物拮抗劑已經(jīng)在科學(xué)和專(zhuān)利文獻(xiàn)中有描述。例如參考文獻(xiàn)為W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和在此引用的參考文獻(xiàn)；WO 95/32710、WO 95/37655、WO 97/01540、WO 97/37655、WO 98/08840、WO98/18460、WO 98/18461、WO 98/25892、WO 98/31359、WO 98/30542、WO 99/15506、WO 99/15507、WO 00/03973、EP 853084、EP 854140、EP 854145、美國(guó)專(zhuān)利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861號(hào)。
其它αvβ3拮抗劑描述于R.M.Keenan等，J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)；和R.M.Keenan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998).
描述各種αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑的已公布的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)的非限定性實(shí)例包括苯并氮雜、苯二氮雜和苯并環(huán)庚烯的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)—PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/00574，WO 96/00730，WO96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124，WO 98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO99/15170，WO 99/15178，WO 97/34865，WO 99/15506號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利6,159,964號(hào)；包含二苯并環(huán)庚烯(dibenzpcyclopheptene)和二苯并氧氮雜(dibenzoxapine)的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)-PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利6,008,213和6,069,158號(hào)；含有酚約束的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)—PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879，WO 99/52896，WO 00/06169號(hào)，歐洲專(zhuān)利EP 0 820,988，EP 0 820,991號(hào)，和美國(guó)專(zhuān)利5,741,796，5773,644，5,773,646，5,843,906，5,852,210，5,929,120，5,952,281，6,028,223和6,040,311號(hào)；含有單環(huán)約束的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)-PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 99/26945，WO 99/30709，WO 99/30713，WO 99/31099，WO99/59992，WO 00/00486，WO 00/09503號(hào)，歐洲專(zhuān)利EP 0 796,855，EP0 928,790，EP 0 928,793號(hào)，和美國(guó)專(zhuān)利5,710,159，5,723,480，5,981,546，6,017,926和6,066,648號(hào)；和具有雙環(huán)約束的專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)-PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/23608，WO 98/35949和WO 99/33798號(hào)，歐洲專(zhuān)利EP 0853,084號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利5,760,028，5,919,792和5,925,655號(hào)。
組織蛋白酶K，以前稱(chēng)為組織蛋白酶O2，為半胱氨酸蛋白酶并且在PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO 96/13523、美國(guó)專(zhuān)利第5501969號(hào)和美國(guó)專(zhuān)利第5736357號(hào)中有描述。半胱氨酸蛋白酶，具體地說(shuō)是組織蛋白酶，與多種疾病狀況有關(guān)，例如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨重新再造。在酸性pH下，組織蛋白酶可降解I-型膠原蛋白。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑通過(guò)抑制膠原蛋白纖維的降解可抑制破骨細(xì)胞骨重吸收并因此用于治療骨重吸收疾病例如骨質(zhì)疏松癥。組織蛋白酶K抑制劑非限定性的實(shí)例可見(jiàn)于PCT國(guó)際公布WO 01/49288號(hào)和WO 01/77073號(hào)。
HMG-CoA還原酶抑制劑類(lèi)的成員，稱(chēng)作“他汀類(lèi)”，已被發(fā)現(xiàn)引發(fā)新骨生長(zhǎng)，替代作為骨質(zhì)疏松癥的結(jié)果的骨質(zhì)丟失(參見(jiàn)The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，第B1頁(yè))。因此，他汀類(lèi)有希望用于治療骨重吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括以它們內(nèi)酯化或二羥基開(kāi)環(huán)酸形式存在的他汀類(lèi)及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4444784號(hào))、二羥基開(kāi)環(huán)酸辛伐他汀，尤其是其銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是它的鈣鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5177080號(hào))；羅蘇伐他汀，也稱(chēng)作ZD-4522(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5260440號(hào))和匹伐他汀，也稱(chēng)作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin(參見(jiàn)PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO97/23200)。
破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，也稱(chēng)作質(zhì)子泵抑制劑，也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。在破骨細(xì)胞的頂端膜上發(fā)現(xiàn)的質(zhì)子ATP酶據(jù)報(bào)道在骨重吸收的過(guò)程中起重要作用。因此，對(duì)設(shè)計(jì)有效用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)的代謝疾病的骨重吸收抑制劑，這種質(zhì)子泵代表另人感興趣的靶[參見(jiàn)C.Farina等，DDT，4163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已經(jīng)顯示借助結(jié)合于其在破骨細(xì)胞上的受體刺激分離的成熟兔破骨細(xì)胞的骨重吸收活性[參見(jiàn)M.Nakagawa等，F(xiàn)EBS Letters，473161-164(2000)]。因此，開(kāi)發(fā)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑，例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一種治療或者預(yù)防骨重吸收的方法。
過(guò)氧化物酶體增殖物-活化受體-γ(PPARγ)的激活劑，例如噻唑烷二酮(TZD’s)，體外抑制破骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成和骨重吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)中報(bào)道的結(jié)果指出骨髓細(xì)胞上的局部機(jī)制以及關(guān)于葡萄糖代謝的全身機(jī)制。PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括格列酮類(lèi)，例如曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮和BRL 49653。
降鈣素也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。降鈣素優(yōu)選用作鮭魚(yú)鼻噴霧劑(Azra等，Calcitonin.1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Silverman，“降鈣素(Calcitonin)，”Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。激酶抑制劑包括在WO 01/17562中公開(kāi)的激酶抑制劑并且在一個(gè)實(shí)施方案中選自p38抑制劑。用于本發(fā)明的p38抑制劑的非限定性實(shí)例包括SB 203580[Badger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥為本領(lǐng)域已知通過(guò)增加骨蛋白基質(zhì)的產(chǎn)生構(gòu)建骨的那些藥物。這樣的骨合成代謝藥包括例如甲狀旁腺激素(PTH)及其片段，如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代基的類(lèi)似物，并且特別是甲狀旁腺激素皮下注射液。PTH已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)增加成骨細(xì)胞即形成骨的細(xì)胞的活性，由此促進(jìn)新骨的合成(Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。人PTH，F(xiàn)orteo(特立帕肽)的可注射重組形式在美國(guó)已經(jīng)接受常規(guī)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。
也用于與本發(fā)明SARMs聯(lián)合的是誘導(dǎo)PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如由Gowen等，在J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中描述的那樣。
其它骨合成代謝藥包括生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素等，可與結(jié)構(gòu)式I的化合物一起使用以治療骨質(zhì)疏松癥。代表性的生長(zhǎng)激素促分泌劑在以下文獻(xiàn)中公開(kāi)美國(guó)專(zhuān)利第3239345號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第4036979號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第4411890號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5206235號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5283241號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5284841號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5310737號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5317017號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5374721號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5430144號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5434261號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5438136號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5494919號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5494920號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5492916號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利第5536716號(hào)、EPO專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)0144230、EPO專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)0513974、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 94/07486、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 94/08583、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 94/11012、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 94/13696、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 94/19367、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/03289、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/03290、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/09633、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/11029、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/12598、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/13069、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/14666、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/16675、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/16692、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/17422、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO95/17423、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 95/34311、PCT專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO96/02530、Science，260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)。
胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用，可單獨(dú)或與IGF結(jié)合蛋白3和IGF II聯(lián)合使用[參見(jiàn)Johannson和Rosen，“IGFs作為用于骨合成代謝疾病的有效療法(TheIGFs as potential therapy for metabolic bone diseases)，”1996，InBilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Ghiron等，J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。骨形成蛋白包括BMP 2、3、5、6、7以及相關(guān)分子TGFβ和GDF 5[Rosen等，“骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Wang EA，Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。一個(gè)實(shí)施方案中，BMP拮抗劑抑制劑選自BMP拮抗劑SOST、頭蛋白、chordin、gremlin和dan的抑制劑[Massague和Chen，“控制TGF-β信號(hào)(Controlling TGF-βsignaling)，”Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等，J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；Brunkow等，Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可與多肽骨保護(hù)素、聯(lián)合用于治療與骨丟失相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。骨保護(hù)素可選自哺乳動(dòng)物骨保護(hù)素和人骨保護(hù)素。多肽骨保護(hù)素，腫瘤壞死因子受體超家族的一個(gè)成員，用于治療特征為增加骨丟失例如骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。參考文獻(xiàn)為美國(guó)專(zhuān)利第6288032號(hào)。
前列腺素衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。非限定性的前列腺素衍生物的實(shí)例選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP的激動(dòng)劑或者它們的衍生物[Pilbeam等，“前列腺素和骨代謝機(jī)制(Prostaglandins and bone metabolism)，”1996.InBilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社；Weinreb等，Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括aFGF、bFGF和與FGF活性有關(guān)的肽[Hurley Florkiewicz，“成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族(Fibroblast growth factor and vascular endothelial growthfactor families)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
除了骨重吸收抑制劑和骨合成代謝藥物以外，也存在已知通過(guò)未準(zhǔn)確定義的機(jī)制有益于骨骼的其它藥物。這些藥物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑有利地聯(lián)合。
維生素D和維生素D衍生物及類(lèi)似物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括例如D3(膽鈣化醇)、D2(麥角鈣化醇)、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3、1α，24(R)-(OH)2維生素D3[參見(jiàn)Jones G.，“藥理學(xué)治療機(jī)制維生素D及類(lèi)似物(Pharmacological mechanisms oftherapeuticsVitamin D and analogs)，”1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
維生素K和維生素K衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見(jiàn)Shiraki等，J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
大豆異黃酮類(lèi)，包括依普黃酮，可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)，也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)劑包括碳酸鈣、枸櫞酸鈣和天然鈣鹽(Heaney.Calcium.1996.InJ.P.Bilezikian等編輯，骨生物學(xué)原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社)。
本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可與α-1腎上腺素能阻斷劑或5α還原酶抑制劑聯(lián)合，用于治療良性前列腺增生(BPH)。α-1腎上腺素能阻斷劑非限定性的實(shí)例包括多沙唑嗪(Pfizer)、特拉唑嗪鹽酸鹽(Abbott)、坦洛新鹽酸鹽(Boehringer Ingelheim)和阿夫唑嗪鹽酸鹽(Sanofi-Synthelabo)。5α還原酶抑制劑非限定性的實(shí)例包括結(jié)構(gòu)式I化合物 其中R選自(a)未被取代或被1至3個(gè)鹵基取代的C1-10烷基，和(b)未被取代或被1至3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基所取代的苯基，鹵基、甲基和三氟甲基；例如非那雄胺(Merck & Co.，Inc.)，度他雄胺(AVODART，GlaxoSmithKline)和依立雄胺。
對(duì)于骨重吸收抑制劑、骨合成代謝藥和當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用時(shí)有益于骨骼的其它藥物的每天劑量范圍是本領(lǐng)域已知的。在這樣的聯(lián)合中，對(duì)于結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的每天劑量范圍一般為0.01-1000mg/每成年人每天，例如約0.1至約200mg/天。然而，由于聯(lián)合使用的藥物的效力增加，可調(diào)整以降低每一種藥物的劑量。
特別地，當(dāng)使用二膦酸鹽時(shí)，2.5-100mg/天的劑量(作為游離二膦酸測(cè)量)對(duì)治療是合適的，例如5-20mg/天，或約10mg/天。在預(yù)防學(xué)上，應(yīng)使用約2.5-10mg/天的劑量，尤其是約5mg/天。為了減少副作用，每周1次聯(lián)合給予結(jié)構(gòu)式I的化合物與二膦酸鹽是合乎需要的。對(duì)于每周1次給藥，使用約15mg-700mg/周的二膦酸鹽和0.07-7000mg的結(jié)構(gòu)式I的化合物的劑量，或者分開(kāi)，或者以合并的劑型給藥。使用控制釋放傳遞裝置，尤其是每周給藥1次，可有利地給予結(jié)構(gòu)式I的化合物。
為治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥，結(jié)構(gòu)式I的化合物可與一種或更多種另外的活性藥物聯(lián)合有效地給藥。另外的活性藥物或藥物可選自脂質(zhì)改變化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑，或者具有其它藥用活性的藥物，以及具有脂質(zhì)改變作用和其它藥用活性?xún)煞N作用的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限定性實(shí)例包括以其內(nèi)酯化或二羥基開(kāi)環(huán)酸形式存在的他汀類(lèi)和它們的藥學(xué)上可接受的鹽及酯類(lèi)，包括(但不限于)洛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4444784號(hào))、二羥基開(kāi)環(huán)酸辛伐他汀，尤其是它的銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是它的鈣鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是它的鈉鹽(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第5177080號(hào))和nisvastatin，也稱(chēng)作NK-104(參見(jiàn)PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)WO97/23200)。
可與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的其它活性藥物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑(也稱(chēng)作角鯊烯合酶抑制劑)、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、丙丁酚、煙酸、膽固醇吸收抑制劑例如SCH-58235，也稱(chēng)作依澤替米貝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-吖丁啶酮吖丁啶酮，其在美國(guó)專(zhuān)利第5767115號(hào)和5846966號(hào)中有描述，膽汁酸螯合劑、LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林、人過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，包括通常稱(chēng)作格列酮類(lèi)的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和羅西格列酮，并且包括包含在稱(chēng)作噻唑烷二酮類(lèi)的結(jié)構(gòu)類(lèi)型中的那些化合物以及噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類(lèi)型以外的那些PPARγ激動(dòng)劑、PPARα激動(dòng)劑例如氯貝丁酯、非諾貝特包括微粒化非諾貝特和吉非羅齊、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6(也稱(chēng)作吡哆醇)及其藥學(xué)上可接受的鹽例如HCl鹽、維生素B12(也稱(chēng)作氰基鈷胺素)、葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽、抗氧化劑維生素例如維生素C和E及β胡蘿卜素、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如依那普利和卡托普利、鈣通道阻斷劑例如硝苯地平和地爾硫、內(nèi)皮素拮抗劑、藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體、二膦酸鹽化合物例如阿倫膦酸鈉，和環(huán)加氧酶-2抑制劑例如羅非昔布和塞來(lái)昔布以及已知用于治療這些疾病的其它藥物。
當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用時(shí)，HMG-CoA還原酶抑制劑的每天劑量范圍與本領(lǐng)域已知的那些一致。相似地，HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑(也稱(chēng)作角鯊烯合酶抑制劑)、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、丙丁酚、煙酸、膽固醇吸收抑制劑包括依澤替米貝、膽汁酸螯合劑、LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林、人過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6、維生素B12、葉酸、抗氧化劑維生素、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體、二膦酸鹽化合物和環(huán)加氧酶-2抑制劑也與本領(lǐng)域已知的那些每天劑量范圍一致，盡管由于與結(jié)構(gòu)式I的化合物具有聯(lián)合作用，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，劑量可稍微低一些。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是影響哺乳動(dòng)物骨更新標(biāo)記物的方法，包括給予治療有效量的式I化合物。骨更新標(biāo)記物非限定性的實(shí)例可選自I型膠原蛋白的尿C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)、I型膠原蛋白的尿N-端肽交聯(lián)物(NTX)、鮭魚(yú)降鈣素(骨GIa蛋白)、雙能量X射線(xiàn)吸收測(cè)定(DXA)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、定量超聲(QUS)和脫氧吡啶諾林(DPD)交聯(lián)。
按照本發(fā)明的方法，組合的單個(gè)成分可在治療過(guò)程期間的不同時(shí)間分開(kāi)給藥或者以分開(kāi)的或單一的組合形式同時(shí)給藥。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案并且術(shù)語(yǔ)“給藥”得到相應(yīng)的解釋。應(yīng)理解本發(fā)明的化合物與用于治療由雄激素缺乏引起的或者通過(guò)給予雄激素改善的疾病的其它藥物聯(lián)合的范圍。
本發(fā)明化合物制備的描述中所用的縮寫(xiě)AcOH 醋酸AD-mix-βSharpless不對(duì)稱(chēng)氧化劑，β型BuOH 丁醇DIBAL氫化二異丁基鋁DIPEA二異丙基乙胺DHT 二氫睪酮DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMEM Dulbecceo改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基DMSO 二甲亞砜
DMFN，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EDTA 乙二胺四乙酸EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇Et2O 乙醚Et3N 三乙胺FCS胎牛血清HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽(yáng)離子六氟磷酸鹽HEPES (2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBTHPLC 高效液相色譜KHMDS 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀LCMS 液相色譜/質(zhì)譜LDA二異丙基氨基化鋰MeOH 甲醇NBSN-溴代琥珀酰亞胺Net3 三乙胺n-Bu4NI四正丁基碘化銨PMBCL 對(duì)甲氧芐基氯P(cHex)3三環(huán)己基膦Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)P(tertBu)3三-(叔丁基)膦Pd(OAc)2醋酸鈀Ti(OEt)4四乙醇鈦
p-TosCl 對(duì)甲苯磺酰氯PyBop苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-1-基膦六氟磷酸鹽Rt或rt 室溫TFA 三氟乙酸TLC 薄層色譜本發(fā)明化合物可用以下方案中所示的反應(yīng)，加上文獻(xiàn)中已知的或試驗(yàn)過(guò)程中例證的其它標(biāo)準(zhǔn)操作進(jìn)行制備。因此，以下例證性的方案不受所列舉化合物的限制，也不受為舉例目的所用的任何特定取代基的限制。方案中所示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求中所用的編號(hào)相聯(lián)系，為清楚起見(jiàn)，經(jīng)常顯示單個(gè)取代基連接于化合物，代替前述式I定義下允許的多個(gè)取代基。
方案1 方案1是通過(guò)取代的苯乙酸或取代的苯基環(huán)丙基羧酸與取代的3-氨基甲基吡啶偶合，以合成式I化合物的一般性描述。可用適當(dāng)取代的商品吡啶制備該化合物。
實(shí)施例1 步驟A1-C
將3，4-二氯苯基乙酸(1-A，50g，244mmol)、(1S，2S)-(+)-偽麻黃堿(1-B，44.3g，268mmol)、HOBT(37.3g，244mmol)、EDC(51.4g，268mmol)和二異丙基乙胺(31.5g，244mmol)于DMF(400mL)中形成的混合物攪拌18小時(shí)，然后與甲苯共沸。所得殘留物溶解于EtOAc(400mL)，用飽和NaHCO3溶液(2×200mL)和1N HCl(3×300mL)洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后得到稠的淺黃色油狀產(chǎn)物1-C。
MS計(jì)算值M+H352，實(shí)測(cè)值352。
步驟B1-D在-78℃下，向氯化鋰(25.8g，608mmol)和LDA(152mL 1.5M環(huán)己烷溶液)于THF(75mL)中形成的混合物內(nèi)，緩慢加入1-C(35.7g，101mmol)溶于THF(50mL)所形成的溶液。在-78℃下將該混合物攪拌1小時(shí)，然后在0℃下攪拌15分鐘。重新冷卻到-78℃后，緩慢加入乙基碘(23.7g，152mmol)，然后在0℃下攪拌45分鐘，用飽和NH4Cl溶液(150mL)猝滅。用乙醚(2×100mL)萃取該混和物，合并的萃取物用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠層析，用66％至0％的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色固體產(chǎn)物1-D。
MS計(jì)算值M+H380，實(shí)測(cè)值380。
步驟C1-E向1-D(14.1g，37.1mmol)溶于二氧六環(huán)(90mL)形成的溶液中緩慢加入18N H2SO4(90mL)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，倒在冰上(～300g)，用EtOAc萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，與甲苯共沸，得到淺黃色固體1-E產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.41(1H，d)，7.39(1H，s)，7.16(1H，d)，3.49(1H，m)，2.08(1H，m)，1.79(1H，m)，0.91(3H，m)。
步驟D1-G
向5-溴-2-氯煙酸甲酯(1-F，Ryan Scientific，20g，79.8mmol)溶于20mL甲醇形成的溶液中加入15.8g甲氧基鈉溶于甲醇(30％w/w，87.8mmol)形成的溶液。在50℃下將所得混合物攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘留物用200mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?，用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到灰白色固體產(chǎn)物1-G。
MS計(jì)算值M+H246，實(shí)測(cè)值246。
步驟E1-H將1-G(40g，163mmol)，環(huán)丙基硼酸(16.7g，195mmol)，磷酸三鉀(121g，569mmol)，三環(huán)己基膦(4.6g，16.3mmol)，乙酸鈀(1.8g，8.1mmol)，甲苯(500mL)和水(45mL)的混合物用氮?dú)饬髅摎?0分鐘，然后加熱回流3小時(shí)。然后在Dean-Stark分水器中收集共沸蒸餾出的40mL水，將該混合物冷卻至室溫。加入MgSO4(60g)，將所得混合物通過(guò)CELITE襯墊過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸干，殘留物經(jīng)硅膠層析，用3％至10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀的產(chǎn)物1-H。
MS計(jì)算值M+H208，實(shí)測(cè)值208。
步驟F1-I于-78℃下，向1-H(24g，115mmol)和二氯甲烷(200mL)的混合物中經(jīng)30分鐘加入DEBAL(290mL，1M二氯甲烷)溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后緩慢加入乙醇(16g)猝滅。加入酒石酸鉀鈉(85g，405mmol)溶于400mL水形成的溶液，然后加入乙醚(700mL)，讓混合物升溫至室溫，攪拌40分鐘。分層，用300mL乙醚萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑，得到淺褐色油狀的產(chǎn)物1-I。
MS計(jì)算值M+H180，實(shí)測(cè)值180。
步驟G1-J在-78℃下，經(jīng)10分鐘，向草酰氯(20.1g，159mmol)和二氯甲烷(400mL)的混合物中，加入DMSO(16.6g，212mmol)于20mL二氯甲烷中形成的混合物。再過(guò)10分鐘后，經(jīng)15分鐘加入醇1-J(19g，106mmol)于70mL二氯甲烷中形成的混合物，將所得混合物攪拌30分鐘。快速加入三乙胺(54g，530mmol)，然后除去冷卻浴，換成熱水浴。30分鐘后，用乙醚(600mL)和水(300mL)稀釋該混合物。分層，用300mL乙醚萃取水層。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到暗褐色油狀產(chǎn)物1-J。
MS計(jì)算值M+H178，實(shí)測(cè)值178。
步驟H1-K將叔丁亞磺酰胺(12.8g，105mmol)、乙醇鈦(109g，480mmol)和醛1-J(17g，96mmol)與100mL THF的混合物在50℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃，在5分鐘內(nèi)，將NaBH4(14.5g，384mmol)分4部分加入。產(chǎn)生中度起泡現(xiàn)象，除去冷卻浴。將溶液攪拌1小時(shí)。將溶液再冷卻至0℃，在1小時(shí)內(nèi)緩慢加入甲醇(70mL)，導(dǎo)致溫和的氣體產(chǎn)生，直至猝滅，大約1小時(shí)。在強(qiáng)力攪拌下加入250mL鹽水，產(chǎn)生白色沉淀。加入兩杯CELITE，然后加100mL THF，將該混合物通過(guò)CELITE墊過(guò)濾。用2份300mL的乙酸乙酯洗滌濾餅，每次在溶劑中攪拌濾餅。蒸發(fā)至1/4體積，用150mL水稀釋?zhuān)?×400mL EtOAc萃取。然后用MgSO4將有機(jī)物干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘留物經(jīng)硅膠層析，用0％至75％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無(wú)色固體產(chǎn)物1-K。
MS計(jì)算值M+H283，實(shí)測(cè)值283。
步驟I1-L于0℃下，向1-J(4.5g，15.9mmol)于氯仿(41mL)中形成的混合物里加入HCl/二氧六環(huán)溶液(4N，12mL，48mmol)。0℃下再過(guò)2小時(shí)后，在不加熱的情況下將溶劑真空蒸發(fā)，得到無(wú)色固體產(chǎn)物胺的二鹽酸鹽1-L。
MS計(jì)算值M+H179，實(shí)測(cè)值179。
步驟J2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺(1-2)向羧酸1-E(1.4克，6.00mmol)、胺1-L(1.43克，5.71mmol)、NMM(2.43克，24.02mmol，2.64ml)和CH3CN(20ml)形成的溶液中邊攪拌邊加入HBTU(2.51克，6.61mmol)。1.0小時(shí)后，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笥盟?、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)硅膠層析，用0％至30％EtOAc/己烷洗脫，得到無(wú)色固體1-2。
MS計(jì)算值M+H393.1131，實(shí)測(cè)值393.1140。
實(shí)施例1-2至1-16用實(shí)施例1-1中所示類(lèi)似的方法制備。
表1中實(shí)施例1-17至1-181，1-192和1-203的羧酸部分通過(guò)已知的合成方法制備(1.Mosher，H.S.等J.Org.Chem.1969，34，2543；2.Prakash，G.K.S.等J.Org.Chem.1991，56，984；3.Simig，G.等J.Fluorine Chem.1996，76，91)。
表1


實(shí)施例2 步驟A2-B在0℃下，向2-氯-3-氰基-5-三氟甲基吡啶(按Jiao等.WO03/093266中所述方法制備，7.7g，37.4mmol)溶于200mL MeOH中形成的溶液內(nèi)，加入甲醇鈉溶于甲醇(7.06g 30％重量，39.3mmol)中形成的溶液。讓該混合物升溫至室溫。3小時(shí)后，蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用EtOAc稀釋?zhuān)缓笥肏2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到油狀產(chǎn)物2-B。
MS計(jì)算值M+H203，實(shí)測(cè)值203。
步驟B2-C將2-B(7.6g，38mmol)、Raney鎳(7ml水淤漿)和50mL 2M氨/甲醇溶液的混合物于氫氣下攪拌8小時(shí)。將混合物通過(guò)CELITE墊過(guò)濾，蒸發(fā)，然后由100mL二氧六環(huán)中蒸發(fā)，得到油狀物。將該油狀物溶解于40mL二氧六環(huán)，冷卻至0℃，加入4N HCl溶于二氧六環(huán)(50mL)所形成的溶液。將所得殘留物蒸發(fā)，得到無(wú)色固體產(chǎn)物鹽酸鹽2C。
MS計(jì)算值M+H203，實(shí)測(cè)值203。
步驟C2-1用實(shí)施例1所述方法，由2-C和(2S)-2-苯基丁酸制備2-1。MS計(jì)算值M+H353.1472，實(shí)測(cè)值353.1476。
表2中實(shí)施例2-10至2-111，2-122和2-133的羧酸部分按已知的合成方法制備(1.Mosher，H.S.等.J.Org.Chem.1969，34，2543；2，Simig，G.等J.Fluorine Chem.1996，76，91；3，Prakash，G.K.S.等J.Org.Chem.1991，56，984；)。將實(shí)施例2-14的羧酸部分的乙基酯分離(用ChiralPak AD柱)，然后水解(用KOH的甲醇水溶液于室溫下水解)，與胺部分偶合。
表2


實(shí)施例3
步驟A3-B對(duì)3-氟苯基硼酸(2.0克，14.29mmol)，2-溴-1-丁烯(2.12克，15.72mmol)，KF(2.74克，47.17mmol)和THF(25ml)形成的混懸液在攪拌下充氮?dú)?分鐘。加入P(t-Bu)3，再加入Pd2(dba)3。將該混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)物用Et2O(100ml)稀釋?zhuān)缓笸ㄟ^(guò)硅膠墊過(guò)濾。硅膠用Et2O(100ml)洗滌，然后將合并的有機(jī)物濃縮，得到烯烴3-B。該烯烴用于下一步反應(yīng)。
步驟B3-C在0℃下，向AD-mix-β溶于1∶1的tBuOH/H2O(80ml)所形成的溶液里，加入烯烴3-B(1.5克，9.99mmol)溶于tBuOH所形成的溶液。將該混合物在0℃下攪拌8小時(shí)。加入亞硫酸鈉(15克)，將該混合物攪拌1小時(shí)。用EtOAc萃取該混合物，然后有機(jī)部分用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到3-C二醇粗品。
MS計(jì)算值M+H185.21，實(shí)測(cè)值185.2。
步驟C3-D向所述二醇(1.5克，8.14mmol)溶于丙酮(10ml)所得的溶液中加入H2O(50ml)，NaHCO3(1克)和10％Pt/C(2克)。將該混合物加熱至90℃，混合物中緩慢地產(chǎn)生氣泡。8小時(shí)后，讓該混合物冷卻至室溫。將該反應(yīng)物通過(guò)CELITE墊過(guò)濾，將所得溶液濃縮。殘留物溶解于1N HCl中，然后用EtOAc萃取。有機(jī)部分用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到酸的粗品。1H NMR(CDCl3)7.26-7.41(3H，m)，6.97(1H，m)，2.23(1H，m)，2.05(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)。
步驟D3-1用實(shí)施例1中所述方法制備3-1。MS計(jì)算值M+H387.1327，實(shí)測(cè)值387.1335。
表3

實(shí)施例4 步驟A4-A在室溫下，用CH3NH2(2N的甲醇溶液，0.5mL)處理氯化物(2-A，99mg，0.48mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所形成的溶液，攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在CH2Cl2和水之間分配，通過(guò)疏水性燒結(jié)濾筒過(guò)濾。濾液于真空下濃縮，得到所需白色固體產(chǎn)物4-A。
步驟B4-B在0℃下，將腈(4-A，90mg，0.45mmol)溶于甲醇(10mL)所形成的溶液邊攪拌邊用二碳酸二叔丁酯(293mg，1.34mmol)和NiCl2-6H2O(11mg，0.05mmol)處理。反應(yīng)物均勻后，向該反應(yīng)物混合物中分次加入固體NaBH4，直至TLC上所有腈(4-A)消失。將該反應(yīng)混合物于真空下濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，分離，干燥(MgSO4)，于真空下濃縮。固體殘留物通過(guò)層析(SiO2，0至50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-B；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(s，1H)，7.32(s，1H)，6.40(bs，1H)，4.80(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝6.5Hz)，3.02(d，3H，J＝5.0Hz)，1.46(s，9H)。
步驟C4-C在室溫下，將氨基甲酸叔丁基酯(4-B，70mg，0.23mmol)溶于乙醇(3mL)所得的溶液用HCl飽和的乙醇(5mL)處理。攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)物于真空下濃縮，得到所需化合物(4-C)，該化合物未經(jīng)進(jìn)一步鑒定即使用。
步驟D4-1在室溫下，將(2S)-苯基丁酸(53mg，0.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)所得的溶液邊攪拌邊用相繼用N，N-二異丙基-N-乙胺(126μL，0.94mmol)和PyBop(167mg，0.32mmol)處理。攪拌30分鐘后，將胺(4-C，70mg，0.29mmol)加入該反應(yīng)混合物，攪拌1.5小時(shí)，于真空下濃縮。殘留物經(jīng)層析(SiO2，乙酸乙酯/己烷＝0至50％)，得到所需白色固體產(chǎn)物4-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.29(s，1H)，7.34-7.244(m，6H)，6.41(d，1H，J＝3.5Hz)，5.85(t，1H，J＝5.8Hz)，4.34(dd，1H，J＝15.3，6.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝15.3，6.3Hz)，3.23(t，1H，J＝7.5Hz)，2.94(d，3H，J＝4.5Hz)，2.19(m，1H)，1.81(m，1H)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)。
表4 實(shí)施例5藥物組合物按本發(fā)明的具體實(shí)施方案，將100mg(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺與足量的細(xì)粉乳糖配制成總量為580至590mg，填充0號(hào)硬明膠膠囊。
盡管上述說(shuō)明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，并為例證的目的提供了實(shí)施例，但應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包含所有通常的改變、調(diào)整或修改，這些均包含于以下權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)。
試驗(yàn)鑒別化合物SARM活性的體外和體內(nèi)試驗(yàn)本申請(qǐng)列舉的化合物在以下一項(xiàng)或多項(xiàng)分析中顯示出活性。
化合物與內(nèi)源性表達(dá)的AR的親和性的基于羥磷灰石的放射配體置換試驗(yàn)材料結(jié)合緩沖液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)50％HAP漿Calbiochem Hydroxylapatite，快速流動(dòng)，在10mMTris，pH8.0和1mM EDTA中。
沖洗緩沖液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453Hydroxylapatite快速流動(dòng)；Calbiochem編號(hào)391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細(xì)胞培養(yǎng)基
RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺在500mL完全培養(yǎng)基中 最終濃度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素10μg/mL在0.01N HCl Calbiochem編號(hào)407694-S)50mL FBS(Sigma，F(xiàn)2442) 10％1mL(10mg/mL慶大霉素 20μg/mLGibco#15710-072)細(xì)胞傳代用PBS沖洗細(xì)胞(Hall R.E.等，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))兩次，以相同的PBS(1∶10)稀釋不含酚紅的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶沖洗細(xì)胞層，傾出過(guò)量的胰蛋白酶，于37℃把細(xì)胞層溫育～2分鐘。塞住燒瓶并檢查細(xì)胞脫離跡象。一旦細(xì)胞開(kāi)始溢出燒瓶，加入完全培養(yǎng)基以殺死胰蛋白酶。此時(shí)細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后稀釋至合適的濃度并分離(split)進(jìn)入燒瓶或者盤(pán)中，用于進(jìn)一步培養(yǎng)(通常1∶3至1∶6稀釋)。
制備MDA-MB-453細(xì)胞溶胞產(chǎn)物當(dāng)MDA細(xì)胞的70-85％融合時(shí)，如上那樣使它們脫離，并于4℃在1000g下經(jīng)離心10分鐘收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mMEDTA，10％甘油，1mM β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH7.2)將細(xì)胞沉淀沖洗兩次。最終洗滌之后，于TEGM中以107細(xì)胞/mL的濃度重懸浮細(xì)胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速凍細(xì)胞懸浮液并轉(zhuǎn)移至干冰上的-80℃冷凍器中。建立結(jié)合試驗(yàn)前，把被冷凍的樣品置于冰-水中以正好解凍(～1小時(shí))。然后，于4℃在12500g至20000g下將樣品離心30分鐘。上清液立即用于建立試驗(yàn)。如果采用50μL的上清液，可在50μL的TEGM緩沖液中制備待測(cè)化合物。
多重化合物篩選的方法制備1x TEGM緩沖液，按下面的順序制備含同位素的試驗(yàn)混合物EtOH(在反應(yīng)液中最終濃度2％)、3H-R1881或者3H-DHT(在反應(yīng)液中最終濃度0.5nM)和1x TEGM。[例如對(duì)100份樣品，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881儲(chǔ)備液+2300μL(100×23)1x TEGM]。連續(xù)稀釋化合物，例如，如果起始最終濃度為1μM，那么化合物為25μL的溶液，對(duì)雙份樣品，制備75μL的4×1μM溶液并把3μL的100μM加入到72μL的緩沖液，和1∶5系列稀釋液中。
將25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液首先混合在一起，隨后加入50μL受體溶液。使反應(yīng)液溫和混合，在約200rpm下短暫離心，并且于4℃下溫育過(guò)夜。制備100μL的50％HAP漿并加入到溫育的反應(yīng)液中，然后渦旋并于冰上溫育5-10分鐘。把反應(yīng)混合物渦旋兩次以上，以重懸浮HAP同時(shí)溫育反應(yīng)液。然后采用FilterMateTMUniversal Harvester板沖洗器(Packard)，用沖洗緩沖液沖洗在96孔格式板上的樣品。沖洗過(guò)程轉(zhuǎn)移含配體結(jié)合表達(dá)受體的HAP沉淀至Unifilter-96GF/B濾板(Packard)上。在TopCount微閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)前，使濾板上的HAP沉淀與50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍液一起溫育30分鐘。采用R 1881作為參照物計(jì)算IC50s。
對(duì)實(shí)施例1-1至1-19和實(shí)施例2-1至2-15的表1和表2中的化合物進(jìn)行以上試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IC50值為1微摩爾以下。
配體誘導(dǎo)的雄激素受體N-末端與C-末端域相互作用的哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)(激動(dòng)劑模式VIRCON)
本試驗(yàn)評(píng)價(jià)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)rhAR的N-末端域(NTD)與C-末端域(CTD)之間的相互作用的能力，這反映了通過(guò)激活雄激素受體介導(dǎo)的體內(nèi)女性男性化的潛在性。作為哺乳動(dòng)物雙-雜交(two-hybrid)試驗(yàn)，在CV-1猴腎細(xì)胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量為Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之間配體誘導(dǎo)的相關(guān)程度。
轉(zhuǎn)染前一天，CV-1細(xì)胞經(jīng)胰酶消化和計(jì)數(shù)，然后在96孔板或者更大的板(相應(yīng)擴(kuò)大)上，在DMEM+10％FCS中于20000細(xì)胞/孔鋪展細(xì)胞。第二天上午，按照制造商推薦的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期啟動(dòng)子下Gal4DBD-rhARLBD融合構(gòu)件表達(dá))、pCBB2(在SV40早期啟動(dòng)子下VP16-rhARNTD融合構(gòu)件表達(dá))和pFR(Gal4應(yīng)答熒光素酶報(bào)告基因，Promega)共轉(zhuǎn)染CV-1細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS試劑”(1.6μL，GIBCO-BRL)的34μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室溫(RT)下溫育15分鐘，以形成預(yù)先絡(luò)合的DNA。
對(duì)每孔，在第二個(gè)試管中把0.4μL LIPOFECTAMINE Reagent(GIBCO-BRL)稀釋到4.6μL OPTI-MEM中并且混合形成稀釋的LIPOFECTAMINE Reagent。把預(yù)先復(fù)合的DNA(以上)和稀釋的LIPOFECTAMINE Reagent(以上)合并，混合并于室溫下溫育15分鐘。用40μL/孔OPTI-MEM替代細(xì)胞上的培養(yǎng)基，并把10μl DNA-類(lèi)脂復(fù)合物加入到每孔中。使復(fù)合物溫和混合到培養(yǎng)基中并于37℃、5％CO2下溫育5小時(shí)。溫育后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳-剝離的FCS，隨后于37℃、5％CO2下溫育。24小時(shí)后，在所需的濃度(1nM-10μM)下加入待測(cè)化合物。48小時(shí)后，按照制造商的方法，采用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)測(cè)量螢光素酶活性。通過(guò)連續(xù)加入試驗(yàn)溶液1隨后加入試驗(yàn)溶液2，每次50μL，直接在孔中進(jìn)行試驗(yàn)。在室溫下溫育40分鐘后，用2-5秒直接測(cè)量發(fā)光。
待測(cè)化合物的活性計(jì)算為相對(duì)于用3nM R1881得到的活性的Emax。在這個(gè)試驗(yàn)中，本發(fā)明的一般組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑顯示弱的或者沒(méi)有激動(dòng)劑活性，在10微摩爾下激動(dòng)劑活性小于50％。
見(jiàn)He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，“Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
雄激素受體的反式激活調(diào)節(jié)作用(TAMAR)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)待測(cè)化合物控制MDA-MB-453細(xì)胞(一種天然表達(dá)人AR的人乳腺癌細(xì)胞系)中的MMTV-LUC報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄的能力。試驗(yàn)測(cè)量連接LUC報(bào)告基因的修飾的MMTV LTR/啟動(dòng)子的誘導(dǎo)作用。
在“指數(shù)生長(zhǎng)培養(yǎng)基(Exponential Growth Medium)”中(其由不含酚紅的含有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10ug/mL人胰島素和20ug/mL慶大霉素的RPMI 1640組成)，于白色、透明底部的96孔板上鋪展20000-30000細(xì)胞/孔。溫育條件為37℃和5％CO2。以分批方式進(jìn)行轉(zhuǎn)染。細(xì)胞胰蛋白酶經(jīng)消化并在適量的新鮮培養(yǎng)基中計(jì)算正確的細(xì)胞數(shù)目，然后與Fugene/DNA合劑混合物溫和混合并鋪展到96孔板上。所有的孔接受200T1的培養(yǎng)基+類(lèi)脂/DNA復(fù)合物，然后于37℃溫育過(guò)夜。轉(zhuǎn)染合劑由不含血清的Optimem、Fugene6試劑和DNA組成。接著進(jìn)行制造商(Roche Biochemical)的建立合劑的方案。類(lèi)脂(T1)對(duì)DNA(Tg)的比率約為3∶2，室溫下的溫育時(shí)間為20分鐘。轉(zhuǎn)染后16-24小時(shí)，用待測(cè)化合物處理細(xì)胞，以使最終DMSO(媒介物)濃度為＜3％。將細(xì)胞暴露于待測(cè)化合物48小時(shí)。48小時(shí)后，經(jīng)Promega細(xì)胞培養(yǎng)溶胞緩沖液溶解細(xì)胞30-60分鐘，然后用96孔格式發(fā)光計(jì)測(cè)試萃取液中的螢光素酶活性。
待測(cè)化合物的活性計(jì)算為相對(duì)于用100nM R1881得到的活性的Emax。
見(jiàn)R.E.Hall等，“MDA-MB-453，一種用雄激素受體高度表達(dá)的雄激素應(yīng)答人乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression)，”Eur.J.Cancer.，30A484-490(1990)；和R.E.Hall等，“通過(guò)在人乳腺癌細(xì)胞中的甾體和視黃酸調(diào)節(jié)雄激素受體基因表達(dá)(Regulation of androgen receptor gene expression by steroids and retinoicacid in human breast-cancer cells)，”Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
供試化合物的活性以相對(duì)于用R1881所獲得活性的Emax計(jì)算。本發(fā)明列舉的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在本試驗(yàn)中顯示出超過(guò)10％的部分激動(dòng)活性。
體內(nèi)前列腺試驗(yàn)將性早熟的9-10周齡雄性Sprague-Dawley大鼠用于預(yù)防模式中。目標(biāo)是測(cè)量雄激素樣化合物顯示的對(duì)在摘除試驗(yàn)(睪丸摘除術(shù)[ORX])后7天期間內(nèi)發(fā)生的使腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的延遲作用。
將大鼠睪丸切除(ORX)。對(duì)每只大鼠稱(chēng)重，然后通過(guò)異氟烷氣體麻醉以維持作用。在陰囊中造成1.5cm前后位切口。將右側(cè)睪丸從腹內(nèi)取出。用4.0絲線(xiàn)在離睪丸近端0.5cm結(jié)扎精囊動(dòng)脈和輸精管。在遠(yuǎn)離結(jié)扎部位，通過(guò)一個(gè)小手術(shù)剪的切口取出睪丸。把組織殘?bào)w恢復(fù)為陰囊。對(duì)左側(cè)睪丸重復(fù)相同的方法。當(dāng)兩側(cè)殘?bào)w恢復(fù)為陰囊時(shí)，用4.0絲線(xiàn)縫合陰囊和覆蓋的皮膚。對(duì)Sham-ORX，完成除結(jié)扎和切開(kāi)以外的所有的方法。10-15分鐘內(nèi)大鼠最后恢復(fù)清醒和充分的運(yùn)動(dòng)。
手術(shù)切口縫合后迅速皮下或者口服給予大鼠一定劑量的待測(cè)化合物。治療另外持續(xù)6天。
尸體剖檢和終點(diǎn)首先對(duì)大鼠稱(chēng)重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。經(jīng)心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢測(cè)大鼠的某些死亡跡象和ORX完全度。對(duì)前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分離。把腹部前列腺吸干3-5秒，然后稱(chēng)重(VPW)。最后，對(duì)精囊定位并剖割分離。把腹部精囊吸干3-5秒，然后稱(chēng)重(SVWT)。
本試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)為腹部前列腺和精囊的重量。第二批數(shù)據(jù)包括血清LH(黃體化激素)和FSH(卵泡刺激激素)，骨形成和女性男性化的可能的血清標(biāo)記。通過(guò)ANOVA加Fisher PLSD事后檢驗(yàn)(post-hoc)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)價(jià)待測(cè)化合物抑制ORX誘導(dǎo)的VPW和SVWT丟失的程度。
體內(nèi)骨形成試驗(yàn)7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治療模式。75-180天前將大鼠卵巢切除(OVX)，引起骨丟失并刺激雌激素缺乏、骨質(zhì)疏松癥的成年女性。用低劑量的強(qiáng)效抗重吸收藥阿侖膦酸鹽(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天開(kāi)始預(yù)先治療。在第15天，開(kāi)始用待測(cè)化合物治療。待測(cè)化合物治療發(fā)生在第15-31天，第32天尸體剖檢。目標(biāo)是通過(guò)在骨膜表面增加的熒光色素標(biāo)記顯示，測(cè)量雄激素樣化合物增加骨形成的量的程度。
在常規(guī)試驗(yàn)中，九組大鼠(每組七只)被研究。
在第19和29天(治療的第5和15天)，每只大鼠給予單次皮下注射鈣黃綠素(8mg/kg)。
尸體剖檢和終點(diǎn)首先對(duì)大鼠稱(chēng)重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。經(jīng)心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢測(cè)大鼠死亡跡象和OVX完全度。首先，對(duì)子宮定位，以高度仿效的方式粗粗地分離。吸干3-5秒，然后稱(chēng)重(UW)。將子宮置于10％中性緩沖福爾馬林中。其次，把右腿在髖部關(guān)節(jié)處切斷。在膝部分離股骨和脛骨，隨后去除肌肉，然后置于70％乙醇中。
在股骨近-遠(yuǎn)端中點(diǎn)的中心處將中右股骨的1cm切片置于閃爍小管中，并在標(biāo)準(zhǔn)乙醇和丙酮中脫水和脫脂，然后引入溶液中，同時(shí)增加甲基丙烯酸甲酯的濃度。在90％甲基丙烯酸甲酯10％鄰苯二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小時(shí)以上。打碎小瓶，將塑料塞(plastic block)的密封面調(diào)整(trimmed)到便于適合虎鉗樣Leica 1600 Saw Microtome的樣品固定器上，沿著骨的長(zhǎng)軸制備交叉切片。制備85μm厚度的三塊交叉切片并固定到玻璃蓋片上。選擇來(lái)自每只大鼠的接近骨中點(diǎn)的一塊切片被并編盲碼(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被用于評(píng)估總骨膜表面、單一熒光色素標(biāo)記、雙熒光色素標(biāo)記和內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)距離。
本試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)為攜帶雙標(biāo)記和礦物質(zhì)并置(apposition)比率的骨膜表面的百分比(內(nèi)標(biāo)距離(μm)/10d)，骨形成的半獨(dú)立標(biāo)記。第二批數(shù)據(jù)包括子宮重量和組織學(xué)特征。三個(gè)終點(diǎn)可包括骨形成和女性男性化的血清標(biāo)記。通過(guò)ANOVA plus Fisher PLSD事后檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)以鑒定組間差異。評(píng)價(jià)待測(cè)化合物增加骨形成終點(diǎn)的程度。
瘦體重體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)康氖菧y(cè)定SARM化合物改變瘦體重(LBM)的程度，用治療24天期間內(nèi)LBM的變化表示。典型的試驗(yàn)中，對(duì)每組9只的共7組大鼠分別進(jìn)行研究。使用7-10個(gè)月的雌性Sprague-Dawley大鼠。這些大鼠提前75-180天被切除卵巢(OVX)，導(dǎo)致骨丟失，模擬osteopenic成年人類(lèi)女性缺乏雌激素的激素病情。第0天，非侵入性地測(cè)定每只大鼠的瘦體重(LBM)(雙能量X射線(xiàn)吸收測(cè)定；DXA；HologicCorporation；或EchoMRI-700；Echo Medical Systems；Houston，TX)。第1天，開(kāi)始用供試化合物治療，持續(xù)24天。第24天，再對(duì)每只大鼠進(jìn)行非侵入性的瘦體重測(cè)定。
該LBM試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)是治療期間“LBM(g)的變化”。通過(guò)ANOVA和Fisher PLSD post-hoc檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，確定組間差異。評(píng)價(jià)供試化合物改變LBM的程度。有效的SARM使LBM比對(duì)照增加了20-30g(增加了5-7％)(P＜.02)。
對(duì)進(jìn)行體內(nèi)LBM研究的大鼠，也可以進(jìn)行可能受SARM影響的其它終點(diǎn)的研究，例如子宮重量、皮脂腺肥大和骨形成率。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中W是 n是0、1、2或3；m是0、1或2；Z是OR6或NR7R8R2和R3各獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，條件是R2或R3至少一個(gè)不是氫，另外，當(dāng)R2是OH時(shí)，R3不是OH；R1、R7和R8各獨(dú)立選自氫，鹵素，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，芳基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C1-10烷基，C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氨基C1-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基C0-10烷基，羥基羰基C1-10烷基，羥基羰基C2-10烯基，羥基羰基C2-10炔基，和羥基C0-10烷基，條件是當(dāng)苯環(huán)的一個(gè)碳被作為連接基的氧直接取代時(shí)，則該苯環(huán)中與所述氧取代的碳相鄰的任何碳不被氧連接基取代；R4和R5各獨(dú)立選自氫，鹵素，全氟代C1-6烷基，全氟代C1-6烷氧基，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C1-10烷硫基，芳基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氨基C0-10烷基，C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基羰基氧基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，羥基羰基C1-10烷基，羥基羰基C2-10烯基，羥基羰基C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，芳氧基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷氧基C0-10烷基C0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氧基C0-10烷基，(C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基磺酰基C0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基磺?；鵆0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基磺?；鵆0-10烷基，C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；被鵆0-10烷基，芳基C0-10烷基磺酰基氨基C0-10烷基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8雜環(huán)基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，C3-8環(huán)烷基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，(C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，和羥基C0-10烷基；R6選自氫、C1-5烷基、C1-5環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代；且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟代烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺?；被?、C1-10烷基磺酰基氨基、C1-10烷基磺?；?、C0-10烷基氨基磺?；?、C0-10烷基氨基羰基和NH2。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-苯基丁酰胺；2)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；3)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丙酰胺；4)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)丁酰胺；5)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺；6)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)丁酰胺；7)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丙酰胺；8)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3，4-二氟苯基)丁酰胺；9)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氯苯基)丁酰胺；10)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氯苯基)丁酰胺；11)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-溴苯基)丁酰胺；12)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；13)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丙酰胺；14)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3-氟-4-氯苯基)丁酰胺；15)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丙酰胺；16)2-(S)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-氟-3-氯苯基)丁酰胺；17)N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基丙酰胺；18)(2R)-N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-苯基丙酰胺；19)N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-2-苯基丁酰胺；20)N-[(5-環(huán)丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3，3，3-三氟-2-苯基丙酰胺；21)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；22)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3，4-二氯苯基)丁酰胺；23)N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；24)(1R，2R)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；25)2-(4-氟苯基)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}環(huán)丙烷甲酰胺；26)(1S，2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；27)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-氯苯基)丁酰胺；28)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(3-三氟甲基苯基)丁酰胺；29)(2S)-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-(4-三氟甲基苯基)丁酰胺；30)3，3，3-三氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；31)(2R)-3，3，3-三氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；32)3，3，3-三氟-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丙酰胺；33)3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；34)(2R)-3，3，4，4，4-五氟-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；35)(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；36)(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；37)(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；38)(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；39)(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；40)(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；41)(2R)-2-苯基-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丙酰胺；42)(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；43)(2R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；44)(2R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基-N-{[2-甲氧基-5-(環(huán)丙基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺；45)(2S)-N-{[2-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-2-苯基丁酰胺；46)(2-{[3-({[(2S)-2-苯基丁酰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸芐基酯；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防有需要的哺乳動(dòng)物的選自以下的疾病的藥物中的用途肌緊張減弱、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血、造血疾病、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HTV-消瘦、前列腺癌、癌癥惡病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、阿爾茨海默病、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、良性前列腺增生、腹部肥胖、代謝綜合征、II型糖尿病、抑郁癥、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述疾病是骨質(zhì)疏松癥。
5.一種藥物組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求5的組合物，所述組合物進(jìn)一步包括選自以下的活性成分單獨(dú)給予或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)合給予的雌激素和雌激素衍生物、二膦酸鹽、抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、組織蛋白酶K抑制劑、n HMG-CoA還原酶抑制劑、破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑、結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑、過(guò)氧化物酶體增殖物-活化受體γ的激活劑、降鈣素、鈣受體拮抗劑、甲狀旁腺激素或其類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素促分泌劑、人生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、p38蛋白激酶抑制劑、骨形成蛋白、BMP拮抗作用抑制劑、前列腺素衍生物、維生素D或維生素D衍生物、維生素K或維生素K衍生物、ipriflavone、氟化物鹽、膳食鈣補(bǔ)充劑、骨保護(hù)素、α-1腎上腺素能阻斷劑和5α還原酶抑制劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽。
8.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體與藥學(xué)上可接受的載體組合。
9.權(quán)利要求3的用途，其中所述關(guān)節(jié)炎選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
10.權(quán)利要求3的用途，其中所述疾病選自少肌癥或癌癥惡病。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)的化合物是組織選擇性的雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)劑。這類(lèi)化合物可用于使變?nèi)醯募【o張?jiān)黾?，還可用于雄激素缺乏所導(dǎo)致的疾病或者可通過(guò)給予雄激素改善的疾病的治療，包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、衰弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血和其它的造血疾病、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HTV－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹部肥胖、代謝綜合征、II型糖尿病、癌癥惡病、阿爾茨海默病、肌營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知下降、性功能障礙、睡眠性呼吸暫停、抑郁癥、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病，可單獨(dú)使用或與其它活性物質(zhì)聯(lián)合使用。
文檔編號(hào)C07D213/02GK101052398SQ200580037665
公開(kāi)日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者金潤(rùn)泰, J·克洛斯, M·E·杜甘, B·漢尼, R·S·梅斯納, J·穆塞爾曼, J·J·佩爾金斯, 王家炳 申請(qǐng)人:默克公司