專利名稱：制備吲唑化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明系關于制備吲唑化合物類及其中間體的方法，此等化合物類可用來作為蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑及/或抑制劑。
背景技術：
本發(fā)明系關于制備吲唑化合物類及其中間體的方法，此等化合物類可用來作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑。美國專利第6,534,524號及第6,531,491號(此兩者全部并此以為參考)系針對能調(diào)節(jié)及/或抑制特定蛋白質(zhì)激酶活性的吲唑化合物類，該等蛋白質(zhì)激酶有例如VEGF-R(血管內(nèi)皮細胞生長因子受體)、FGF-R(纖維母細胞生長因子受體)、CDK(細胞周期蛋白依賴性激酶)復合物、CHK1、LCK(也以淋巴球-特異性酪氨酸激酶為人所知)、TEK(也以Tie-2為人所知)、FAK(局灶粘附激酶)及/或磷酸化酶激酶。此等化合物類可用于治療癌癥及其它與由蛋白質(zhì)激酶介導的血管生成或細胞增殖有關的疾病。于美國專利第6,534,524號討論的一種吲唑化合物類群可用下式表示 雖然制備此等化合物類的方法稍早已述于美國專利第6,534,524號及第6,531,491號中，不過此技術領域仍需要有效且成本效益高的新穎合成途徑。
在此納入本發(fā)明技術背景的討論以解釋本發(fā)明內(nèi)容。此舉并非承認任何在此參考的數(shù)據(jù)在任一項權利要求的優(yōu)先權日以前已于任何國家公開、已知或成為一般常識的一部分。
概述本發(fā)明系關于一種制備式1化合物或其藥學可接受的鹽類或溶劑化物的方法 其中，R1為CH＝CH-R4或CH＝N-R4，且R1被0到4個R5基團取代；R2為(C1-C12)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(5到12-元)雜環(huán)烷基、(C6-C12)芳基、(5到12-元)雜芳基、(C1-C12)烷氧基、(C6-C12)芳氧基、(C3-C12)環(huán)烷氧基、NH-(C1-C8烷基)、NH-(C6-C12芳基)、NH-(5到12-元雜芳基)、N＝CH-(C1-C12烷基)、NH(C＝O)R5或NH2，且R2被0到4個R5基團取代；各R3分別為氫、鹵素或(C1-C8)烷基，且該(C1-C8)烷基被0到4個R5基團取代；R4為(C1-C12)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(5到12-元)雜環(huán)烷基、(C6-C12)芳基、(5到12-元)雜芳基且R4被0到4個R5基團取代；且各R5獨立為鹵素、(C1-C8)烷基、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-O-(C1-C8烷基)、(C6-C12)芳基、芳基(C1-C8)烷基、-CO2CH3、-CONH2、-OCH2CONH2、-NH2、-SO2NH2、鹵素(C1-C12)烷基、或-O-鹵素(C1-C12)烷基；該方法包含令式2化合物與式R1H化合物反應，
其中X為經(jīng)活化的取代基，以形成式1化合物。于一具體例中，R1為CH＝CH-(5至12元)雜芳基。于再一具體例中，于R1中該(5至12-元)雜芳基為吡啶基。于另一具體例中，R2為(C1-C12)烷基。于再一具體例中R2為甲基。于再一具體例中，各個R3皆為氫。于一具體例中，如上所述的反應系在含有催化劑的條件下進行。于一具體例中，該催化劑為Pd或Cu。于再一具體例中，該催化劑為Pd(OAc)2，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的配體。于一具體例中，該配體為P(o-Tol)3。于再一具體例中反應條件進一步地包括以二甲基乙酰胺為溶劑，質(zhì)子海綿為堿，LiBr為添加劑，且反應在110℃下進行。
本發(fā)明的另一方面系關于一種制備式1-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令式2-a化合物與式6化合物反應， 以形成式1-a化合物。于一特別具體例中，該反應系在含有Pd或Cu作為催化劑的條件下進行。于一具體例中，該催化劑為Pd(OAc)2，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的P(o-Tol)3配體。于再一具體例，該反應條件進一步地包括以質(zhì)子海綿為堿，LiBr為添加劑，且以二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，且該反應系在溫度100到120℃下進行。于一具體例中，該反應系在110℃下進行。
本發(fā)明也關于一種式2化合物 其中R2、R3及X定義如上，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明一具體例為一種式2a化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明也關于一種制備式2化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，其包含令式3化合物與式4化合物反應， 其中R2、R3及X定義如上。于一具體例中，R2為(C1-C12)烷基。于再一具體例中R2為甲基。于另一特定具體例中，各個R3皆為氫。于再一特定具體例中各個X皆為碘。于再一具體例中，反應是在含有催化劑的條件下進行。于一特定具體例中，該催化劑為Pd或Cu。于再一具體例中，該催化劑為Pd2(dba)3，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的配體。于另一具體例中，該配體為杉特膦(Xantphos)。于再一具體例中，該反應條件進一步地包括以二甲基甲酰胺為溶劑，CsOH為堿，且反應是在70℃下進行。
本發(fā)明的再一方面系關于一種制備式2a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包含令式3-a化合物與式4-a化合物反應。
于再一具體例中，該反應是在含有Pd或Cu為催化劑的條件下進行。于再一具體例中，該催化劑為Pd2(dba)3，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的杉特膦(Xantphos)配體。于再一具體例中該反應條件進一步地包括以CsOH為堿，二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，且反應是在60到80℃下進行。例如，該反應可于70℃下進行。
本發(fā)明進一步地關于一種制備式4-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，其包含令式5-a化合物與I2反應。

本發(fā)明另一方面系關于式7化合物，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
其中R2、R3及X定義如上，且Rp為適當?shù)谋Ｗo基。其一特別的具體例為式7-a化合物 其中Rp為THP或Boc，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。其再一具體例為式7a化合物其中Rp為THP。于再一具體例中Rp為Boc。
本發(fā)明進一步地關于一種式8化合物 其中R1、R2、R3及Rp定義如上，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。一特別具體例中本發(fā)明關于一種式8-a化合物
其中Rp為適當?shù)谋Ｗo基，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。于一特定具體例中Rp為四氫吡喃。于再一特定具體例中Rp為Boc。
本發(fā)明另一方面系一種制備式1化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中R1、R2及R3定義如上，該方法包含脫保護式8化合物， 其中Rp為適當?shù)谋Ｗo基。其一特殊的具體例為一種制備式1-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，
該方法包含脫去式8-a化合物的保護基， 其中Rp為適當?shù)谋Ｗo基。于一具體例中Rp為THP。于再一具體例中Rp為Boc。于再一具體例中，脫保護系于含有TsOH及MeOH的條件下進行。于再一具體例中，脫保護系在含有三氟醋酸的條件下進行。
本發(fā)明的另一方面為一種制備式8化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中R1、R2、R3及Rp定義如上，該方法包含令式7化合物與式R1H化合物反應
其中X為活性取代基，以形成式8化合物。其一特殊的具體例為一種制備式8-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中Rp為適當?shù)娜〈?，該方法包含令?-a化合物與式6化合物反應 于一特定具體例中Rp為四氫吡喃。于再一特定具體例中Rp為Boc。于再一特定具體例中，該反應系在含有催化劑的條件下進行。于再一特定具體例中，該催化劑為Pd或Cu。于再一特定具體例中，該催化劑為Pd(OAc)2，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的配體。于再一特定具體例中，該配體為P(o-Tol)3。于再一具體例中反應條件進一步地包括以二甲基甲酰胺為溶劑，(i-Pr)2NEt為堿，且反應在100℃下進行。于再一具體例中該催化劑為Pd(OAc)2，且其中反應條件進一步包含能與該Pd催化劑絡合的P(o-Tol)3配體，以二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，(i-Pr)2NEt為堿且反應在90到110℃下進行。
本發(fā)明另一方面系關于一種制備式7化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中R2、R3、Rp及X定義如上，該方法包含把適當?shù)谋Ｗo基Rp加到式2化合物上， 其一特殊的具體例為一種制備式7-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中Rp為適當?shù)谋Ｗo基，該方法包含以適當?shù)谋Ｗo基來保護式2-a化合物。
于一具體例中Rp為四氫吡喃。于再一特定具體例該保護步驟系在含有二氫吡喃、TsOH及EtOAc的條件下進行。于另一特定具體例中Rp為Boc。于再一特定具體例中該Boc保護基系在含有DMAP及DMF的情況下被添加上去。
本發(fā)明的另一方面系關于一種式10化合物 其中R6為C≡C-R4，且R6任意地被0到4個R5取代基所取代，且R2、R3及R5定義如上，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。另一特殊具體例為一種式10-a化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面系關于一種式11化合物
其中R1、R2及R3定義如上且于R1取代基內(nèi)其雙鍵的立體化學性系設計成Z向位，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。其一特殊具體例為一種式11-a化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面系關于一種制備式10化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中R6、R2及R3定義如上，該方法包含令式2化合物與式R6H化合物反應
其中X為經(jīng)活化的取代基，以形成式10化合物。其一特殊具體例為一種制備式10-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令式2-a化合物與式9化合物反應， 于一特定具體例中該反應在含有Pd(PPh3)2Cl2/CuI及DMF的條件下進行。
本發(fā)明的另一方面為一種制備式1化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，
其中R1、R2及R3定義如上，該方法包含令氫化劑與式10化合物反應 其中R6定義如上。于一特定具體例中該氫化劑為H2NNH2。于再一具體例中，于式1化合物的R1取代基內(nèi)的雙鍵的立體化學性是E向位。于再一特定具體例中，于式1化合物的R1取代基內(nèi)的雙鍵的立體化學性是Z向位。
本發(fā)明的再一特殊具體例為一種制備式1-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令氫化劑與式10-a化合物反應 以制備式1-a化合物。于一特定具體例中該氫化劑為H2NNH2。
本發(fā)明的再一方面為一種制備式11-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令氫化劑與式10-a化合物反應 以制備式11-a化合物。于一特定具體例中該氫化劑為H2NNH2。
本發(fā)明的另一方面系關于一種制備式1化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 其中R1、R2及R3定義如上且于式1化合物的R1取代基內(nèi)的雙鍵的立體化學性系設計成E向位，該方法包含令式1化合物，其于R1取代基內(nèi)的雙鍵的立體化學性系設計成Z向位，曝露在紫外線或熱下。其一特殊具體例為一種制備式1-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，
該方法包含令式11-a化合物曝露在紫外線或熱下。
本發(fā)明的另一方面系關于一種制備式2-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令式12化合物與I2反應， 以制造式2-a化合物。于一具體例中該反應在含有堿及溶劑的條件下進行。于再一具體例中，該堿為KOH且該溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮。
本發(fā)明的再一方面為一種式12化合物 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的另一方面系關于一種制備式12化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法，該方法包含令式3-a化合物與式5-a化合物反應 以制備式12化合物。于一特定具體例中，該反應在含有Pd或Cu作為催化劑的條件下進行。于再一具體例中，該催化劑為Pd2(dba)3，且反應條件進一步地包含能與該Pd催化劑絡合的杉特膦(Xantphos)配體。于再一特定具體例中，該反應條件進一步地包括以CsOH為堿，二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，且反應在70到90℃下進行。于一特定具體例中該反應在80℃下進行。
本發(fā)明的另一方面系關于一種減少有機相內(nèi)鈀含量的方法，該方法包含令該有機相與1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸，而使得所產(chǎn)生的有機相內(nèi)的鈀含量低于該有機相與該1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以前的鈀含量。于一特定具體例中，該有機相與該1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以后其鈀含量低于1000ppm。更特殊地，該鈀含量低于500ppm，低于300ppm，低于100ppm，低于50ppm，或低于10ppm。于一特定具體例中，該有機相包括式1-a化合物及鈀。于再一具體例中，當有機相與該1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以后，該方法還包括如下步驟a)令該有機相與1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以后產(chǎn)生的溶液與選自甲醇及四氫呋喃的溶劑接觸；及b)從有機相中分離出固體物質(zhì)。
除非另有說明，否則在專利說明書及權利要求中所使用的如下術語具有如下討論的意義。于一般取代基的定義部分所列示的取代基系舉例用且并不意圖用來限制此專利說明書及權利要求其它地方定義的取代基。
在此使用時，術語“包含”及“包括”系以開放、非限制性的意涵來使用。
術語”反應”在此使用時系指一或多種化學過程，其系讓兩種或多種反應劑彼此接觸以產(chǎn)生化學性變化或轉變。例如，當反應劑A與反應劑B彼此接觸而產(chǎn)生新的一或多種化學物質(zhì)C時，則稱A已與B發(fā)生反應而生成C。
術語“保護”在此使用時系指用一種非反應性的官能基將化合物內(nèi)的一個官能基選擇性地掩蔽起來以令選擇性反應發(fā)生在該化合物的其它地方。此等非反應性官能基在此稱為“保護基”。例如，術語“羥基保護基”在此使用時系指該等可以選擇性地掩蔽羥基(-OH)反應性的基團。術語“適當?shù)谋Ｗo基”在此使用時系指可用來制備本發(fā)明化合物的該等保護性基團。此等基團一般可采用溫和的反應條件來選擇性引入及移除且不會干擾目標化合物的其它部分。適合用于本發(fā)明過程及方法的保護性基團為本領域技術人員所熟知。此等保護基的化學性質(zhì)，其引入及移除的方法可見于例如T.Greene and P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)，John Wiley &Sons，NY(1999)。術語“脫保護”、“已脫保護”或“脫保護劑”在此使用時系意指將保護基從化合物中除去的過程。脫去保護基的方法，包括適當?shù)臈l件及反應劑，為本領域技術人員所熟知。
術語“活性取代基基團”在此使用時系指一種通常允許其依附的原子發(fā)生取代反應的化學性官能基。例如，于芳基碘中該-I基團一般就被稱為活性取代基基團，因為其容許芳基碳發(fā)生取代反應。適當?shù)幕钚匀〈鶠槿耸熘?，且包括鹵化物(氯化物、溴化物、碘化物)、活性羥基(如三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽)、及重氮鹽類。
術語“質(zhì)子海綿”系指具有如下結構的N，N，N′，N′-四甲基-萘-1，8-二胺 “溶劑化物”意指一種特定化合物的藥學可接受的溶劑化物的形式，且該溶劑化物的形式仍保有該特定化合物的生物活性。溶劑化物的實例包括但不限于本發(fā)明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞砜(DMSO)、醋酸乙酯、醋酸、乙醇胺或其混合物的組合。
在此使用時，以下縮寫定義如后“Et”意指乙基，“Ac”意指乙酰基，“Me”意指甲基，“Ph”意指苯基，“Cy”意指環(huán)己基，“(PhO)2POCl”意指氯二苯基磷酸鹽，“HCl”意指鹽酸，“EtOAc”意指醋酸乙酯，“Na2CO3”意指碳酸鈉，“NaOH”意指氫氧化鈉，“NaCl”意指氯化鈉，“NEt3”意指三乙胺，“THF”意指四氫呋喃，“DIC”意指二異丙基碳二亞胺，“HOBt”意指羥基苯并三唑，“H2O”意指水，“NaHCO3”意指碳酸氫鈉，“K2CO3”意指碳酸鉀，“MeOH”意指甲醇，“i-PrOAc”意指醋酸異丙酯，“MgSO4”意指硫酸鎂，“DMSO”意指二甲基亞砜，“AcCl”意指乙酰基氯，“CH2Cl2”意指二氯甲烷，“MTBE”意指甲基叔丁基醚，“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺，“DMA”意指N，N-二甲基乙酰胺，“SOCl2”意指亞硫酰氯，“H3PO4”意指磷酸，“CH3SO3H”意指甲烷磺酸，“Ac2O”意指醋酸酐，“CH3CN”意指乙腈，“KOH”意指氫氧化鉀，“P(o-Tol)3”意指三-鄰位-甲苯基膦，“THP”意指四氫吡喃，“Boc”意指叔丁氧羰基，“(i-Pr)2NEt”意指二異丙基乙胺，“Pd2(dba)3”意指三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)，“TsOH”意指對位-甲苯磺酸，“杉特膦(Xantphos)”意指9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸，“DIPHOS”意指1，2-雙(二苯基膦基)乙烷，“NMP”意指N-甲基-2-吡咯烷酮及“DMAP”意指4-二甲氨基吡啶。
在此使用時，術語“C1-C12烷基”系指含有1到12個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴，其可無取代或被一或多個取代基取代。C1-C12烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。類似地，術語“C1-C8烷基”系指含有1到8個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴，其可無取代或被一或多個取代基取代。
術語“C2-C8烯基”在此系指含有至少一個碳-碳雙鍵的2到8個碳原子的烷基團。于此基團中該碳-碳雙鍵可位于該2至8個碳原子鏈上的任一處位置以形成穩(wěn)定的化合物。此等基團包括該烯基團的E及Z異構物。此等基團的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基及戊烯基。該術語“烯丙基”在此使用時意指-CH2CH＝CH2基團。
在此使用時，術語“C2-C8炔基”系指含有至少一個碳-碳三鍵的2到8個碳原子的烷基團。于此基團中該碳-碳三鍵可位于該2至8個碳原子鏈上的任一處位置以形成穩(wěn)定的化合物。此等基團的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基及3-己炔基。
“C3-C12環(huán)烷基”系指3到12-元全碳單環(huán)，全碳的5-元/6-元或6-元/6-元稠合二環(huán)，或稠合多環(huán)(“稠合”環(huán)系統(tǒng)系指于該環(huán)系統(tǒng)的各個環(huán)系與系統(tǒng)中的另一個環(huán)分享著相鄰的碳原子對)基團，其中該一或多個此等環(huán)可含有一或多個雙鍵，但不屬于芳香族系。該C3-C12環(huán)烷基的非限制性實例有環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等等。環(huán)烷基團可經(jīng)取代或未取代。環(huán)烷基的示范性實例系衍生自(但不限于)如下基團
術語“C6-C12芳基”在此使用時系指衍生自含6到12個碳原子的芳香族烴的基團。此等基團的實例包括但不限于苯基或萘基。術語“Ph”及“苯基”在此使用時系指-C6H5基團。術語“苯甲基”在此使用時系指-CH2C6H5基團。
術語“5-12-元雜芳基”，在此使用時，系指環(huán)系統(tǒng)內(nèi)總共有5到12個原子(其中含有2到11個碳原子及1到4個分別選自O、S及N的雜原子)的芳香族雜環(huán)，條件是該等基團并不包含兩個相鄰的O原子或兩個相鄰的S原子。該等雜環(huán)基包括與苯稠合的環(huán)系統(tǒng)。芳香族雜環(huán)基的實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。只要可能，該C5到C12雜芳基可用C-依附或用N-依附。例如，衍生自吡咯的基團可為吡咯-1-基(N-依附)或吡咯-3-基(C-依附)。再者，衍生自咪唑的基團可為咪唑-1-基(N-依附)或咪唑-3-基(C-依附)。
典型的單環(huán)雜芳基的實例包括但不限于
適當?shù)某砗檄h(huán)雜芳基實例包括但不限于

術語“5-至12-元雜環(huán)烷基”，在此使用時，系指環(huán)系統(tǒng)內(nèi)總共有5到12個原子(其中含有2到11個碳原子及1到4個分別選自O、S及N的雜原子)的非芳香族的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或四環(huán)基團，條件是該等基團的環(huán)不包含兩個相鄰的O原子或兩個相鄰的S原子。再者，此等5至12-元雜環(huán)烷基可于任何能生成穩(wěn)定化合物的適當原子上具有氧代取代基。例如，此等基團可在任何適當?shù)奶蓟虻由暇哂醒醮?。若具有化學上的可行性，則此等基團可含有一個以上的氧代取代基。此外應了解地，當此等5至12-元雜環(huán)烷基含有硫原子時，該硫原子可與一或兩個氧原子氧化而生成亞砜或砜。4-元雜環(huán)基的一個實例為吖丁啶基(衍生自吖丁啶)。5-元雜環(huán)基的一個實例為噻唑基及10-元雜環(huán)基的一個實例為喹啉基。此等5至12-元雜環(huán)烷基的更多實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻烷基、哌嗪基、吖丁啶基、丁環(huán)基、噻丁環(huán)基、高哌啶基、庚環(huán)基、噻庚環(huán)基、吖庚因基、二吖庚因基、噻吖庚因基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-吖二環(huán)并[3.1.0]己烷基、3-吖二環(huán)并[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。
術語“C1至C12烷氧基”系指-O-(C1至C12烷基)基團，其中該“C1至C12烷基”定義如上。其代表性的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
術語“C6至C12芳氧基”系指-O-(C6至C12芳基)基團，其中該“C6至C12芳基”定義如上。其代表性的實例包括但不限于苯氧基。
術語“C3至C12環(huán)烷氧基”系指-O-(C3至C12環(huán)烷基)基團，其中該“C3至C12環(huán)烷基”定義如上。其代表性的實例包括但不限于環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基及環(huán)己氧基。
術語“鹵”及/或“鹵素”系指氟、氯、溴或碘。
術語“3至12-元雜環(huán)基”系指總計含有3到12個環(huán)原子(其中有1到4個環(huán)原子系選自N、O及S(O)n(其中n為0、1或2)且剩下的環(huán)原子皆為C)的非芳香族的單環(huán)或稠合環(huán)，條件是該此環(huán)系統(tǒng)不包含兩個相鄰的O原子或兩個相鄰的S原子。該等環(huán)也可具有一或多個雙鍵。再者，若可能，此等基團可通過碳原子或雜原子結合到本發(fā)明化合物的其它部分。適當?shù)娘柡碗s環(huán)基團的實例包括但不限于
此等雜環(huán)基任意地可被一或兩個取代基所取代。
本發(fā)明詳細說明如下制程系在顯示根據(jù)本發(fā)明的方法制備作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的吲唑化合物類方法。本發(fā)明也涵蓋在此所述制法中所產(chǎn)生的新穎中間體。本發(fā)明方法制備的化合物可調(diào)節(jié)及/或抑制特定蛋白質(zhì)激酶的活性。此等化合物類可用于治療與蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)的血管生成或細胞增殖相關癌癥或其它疾病。
除非另有說明，否則根據(jù)如下方法所用化合物的替代性可變物質(zhì)定義于此。在此未詳細說明合成方法或僅參照已公開文獻來提供其合成方法的起始物質(zhì)或為市面販售者或為使用本領域技術人員熟知的方法即可制得。根據(jù)本領域普通技術人員熟知的方式也可對合成方法作某些修正。
本發(fā)明藥學可接受的鹽類也包括酸加成鹽及堿鹽(包括二鹽)。適當?shù)乃峒映甥}從可形成無毒鹽類的酸形成。實例包括醋酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。
適當?shù)膲A鹽系從可形成無毒鹽類的堿形成。實例包括鋁、精氨酸、芐星青毒素G、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇及鋅鹽。
關于適當鹽類的總論可見于Stahl and Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)，其揭示全部并此以為參考。
本發(fā)明化合物的藥學可接受鹽可藉由將化合物及適當所需酸或堿的溶液混合在一起而輕易地制得?？蓪⒃擕}從溶液中沉淀出來且過濾收集或藉由揮發(fā)掉溶劑來回收。鹽的離子化程度可于徹底離子化到近乎無離子化間變化而有所不同。
于固體反應劑的情況下，本領域技術人員應了解本發(fā)明該等化合物類、反應劑及鹽類可呈不同結晶或多晶形式，所有此等形式皆涵蓋在本發(fā)明及具體指定的化學式的范圍內(nèi)。
含有一或多種非對稱性碳原子的本發(fā)明化合物可具有兩或多種立體異構形式。當本發(fā)明化合物含有烯基或亞烯基時，則還可能具有幾何性順式/反式(或Z/E)異構物。當化合物含有例如酮或肟基團或芳香族基團時，則可能具互變異構形式(互變異構現(xiàn)象)。單一化合物可具有一種以上的立體異構形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構物、幾何異構物及互變異構形式皆涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)，此等化合物包含具有一種以上異構形式的化合物類，以及一或多種此等化合物的混合物。
本發(fā)明的一方面為一種制備式1的吲唑化合物類的方法，其可用如下方案A來說明
方案A于如上顯示的方案A的化合物中，多種不同取代基的定義如下R1為CH＝CH-R4或CH＝N-R4，且R1任意地被1到4個R5基團取代；R2為C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、5到12-元雜環(huán)烷基、C6-C12芳基、5到12-元雜芳基、C1-C12烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12環(huán)烷氧基、NH(C1-C8烷基)、NH(C6-C12芳基)、NH(5到12-元雜芳基)、N＝CH-(C1-C12烷基)、NH(C＝O)R4或NH2，且R2任意地被1到4個R5基團取代；各R3分別為氫、鹵素或C1-C8烷基；各R4分別為C1-C12烷基、C3-C12環(huán)烷基、5到12-元雜環(huán)烷基、C6-C12芳基、5到12-元雜芳基且R4任意地被1到4個R5基團取代；且各R5分別為鹵素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C6-C12芳基、3到12-元雜環(huán)基、5到12-元雜芳基、-O-(C1-C12烷基)、-O(CH2)n(C3到C12環(huán)烷基)、-O(CH2)n(C6-C12芳基)、-O(CH2)n(3至12-元雜環(huán)基)、-O(CH2)n(5至12-元雜芳基)或-CN，且于R5中各個氫可任意地被一或多個選自鹵素、-OH、-CN、C1到C12烷基(其可部分或全部鹵化)、-O(C1到C12烷基)(其可部分或全部鹵化)、-CO、-SO及-SO2的基團所取代；n為0、1、2、3或4；且各X分別為活性取代基。
于如上方案A的第一步驟中，式4化合物可借著式5化合物與活性取代基于存在堿及適當溶劑下反應來制得。可使用的堿包括pKa值大于7的堿。適當?shù)娜軇┌O性非質(zhì)子溶劑。例如，堿可為KOH且溶劑可為DMF?；钚匀〈膶嵗u素如I2。此反應可于-20℃到30℃下進行。例如，反應可借著將反應燒瓶置于冰/水浴中于0℃下進行。式5化合物可采用本領域熟知的標準反應如山米爾(Sandmeyer)反應以市售的起始物質(zhì)來制得。例如，為了制備式5化合物(其中X為1，6-氨基吲唑)(其可從市面購得)，可于山米爾反應中以碘化鉀作為碘源。
然后式2化合物可借著令式4化合物與式3化合物反應來制備。式3化合物為可商業(yè)性購得者。于式3化合物的特定具體例中，R3為氫且R2為C1-C12烷基。例如，R2可為甲基。發(fā)生在式4化合物及式3化合物之間以生成式2化合物的偶合反應是于存在催化劑、堿及適當溶劑的條件下進行。本領域技術人員將了解有多種市售催化劑如Cu或Pd催化劑可用于此步驟。使用鈀或銅催化劑來把芳基硫化物偶合到含有活性取代基X的芳基化合物上的方法乃為熟知。例如，可用于如上偶合反應的鈀催化劑包括但不限于Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、Pd[(P(t-Bu)3)]2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(P(鄰位-甲苯基)3)2Cl2、[Pd(P(OPh-2，4-t-Bu))2Cl]2、FibreCatTM1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、FibreCatTM1026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN)、FibreCatTM1001(PPh2-fibre/Pd(OAc)2)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2等等。如上轉變反應可用的其它催化劑還包括額外地與鈀催化劑絡合在一起的一或多種配體(特別是膦配體)，例如絡合在例如2-(叔丁基2-膦基)聯(lián)苯基的膦配體上的Pd2(dba)3；絡合在9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(杉特膦(Xantphos))上的Pd2(dba)3；絡合在P(t-Bu)3的Pd(dba)2；絡合在(鄰位-聯(lián)苯基)P(t-Bu)2上的Pd(OAc)2；及絡合在(鄰位-聯(lián)苯基)P(t-Cy)2上的Pd2(dba)3。可用于如上偶合反應的銅催化劑包括該銅與一或多種配體絡合在一起的催化劑，其包括但不限于CuI/乙二醇絡合物、CuBr/DBU絡合物、Cu(PPh3)Br及額外地絡合在1，10-菲繞啉或新亞銅試劑上的Cu(PPh3)Br(如分別為Cu(菲繞啉)(PPh3)Br及Cu(新亞銅試劑)(PPh3)Br)等等。
可用于如上偶合反應的堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化銫、叔丁氧化鈉、叔丁氧化鉀、苯氧化鉀、三乙胺等，或其混合物?？捎糜诖说扰己戏磻娜軇┌ǖ幌抻诩妆?、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二甲基乙二醇、DMF等，或其混合物。此反應可于溫度50到90℃間進行。例如，此反應可于溫度70℃下進行。
一般來說，式4化合物內(nèi)的活性取代基X應具有足夠的特定反應性來與式3化合物反應以制得式2化合物。例如，當X為I時，則可發(fā)現(xiàn)位于吲唑第6-位置的碘基較位于第3-位置的碘基對氧化加成反應具有更高反應性。先制得含有此等活性取代基的式4化合物，加以分離及/或純化，且接著與式3化合物反應。另一選擇地，系制得含有適當活性取代基的式4化合物且未經(jīng)分離或進一步純化即用來與式3化合物反應以生成式2化合物?？僧斪鱔的適當活性取代基有鹵素(如氯、溴及碘)；衍生化羥基(如三氟甲磺酸鹽、甲磺酸鹽及甲苯磺酸鹽)；及重氮鹽類。其它的適當活性取代基為已知且可見于例如美國專利第5,576,460號及Humphrey，J，M.；Chamberlin，A.R.Chem.Rev.97，2243(1997)；Comprehensive Organic Synthesis；Trost，B.M.，Ed.；PergamonNew York，(1991)；Vol.6，pp 301-434；andComprehensive Organic Transformations；Larock，R.C.；VCHNewYork，(1989)，Chapter 9。
此偶合步驟制得的化合物(以式2來表示)為式1化合物合成過程的新穎中間體。本發(fā)明涵括此等中間體，以及其對應的藥學可接受的鹽類及溶劑化物。于一特定具體例中，此偶合步驟可如下般進行
方案A的最終步驟涉及漢克(Heck)反應且系令式2的鹵化化合物與式R1H的烯類反應以制得式1化合物。如前文所顯示般，烯R1為CH＝CH-R4或CH＝N-R4。例如，R1可為CH＝CH-(5至12-元雜芳基)。進一步地，例如，該R1的5至12-元雜芳基可為吡啶基。于一特定具體例中，R1為2-乙烯基吡啶。
漢克反應涉及C-C鍵的催化性偶合，其中乙烯的氫被乙烯基、芳基或苯甲基取代，且后者系以鹵化物、重氮鹽、芳基triflate或高價數(shù)碘化合物來引入。
R’＝乙烯基、芳基、雜芳基或苯甲基X＝陰離子性離去基呈Pd(II)鹽類或絡合物及Pd(0)形式且具有1-5％摩爾濃度的鈀為此等類型反應中最廣泛使用的金屬催化劑。還需要具適當強度的堿如無機堿或有機堿(如有機胺)來中和游離酸。也可使用有利的添加劑如LiBr?？捎糜跐h克反應的典型催化劑包括但不限于Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2、[Pd(OAc)2]3、反式-PdCl2(CH3CN)2、Pd(C17H14O)x及Pd(0)-膦絡合物如Pd(PPh3)4及反式-PdCl2(PPh3)2或原位催化劑如Pd(OAc)2/PPh3等。具有較大咬合角度的螯合膦類如Cp2Fe(PPh2)2及Ph2P(CH2)2-4PPh2可與催化劑如Pd(OAc)2、(π-烯丙基)Pd絡合物、Pd2(dba)3、Pd(dba)2及PdCl2等一起使用。膦類的存在可“穩(wěn)定”此等催化劑。一般地，此等類型的反應系在極性非質(zhì)子基質(zhì)(σ供體類型的溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或二甲基乙酰胺)中進行。反應時間及溫度視欲活化的有機鹵化物的性質(zhì)而定。碘衍生物更具活性且故而可無需輔助性配體(膦類)。于此等情況中，以使用極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及N-甲基吡咯烷并組合醋酸鈉當作堿是特別有益的。
所以，如以上方案A所顯示般，式1化合物可用漢克反應來制備且其涉及式R1H化合物(其含有乙烯系氫)及式2化合物(其含有乙烯基、芳基、雜芳基或苯甲基且系用鹵化物、重氮鹽、芳基三氟甲磺酸鹽或高價數(shù)碘化合物來取代)。
于一特定具體例中，2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基-苯甲酰胺(2-a)及2-乙烯基吡啶之間的漢克反應系于存在催化劑如醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)，配體如三-鄰位-甲苯基膦，適當?shù)膲A如質(zhì)子海綿(N，N，N′，N′-四甲基萘-1，8-二胺)，適當添加劑如LiBr，溶劑如DMA或NMP下加熱此等反應劑以制得N-甲基-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲唑-6-基硫烷基]-苯甲酰胺(1-a)，如下所述。
當以上任一反應步驟使用鈀催化劑時，除去剩下的鈀為一件重要的事情。此等鈀的去除可如2004年11月2日提出申請的美國專利臨時申請案第60/624,719號(其標題為Methods for the Removal ofHeavy Metals)所述般，藉由使用10％半胱氨酸-硅石來達成，該申請案全部并此以為參考。除去鈀的最終步驟可結合令合成的化合物以多種多晶形式結晶出來的條件。例如當制備如下式1化合物(其中R1為2-乙烯基吡啶，R2為甲基且R3皆為氫)時，被稱為第IV型的多晶形式可借著以THF、DMF及MeOH回流，接著加入HOAc及二甲苯來制得。第IV型多晶形及其它多晶形的形成及其特性界定于2004年11月2日提出的美國專利臨時申請案第60/624,665號(標題為PolymorphicForms of 6-[2-(methylcarboamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridine-2-yl)ethenyl]indazole)有更詳細的討論，且其全部并此以為參考。此等鈀去除過程及多晶形控制步驟于如下實施例11中有更詳細的描述。
鈀去除也可單獨或組合使用1，2-二氨基丙烷或DIPHOS作為降低有機相內(nèi)鈀含量的鈀清除劑來達成。于加入鈀清除劑如1，2-二氨基丙烷及/或DIPHOS以后，可再用適當?shù)娜軇┤缂状蓟蛩臍溥秽逑唇又^濾以進一步降低鈀含量。使用1，2-二氨基丙烷及DIPHOS降低鈀含量于如下實施例14中有更詳細的說明。
本發(fā)明的另一方面為一種制備式1化合物的方法，其可用如下方案B來說明 方案B
方案B中所述的制法步驟與先前方案A所述很類似，惟保護步驟系在把R1取代基加到式2化合物以前進行，且于其中系將保護基實質(zhì)地除去以生成式1化合物。于如上方案B所示的化合物中，取代基系如方案A般定義。根據(jù)方案B，式7的中間體化合物系將適當?shù)谋Ｗo基(Rp)加到式2化合物的吲唑環(huán)的N-1位置上來制得。而后該保護基可在加上R1取代基以后，使用先前方案A所述的漢克反應除去。
適當?shù)牡Ｗo基Rp為于式7化合物與式R1H化合物反應生成式8化合物的反應條件下具有穩(wěn)定性的保護基。進一步地，所選用的此等保護基在爾后步驟中應得以實質(zhì)地去除以提供式1化合物。
適當?shù)牡Ｗo基乃為熟知，且可采用任何能用于或可用于制備本發(fā)明化合物的方法的保護基。氮保護基的示范性實例包括硅烷基、經(jīng)取代的硅烷基、烷基醚、取代的烷基醚、環(huán)烷基醚、取代的環(huán)烷基醚、烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、脲、酰胺、酰亞胺、烯胺、亞磺?；⒒酋；?、硝基、亞硝基、氧化物、膦基、磷基、甲硅烷基、有機金屬、亞硼酸(borinic acid)及硼酸基團。此等基團的各個實例，使用此等基團來保護氮基的方法及從氮基團移除此等基團的方法已由T.Greene and P.Wuts(出處同上)揭示。
所以，可用來作為Rp的適當?shù)牡Ｗo基包括但不限于硅烷保護基(如SEM三甲硅烷基乙氧甲基，TBDMS叔丁基二甲硅烷基)；烷基醚保護基如環(huán)烷基醚(如THP四氫呋喃)；氨基甲酸酯保護基如烷氧羰基(如Boc叔丁氧羰基)，芳氧羰基(如Cbz苯甲氧羰基，及FMOC芴-9-甲氧羰基)，烷氧羰基(如甲氧羰基)，烷羰基或芳羰基，經(jīng)取代的烷基，特別是芳烷基(如三苯甲基、苯甲基及經(jīng)取代的苯甲基)等。
若Rp為硅烷保護基(如SEM三甲硅烷基乙氧甲基，TBDMS叔丁基二甲硅烷基)，此等基團可于熟知條件下施加及然后移除。例如，此等基團可經(jīng)由氯化硅烷(如SEMC1三甲硅烷基乙氧甲基氯，TBDMSC1叔丁基二甲硅烷基氯)，于存在適當堿(如碳酸鉀)、催化劑(如4-二甲氨基吡啶(DMAP))，及溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)來依附到氮基團及羥基團上。此等硅烷保護基可藉由將目標化合物曝露在氟化物離子源(如使用有機氟化物鹽類如氟化四烷銨鹽類或無機氟化物鹽類)下被切除掉。適當?shù)姆镫x子源包括但不限于氟化四甲銨、氟化四乙銨、氟化四丙銨、氟化四丁銨、氟化鈉及氟化鉀。另一選擇地，此等硅烷保護基可使用有機酸或礦物酸(有或無使用緩沖劑)于酸性條件下切除。舉例來說，適當?shù)乃岚ǖ幌抻跉浞?、氫氯酸、硫酸、硝酸、檸檬酸及甲烷磺酸。此等硅烷保護基也可使用適當?shù)膭⒁姿顾崆谐Ｅe例來說，適當?shù)膭⒁姿顾岚ǖ幌抻诙谆迮鹜?、四氟硼酸三苯甲酯及特定的Pd(II)鹽類。此等硅烷保護基可使用適當?shù)挠袡C或無機堿性化合物于堿性條件下切除。例如，此等堿性化合物包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀。
硅烷保護基的切除可于適當溶劑中進行，該溶劑需與所選用的特殊反應條件兼容且不會干擾所需的轉變反應。此等適當?shù)娜軇┯欣缤榛?、烷芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷芳基酯、環(huán)狀醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷芳基酮或非質(zhì)子性雜環(huán)化合物。舉例來說，適當?shù)娜軇┌ǖ幌抻诖姿嵋阴ァ⒋姿岙惗□?、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、異丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、醋酸、乙醚、甲基叔丁基醚、叔苯醚、甲基苯基醚、四氫呋喃?-甲基四氫呋喃、1，4-二烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯及吡啶，或如上溶劑的任何混合物。此外，若需要可使用水作為此轉變反應的共溶劑。最后，此等反應視所用的特殊反應劑可于-20℃到100℃的適當溫度下進行。進一步的適當反應條件可見于T.Greene andP.Wuts的文獻(出處同上)。
若Rp為環(huán)狀醚保護基(如四氫呋喃(THP)基團)，此等基團可于熟知條件下施加及移除。例如，此等環(huán)狀醚可透過其烯醇醚(如二氫吡喃(DHP))于存在適當酸(如對位-甲苯磺酸或甲烷磺酸)及溶劑(如二氯甲烷)依附到氮基團及羥基團上。此等環(huán)狀醚可借著使用有機或無機酸或劉易斯酸處理目標化合物而被切除掉。特殊反應劑的選擇將視存在的醚類型及其它反應條件而定。適當反應劑包括但不限于氫氯酸、硫酸、硝酸、對位-甲苯磺酸、甲烷磺酸或劉易斯酸如三氟化硼醚酸。若Rp為氨基甲酸鹽的保護基如烷氧羰基(像是Boc叔丁氧羰基)，或芳氧羰基(如Cbz苯甲氧羰基)時，保護基的切除系在不含水的酸性條件下進行，否則會生成氨基甲酸，然后失去CO2而再生成氨基。用來脫去此氨甲酸基團的保護基的適當酸包括但不限于三氟醋酸、氯化氫、TsOH及MsOH。
此等反應可于與所選用的特殊反應條件兼容且不會干擾所需轉變反應的溶劑中進行。此等適當?shù)娜軇┯欣缤榛?、烷芳基酯、芳基酯、烷基醚、芳基醚、烷芳基酯、環(huán)狀醚、烴、醇、鹵化溶劑、烷基腈、芳基腈、烷基酮、芳基酮、烷芳基酮或非質(zhì)子性雜環(huán)化合物。舉例來說，適當?shù)娜軇┌ǖ幌抻诖姿嵋阴?、醋酸異丁酯、醋酸異丙酯、醋酸正丁酯、甲基異丁基酮、二甲氧基乙烷、異丙醚、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙腈、丁腈、叔戊醇、醋酸、乙醚、甲基叔丁基醚、苯醚、甲基苯基醚、四氫呋喃?-甲基四氫呋喃、1，4-二烷、戊烷、己烷、庚烷、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、正丁醇、2-丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、苯腈、丙酮、2-丁酮、苯、甲苯、茴香醚、二甲苯及吡啶，或如上溶劑的任何混合物。此外，若需要可使用水作為此轉變反應的共溶劑。最后，此等反應視所用的特定反應劑可于-20℃到100℃的適當溫度下進行。進一步的適當反應條件可見于T.Greene and P.Wuts的文獻(出處同上)。
于一特定具體例中，式2-a化合物系于該吲唑環(huán)的N-1位置用四氫吡喃(THP)保護以生成如下氮受到保護的式7-a化合物
于再一特定具體例中，式R1H化合物然后可如先前于方案A中所討論般通過漢克反應加到式7-a化合物上。例如，當R1H化合物為2-乙烯基吡啶時，使用N-1受保護的式7-a吲唑進行的漢克反應可如下般達成 于再一特定具體例中，所得的式8-a化合物可采用如下條件脫去N-1位置的保護基而生成式1-a化合物 于一特定具體例中，式2-a化合物于吲唑環(huán)的N-1位置可用Boc基團保護以生成如下氮受到保護的式7-b化合物
于再一特定具體例中，式R1H化合物可如先前于方案A中所討論般通過漢克反應加到式7-b化合物上，且然后脫保護。例如，當R1H化合物為2-乙烯基吡啶時，使用N-1受保護的式7-b吲唑進行的漢克反應及后續(xù)以三氟醋酸進行的脫保護作用可如下般達成 本發(fā)明的另一方面為一種制備式1化合物的方法，其可用如下方案C來說明
方案C于如上方案C所顯示的方案中，該等取代基系如前方案A般定義，且R6為C≡C-R4，其中R6可任意地被1到4個R5基團取代。方案C的前兩個用以生成式2化合物的步驟系與先前方案A所示相似。然后令式R6H化合物與式2化合物反應以生成式10化合物，爾后其中R6的三鍵會被還原成雙鍵以生成式1化合物。于式1化合物內(nèi)產(chǎn)生的雙鍵可呈Z或E向位。
將R6H添加到式2化合物上的加成反應系通過莎諾加希拉(Sonogashira)偶合反應來達成，該偶合反應為本領域技術人員所熟知(見于Sonogashira et al.Tetrahedron Lett.，4467(1975)；Rossi etal.Org.Prep.Proceed.Int，27，129-160(1995))。此偶合反應可于存在適當催化劑如Pd(PPh3)2Cl2，添加劑如CuI及適當溶劑如DMF、THF、二烷、二甲氧乙烷或甲苯下進行。
于一特定具體例中，系如下般將2-乙炔基吡啶加到式2-a化合物上以生成式10-a化合物 然后R6取代基含有三鍵的式10化合物可使用本領域技術人員熟知的標準氫化還原條件來還原。舉例來說，三鍵還原成雙鍵的還原作用可通過氫化反應采用Pd催化劑如林德勒(Lindlar′s)催化劑生成Z-烯烴，或采用Li/NH3生成E-烯烴。從Z-烯烴變成E-烯烴的轉化作用或從E-烯烴變成Z-烯烴的轉化作用可采用本領域技術人員已知的步驟(參考例如Okamura et al.J.Am.Chem.Soc.107，1034-1041(1985))來進行。
于一特定具體例中，于式10-a化合物內(nèi)的三鍵可如下般被還原成Z-烯烴而生成式11-a化合物 于再一具體例中，于式10-a化合物內(nèi)的三鍵可如下般被還原成E-烯烴而生成式1-a化合物 如前文討論般Z-烯烴的式1化合物可被轉化成E-烯烴。例如，于一特定具體例中，式11-a化合物可如下般被轉化成式1-a化合物。此等異構體的轉化反應為本領域技術人員所熟知。
于本發(fā)明另一方面中，式2-a化合物可采用如下方案D制備 方案D
發(fā)生于式5化合物及式3-a化合物之間且用以生成式12化合物的偶合反應系于存在催化劑、堿及適當溶劑下進行。本領域技術人員將了解有多種市售催化劑如Cu或Pd催化劑可用于此步驟。使用鈀和銅催化劑來把含有活性取代基X的芳基硫化物偶合到芳基化合物的方法乃為熟知。例如，可用于如上偶合反應的鈀催化劑包括但不限于Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2、Pd[(P(t-Bu)3)]2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(P(鄰位-甲苯基)3)2Cl2、[Pd(P(OPh-2，4-t-Bu))2Cl]2、FibreCatTM1007(PCy2-fibre/Pd(OAc)2)、FibreCatTM1026(PCy2-fibre/PdCl2/CH3CN)、FibreCatTM1001(PPh2-fibre/Pd(OAc)2)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppb)Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)Cl2等等。如上轉變反應可用的其它催化劑還包括額外地與鈀催化劑絡合在一起的一或多種配體(特別是膦配體)，例如絡合在諸如2-(叔丁基2-膦基)聯(lián)苯基的膦配體上的Pd2(dba)3；絡合在9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(杉特膦(Xantphos))上的Pd2(dba)3；絡合在P(t-Bu)3的Pd(dba)2；絡合在(鄰位-聯(lián)苯基)P(t-Bu)2上的Pd(OAc)2；及絡合在(鄰位-聯(lián)苯基)P(t-Cy)2上的Pd2(dba)3?？捎糜谌缟吓己戏磻你~催化劑包括該銅系與一或多種配體絡合在一起的催化劑，其包括但不限于Cul/乙二醇絡合物、CuBr/DBU絡合物、Cu(PPh3)Br及額外地絡合在1，10-菲繞啉或新亞銅試劑(neocuproine)上的Cu(PPh3)Br(如分別為Cu(菲繞啉)(PPh3)Br及Cu(新亞銅試劑)(PPh3)Br)等等。
可用于如上偶合反應的堿包括但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化銫、叔丁氧化鈉、叔丁氧化鉀、苯氧化鉀、三乙胺等，或其混合物。可用于此等偶合反應的溶劑包括但不限于甲苯、二甲苯、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二甲基乙二醇、DMF、NMP等，或其混合物。此反應可于溫度50到90℃間進行。于如上方案D中，特別優(yōu)選的反應條件包括X為I，以絡合到杉特膦的Pd2(dba)3為催化劑，以CsOH為堿，NMP為溶劑且于溫度80℃下進行反應。
如上方案D的最終反應步驟是通過式12化合物與活性取代基X反應進行的。此反應可采用適當堿及適當溶劑于室溫進行。例如，可使用KOH為堿及NMP為溶劑。優(yōu)選地，活性取代基X為I。
實施例于以下所述的實施例中，除非另有說明否則于此等說明中所有溫度系以攝氏(℃)來表示且除非另有說明否則所有份數(shù)及百分率系以重量來表示。
不同的起始物質(zhì)及其它反應劑系購自不同的供貨商，例如Aldrich Chemical Company、Regis Chemical Company及SAILifescience，EM Science，且除非另有說明否則可無需進一步純化來使用。
如下所述的反應系在氮、氬氣或干燥管的正壓力下，于周圍溫度(除非另有說明)及無水溶劑中進行。分析性薄層層析系于玻璃-支持的硅膠60 254平板(Analtech(0.25mm))以適當?shù)娜軇┍嚷?v/v)洗脫來進行。此等反應可用高壓液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)檢定且根據(jù)起始物質(zhì)消耗的情形來判斷而加以終止。該TLC平板可用UV、磷鉬酸染色或碘染色顯像。
1H-NMR光譜系以Bruker儀器于300MHz操作下記錄且13C-NMR光譜系以75MHz記錄。NMR光譜系于DMSO-d6或CDCl3溶液(以ppm表示)，使用氯仿(7.25ppm及77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm及39.52ppm)作為參考標準來測定。依需要也可使用其它NMR溶劑。在記述峰多重性時，會使用如下縮寫s＝單譜線，d＝雙譜線，t＝三譜線，m＝多譜線，br＝擴展，dd＝雙重雙譜線，dt＝雙重三譜線。當提供偶合常數(shù)時系以赫茲(Hertz)來表示。
紅外線光譜系于Perkin-Elmer FT-IR光譜計以純凈油類、KBr顆粒或CDCl3溶液記錄，且記錄時系以波數(shù)(cm-1)表示。質(zhì)譜系使用LC/MS或APCI測得。所有熔點皆未經(jīng)校正。
所有終產(chǎn)物皆具有大于95％純度(以HPLC于波長220nm及254nm測定)。
如下提供的實施例及制法進一步地顯示及示范本發(fā)明的方法。應了解地于任何情況下本發(fā)明的范疇并不受限于如下實施例的范圍。
實施例16-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的制備 把2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(239.19g)、2-乙烯基吡啶(75.7mL，702Mmol)、Pd(OAc)2(6.56g)、P(o-Tol)3(23.12g)、質(zhì)子海綿(187.82g)、LiBr(314.59g)及DMA(3.1L，3.5mL/g)加到配備有機械攪拌器及溫度探針的5L3-頸燒瓶內(nèi)?；旌衔锿ㄟ^交替地連通到室真空及氮氣脫氣三次。然后將混合物于1小時內(nèi)加熱到110℃且令溫度維持在110℃下24小時，在這段時間內(nèi)所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯酰胺會全部消耗掉(HPLC)。等混合物冷卻以后，將混合物移到22L提取器中且接著加入5.5L CH2Cl2、5.5L水及275mL 37％鹽酸水溶液。于攪拌及相分離的后，有機相用2.0L水及100mL 37％HCl萃取兩次。于此階段，有機相內(nèi)并不含任何顯著份量的終產(chǎn)物(HPLC)，所以可將其丟棄。合并水層且用2.2L甲苯處理，接著(透過添加漏斗)以45分鐘的時間加入1.05L 28％ NH4OH。于此階段會形成濃稠沉淀物。令所得混合物攪拌約48小時。然后過濾混合物且抽吸干。濾餅用3.5L甲苯研制、攪拌隔夜、過濾且抽吸干。然后將濾餅移到玻璃皿上且于室真空下以50℃干燥隔夜而生成160.20g終產(chǎn)物。
1H NMR，300MHz，(DMSO-D6)，ppm13.35(1H，s)，8.61(1H，d，J＝3.8Hz)，8.39(1H，q，J＝4.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，d，J＝16.4Hz)，7.85-7.76(1H，m)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，s)，7.58(1H，d，J＝16.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.7Hz)，7.36-7.23(3H，m)，7.192(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，2.78(3H，d，J＝4.5Hz)。
實施例22-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺的制備 先把3，6-二碘吲唑(250.00g)、2-巰基-N-甲基苯甲酰胺(118.48g)、Pd2(dba)3(9.28g)、杉特膦(11.73g)及DMF(2.5L，10mL/g)加到配備有機械攪拌器及溫度探針的5L4-頸燒瓶內(nèi)，接著加入CsOH。然后攪拌反應混合物。深色混合物通過交替地先連通到室真空及爾后氮氣脫氣三次。然后以30分鐘的時間把混合物加熱到70℃且維持在同樣溫度下4小時，在這段時間內(nèi)液份樣的HPLC分析顯示3，6-二碘吲唑含量低于3％。等混合物冷卻以后，將混合物傾倒到22L提取器內(nèi)的7.5L水，1.25L甲苯及1.25L二氯甲烷的混合物中。令反應混合物于室溫下攪拌隔夜。隔天形成濃稠沉淀物。將混合物過濾且濾餅抽吸干。讓濾餅于35℃室真空下再干燥6小時而生成216g終產(chǎn)物。然后母液用1.5L EtOAc萃取。于相分離后，將水層丟棄。有機層用2L水清洗兩次且濃縮。殘余物用250mL二氯甲烷處理且儲存隔夜。隔天形成濃稠沉淀物。將混合物過濾且濾餅抽吸干。讓濾餅于35℃室真空下再干燥隔夜而生成24.71g終產(chǎn)物。合并產(chǎn)量為241g終產(chǎn)物。該物質(zhì)顯示出令人滿意的純度且無需進一步純化即可用于次一步驟。
1H NMR，300MHz，DMSO ppm13.53(s，1H)，8.35(q，J＝4.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.36-7.23(m，3H)，7.13(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，2.76(d，J＝4.7Hz，3H)。
實施例33，6-二碘吲唑的制備 通過把13.6g固體NaHSO3加到250mL的DI水中并強烈攪拌而制得NaHSO3水溶液。先將6-碘吲唑(30.0g)加到配備有機械攪拌器、溫度探針及100mL滴液漏斗的500毫升3-頸燒瓶內(nèi)，接著再加入DMF(60mL)。等到攪拌開始以后，將燒瓶浸漬在冰/水浴中。于30分鐘以后，將整份KOH加入，且所得混合物再攪拌30分鐘。將54.3gI2于55mL DMF的溶液(總體積71mL)裝到滴液漏斗且開始試著滴入。于30分鐘后，已將42mL溶液加到反應混合物中。停止添加，采取樣本液份且用HPLC分析(TFASH方法)，其顯示仍有6-碘吲唑存在。等再加入10mL碘/DMF溶液以后，第二次取樣且樣本液份顯示起始的6-碘吲唑已被消耗完畢。把13.6g NaHSO3于DI水的溶液緩緩加到反應混合物中。于此階段深色溶液變成黃色懸浮液。攪拌1小時以后，過濾混合物且濾餅用200mL水及200mL己烷清洗。將濾餅抽吸干且進一步地于真空烤箱(25英寸真空/60℃)干燥18小時而生成38.60g終產(chǎn)物呈棕褐色固體。
1H NMR 300MHz，DMSO ppm7.96(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.33(s，1H)。
實施例4制備6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的最終脫保護步驟
將N-1 THP 6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(355g)懸浮在2485mL甲醇中，然后加入對位-甲苯磺酸單水合物(718g)?；旌衔锒笥跉鍤庀录訜岬?5℃(硬回流)4小時，同時以HPLC(gluco方法)監(jiān)測反應。繼續(xù)加熱直到只剩下少于1％ N-1 THP保護的起始物質(zhì)為止。然后移除加熱且令反應冷卻至室溫。濾出固體且濕濾餅用甲醇(2倍體積，710mL)清洗，然后固體用醋酸乙酯(2倍體積，710mL)沖洗。將濕濾餅移到含有碳酸氫鈉(126.84g)、去離子水(1800mL)及醋酸乙酯(975mL)的反應槽中，然后于20℃下攪拌2小時。濾出固體且先用5倍體積的去離子水(1800mL)清洗，然后用2倍體積的醋酸乙酯(760mL)清洗，然后于40℃真空烤箱中干燥16小時。此反應分離出的產(chǎn)率為92.5％(274g)。分離出的物質(zhì)經(jīng)鑒定為第III型游離堿(0.5醋酸乙酯溶劑化物)結晶。
1H NMR，300MHz，(DMSO-D6)，ppm13.35(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3.8Hz)，8.39(1H，m)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.7，7.6，1.8Hz)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，s)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.1，1.6Hz)，7.35-7.26(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz)。
13C NMR，75MHz，(DMSO-D6)ppm168.23，155.18，149.81，142.35，142.22，137.31，136.00，132.89，130.64，130.36，129.51，128.14，126.50，125.93，124.08，123.01，122.85，122.12，120.642，115.08，26.45。
實施例5使用四氫吡喃基保護基制備6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 將N-1 THP 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(21.77g)、2-乙烯基吡啶(5.92mL，54.9Mmol)、Pd(OAc)2(0.96g)、P(o-Tol)3(3.42g)、(i-Pr)2NEt(11.3mL，64.9Mmol)及N，N-二甲基甲酰胺(550mL)加到配備有機械攪拌器及溫度探針的1L3-頸燒瓶中。然后混合物藉由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。把混合物加熱到100℃且令溫度維持在100℃隔夜，此時所有的起始物質(zhì)已被消耗完畢(HPLC)。等冷卻以后，將混合物傾倒到800mL飽和碳酸氫鈉中且加入400mL EtOAc。將混合物攪拌30分鐘，此時會形成濃稠沉淀物。濾除固體且令濾液進行相分離。相分離以后，水層用300mL EtOAc萃取兩次。合并有機層且用水清洗兩次，用硫酸鎂干燥及濃縮。令殘余物靜置于室溫下結晶。固體用20mL EtOAc處理且過濾。令濾餅于空氣中干燥隔夜且生成17.66g終產(chǎn)物。
實施例6N-1THP保護的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺的制備 將2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(24.65g)、二氫吡喃(5.50mL，60.3Mmol)及TsOH·H2O(1.146g)于600mL EtOAc的混合物于60℃下加熱隔夜。等混合物冷卻以后，將混合物用500mLEtOAc稀釋，以碳酸氫鈉清洗(200mL)，硫酸鎂脫水且而后于真空濃縮。將殘余物預吸附在硅膠上，采用己烷類/EtOAc(2∶1，1∶1，1∶2，1∶3)進行閃式層析而生成21.77g終產(chǎn)物。
1H NMR，300MHz，DMSO δ8.35(q，J＝4.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.34-7.22(m，2H)，7.17(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，5.87(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，3.93-3.79(m，1H)，3.79-3.65(m，1H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，2.44-2.23(m，1H)，2.08-1.89(m，2H)，1.82-1.62(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)。
實施例7使用叔丁氧羰基保護基制備6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑 將N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(510mg)及2-乙烯基吡啶(0.14mL，1.3Mmol)加到配備有機械攪拌器及溫度探針的100毫升3-頸燒瓶中。然后混合物藉由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。令混合物攪拌2小時，采取一樣本液份用HPLC分析，其顯示僅存在起始物質(zhì)。最早，系使用Pd[P(t-Bu)3]2作催化劑(9.28g)，并加入20mL DMF及124mL Cy2NMe(711Mmol)于室溫下反應2小時，但是反應并未發(fā)生。接著我們發(fā)現(xiàn)到以Pd(OAc)2作催化劑且并用P(o-Tol)3時，會產(chǎn)生反應。不過，并無法排除Pd[P(t-Bu)3]2催化劑于整個反應的作用。據(jù)此，將22mg Pd(OAc)2及91mg P(o-Tol)3加到燒瓶中且混合物藉由交替地接通到室真空及氮氣脫氣三次。把混合物加熱到100℃且令溫度維持在100℃隔夜，此時所有的起始物質(zhì)已被消耗完畢(HPLC)。加入TFA(1.0mL，13.0Mmol)以除去Boc保護基。等冷卻以后，將混合物傾倒到100mL水及100mL EtOAc的混合物中。相分離以后，水層用50mL EtOAc萃取兩次。合并有機層且用水清洗兩次，用硫酸鎂脫水及濃縮。將殘余物預吸附在硅膠上且接受梯度閃式層析(己烷類/EtOAc，1∶3，1∶4，EtOAc，EtOAc/MeOH，100∶1，50/1)而生成155mg終產(chǎn)物。
實施例8N-1 Boc 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺的制備 將(Boc)2O(1.18g)分數(shù)小份加到2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(2.20g)、二甲胺基吡啶(66mg)及N，N-二甲基甲酰胺(22mL)的溶液，該溶液系冷卻在冰-水浴中。添加完畢以后，樣本液份的HPLC分析顯示所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺已消耗完畢。將反應混合物傾倒到100mL水及100mLEtOAc的混合物中。相分離以后，水層用50mL EtOAc再萃取兩次。合并有機層且用水清洗兩次，用硫酸鎂脫水及濃縮。殘余物使用己烷類/EtOAc(1∶1，1∶2，1∶4，0∶1)層析而生成1.35g終產(chǎn)物。
1H NMR，300MHz，CDCl3δ8.06(s，1H)，7.68-7.56(m，1H)，7.43-7.20(m，5H)，6.60(d，J＝4.2Hz，1H)，2.92(d，J＝5.1Hz，3H)，1.62(s，9H)。
實施例96-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑的制備 把2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(2.30g)、2-乙炔基吡啶(0.25mL)、Pd(PPh3)2Cl2(128mg)、CuI(64mg)、(i-Pr)2NEt(0.50mL)及N，N-二甲基甲酰胺(15mL)加到配備有機械攪拌器及溫度探針的50毫升3-頸燒瓶內(nèi)?；旌衔锿ㄟ^交替地連通到室真空及氮氣脫氣三次，且于66℃加熱1小時。于溫混合物中加入0.16mL 2-乙炔基吡啶及0.30mL(i-Pr)2NEt。令所得混合物于66℃下攪拌隔夜，此時HPLC顯示所有的起始物質(zhì)已被消耗掉。等混合物冷卻以后，將混合物用100mL CH2Cl2稀釋且用水清洗。于有機層中加入10g硅石且劇烈攪拌。然后過濾混合物且把濾液丟棄。該硅石而后用四氫呋喃/二氯甲烷(丟棄)清洗且接著用純四氫呋喃清洗。將該四氫呋喃溶液于真空濃縮而生成0.95g終產(chǎn)物。
1H NMR，300MHz，DMSO δ13.66(s，1H)，8.65(d，J＝4.7Hz，1H)，8.34(q，J＝4.9Hz，1H)，7.94-7.81(m，2H)，7.76(d，j+7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53-7.41(m，2H)，7.38-7.26(m，2H)，7.22(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，2.76(d，J＝4.5Hz，3H)。
實施例106-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的制備
于含有0.95g 6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑的100mL 3-頸燒瓶中加入2.5g二醋酸苯基碘及接著加入1.0mL H2NNH2·H2O。等到冒泡現(xiàn)象停息下來以后，將更多二醋酸苯基碘及H2NNH2·H2O分數(shù)小份加入，直到LC/MS分析顯示已無6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙炔基]吲唑存在且形成6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-Z-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑。
1H NMR，500MHz，CD2Cl2δ8.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.86-7.90(m，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝13.3Hz，1H)，6.70(d，J＝12.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，2.92(d，J＝4.5Hz，1H)。
實施例11鈀的去除及6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的多晶形控制 在配備有機械攪拌器的12L3-頸燒瓶中加入160.20g 6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑及1.6L DMA及1.6L THF。攪拌20分鐘以后，混合物變得均質(zhì)。在澄清溶液中加入800.99g 10％半胱氨酸-硅石且令所得混合物于室溫下攪拌隔夜。
該混合物用基質(zhì)燒結的玻璃熔決漏斗過濾，且濾餅用500mL DMA及500mL THF的溶液清洗。該濾餅進一步地用2.0LTHF清洗且濾液用另一燒瓶收集。后一濾液的揮發(fā)性部分用真空去除且把殘余物與主濾液合并在一起。將合并的濾液再裝回12L燒瓶中，接著加入800g 10％半胱氨酸-硅石。于燒瓶上加裝機械攪拌器且于室溫下攪拌一個周末。
而后將該混合物用基質(zhì)燒結的玻璃熔塊漏斗過濾，且硅石用500mL DMA及500mL THF的溶劑混合物清洗，接著再用3.0L THF清洗。該濾液的揮發(fā)性部分用真空除去且把剩下的溶液移到22L的3-頸燒瓶中且用12L水(以20分鐘時間加入)處理，此階段會形成濃稠沉淀物。于攪拌隔夜以后，將混合物過濾且濾餅用2.0L水清洗且抽吸干。
把濾餅裝到5L3-頸燒瓶中，接著加入1.6LTHF及160毫升DMF。在燒瓶上加裝機械攪拌器，回流冷凝器且混合物于回流下加熱8小時。令混合物隔夜冷卻以后，該混合物用鯊皮濾紙過濾且抽吸干。
把濾餅裝到5L3-頸燒瓶中且加入1.6LMeOH。在燒瓶上加裝機械攪拌器、水冷凝器且將內(nèi)容物加熱到回流6小時。令混合物隔夜冷卻以后，該混合物用鯊皮濾紙過濾且抽吸干。
在旋轉式揮發(fā)器的水浴的溫和加熱輔助下使濾餅溶解在1.6LHOAc內(nèi)。溶液用#3濾紙過濾且用旋轉式揮發(fā)器于60℃/60mmHg下使濾液總體積縮減成約500mL。于此階段，混合物整體仍維持著黃色溶液且只有少量沉淀物形成。于燒瓶中裝入500mL二甲苯(形成沉淀)且用旋轉式揮發(fā)器于60℃/60mmHg下使濾液總體積縮減成約500mL。此步驟再重復兩次。等混合物冷卻以后，過濾混合物，濾餅用500mL二甲苯清洗且抽吸干。將濾餅移到玻璃皿內(nèi)進一步地用80℃/27英寸真空干燥隔夜。
該濾餅顏色呈灰白色且重量為108.38g。X-光衍射分析顯示存在有結晶形式，該結晶被稱為結晶第IV型且經(jīng)鑒定具有以下粉末X-光衍射型式其峰值具有大約如下的衍射角度(2θ)8.9，12.0，14.6，15.2，15.7，17.8，19.2，20.5，21.6，23.2，24.2，24.8，26.2及27.5。
實施例122-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺的制備 于5L3-頸燒瓶上加裝機械攪拌器、溫度探針及氮進氣口。燒瓶中先裝入6-碘吲唑(200g)，接著依序裝入2-巰基-N-甲基苯甲酰胺(144g)、Pd2(dba)3(3.75g)、杉特膦(4.74g)、NMP(1.2L)及50％CsOH水溶液(150mL)。接著進行攪拌。該深色反應混合物通過交替地連通到室真空及氮氣脫氣三次。然后以30分鐘的時間把混合物加熱到80℃且維持在同樣溫度下18小時。反應用HPLC監(jiān)測。注意當6-二碘吲唑含量低于3％時應停止加熱。令反應混合物冷卻至室溫。
NaHSO3水溶液系把90g固體NaHSO3加到1.5L去離子水且劇烈攪拌后制得。然后將此溶液靜置在一旁直到需進行如下所述的反應淬熄步驟為止。將5L燒瓶內(nèi)的反應混合物置于冰-水浴中直到內(nèi)溫達到0.9℃為止。然后加入一整份KOH(183g)且令所得混合物于冰水浴中攪拌30分鐘(輕微放熱反應，溫度最高點為4.0℃)。將碘(417g)置于另一燒瓶中并攪拌以溶解于NMP(420mL)。一旦確定碘已徹底溶解以后，即將該深色混合物裝到1L添加漏斗中。
然后將碘/NMP溶液以1小時時間逐滴加到反應混合物中(注意該添加為放熱反應，所以反應內(nèi)溫除了藉由控制添加速度來控制以外，還必需透過外部冷卻來控制；該內(nèi)溫必需保持在0℃到16.8℃之間)。添加完成時的終溫度為14.5℃。
然后把燒瓶移出水浴且內(nèi)溫于70分鐘內(nèi)會達到21.1℃。令混合物于室溫下攪拌3小時，此時樣本液份的分析顯示反應已完成(剩余量＜3％)。當確定反應完成以后(HPLC)，再將燒瓶浸漬在冰水浴中。把先前所述般制得的NaHSO3水溶液以40分鐘的時間透過添加漏斗緩緩加入(注意該添加為放熱反應，所以反應內(nèi)溫除了藉由控制添加速度來控制以外，還必需透過外部冷卻來控制；該內(nèi)溫必需保持在低于15.7℃)。完成添加以后，反應為淺黃色固體的漿液。令混合物于室溫下攪拌隔夜。
過濾收集固體產(chǎn)物。將濕濾餅裝回該5L燒瓶中且漏斗用1.5L水沖洗，也把該沖洗液裝回該5L燒瓶中。將混合物攪拌1小時且過濾。將濕濾餅裝回該5L燒瓶中且漏斗用1.5L甲醇沖洗，也把該沖洗液裝回該5L燒瓶中?；旌衔镉?5℃加熱2小時，然后任其冷卻。過濾混合物且濾餅用500mL MeOH清洗且抽吸干。將產(chǎn)物(濾餅)置于60℃真空烤箱處理18小時而生成317g 2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺。
實施例136-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的制備 于3L3-頸燒瓶上加裝機械攪拌器、溫度探針及氮進氣口。如實施例12般制備2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺(200g)，將該2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺裝到燒瓶中，接著裝入Pd(OAc)2(5.48g)、P(o-tol)3(19.3g)、質(zhì)子海綿(104.7g)及NMP(1.0L)。注意剛開始攪拌作用為輕微的吸熱反應，且溫度會從22.8℃掉到20.9℃。
開始攪拌以后，加入LiBr(262g)。此添加作用為放熱反應且溫度會在15分鐘內(nèi)從20.9℃升到68℃，然后開始下降。接著加入2-乙烯基吡啶(69mL)?；旌衔锿ㄟ^交替地連通到室真空及氮氣脫氣三次。然后以1小時的時間把混合物加熱到110℃且維持在110℃下18小時。反應用HPLC監(jiān)測直到所有的2-(3-碘-1H-吲唑-6-基硫烷基)-N-甲基苯甲酰胺消耗掉為止。接著停止加熱且令反應冷卻至室溫。
于另一個別操作中，把250mL濃鹽酸(0.25L)小心地添加到2750mL去離子水中以制得所需的3.0L 1.0N鹽酸水溶液以用于下一步驟。于反應混合物中加入1N鹽酸水溶液(2L)，同時持續(xù)地攪拌。注意，添加鹽酸為溫和放熱反應。
接著加入甲基-異丁基酮(MIBK，2L)且將混合物劇烈攪拌(300-400rpm)2小時。于此相分離步驟中，會形成一些固體。該等固體可透過1”C鹽墊的過濾作用濾出。濾餅用1N HCl(200mL)及MIBK(200mL)清洗。注意，此過濾作用可能按比例擴增地很緩慢。于目前的尺度下，約2.5+L液體通過2L燒結玻璃漏斗需時約少于4分鐘。所收集的固體大多為質(zhì)子海綿且以HPLC測定為二聚性雜質(zhì)。如同標準預防措施般，該等固體在棄置前應先用HPLC確認成份。
濾液以強烈的機械性攪拌攪動且然后令其分離成有機層(上層)及水層(下層)。將下方水層排出(約3.6L)且有機層用1N HCl(500mL然后300mL)萃取兩次。將酸性的水性萃取物合并且用MIBK(1L)清洗一次。下方水層的終體積為約4.3L；上方MIBK層體積為約1.1L?；诤罄m(xù)實驗，故而建議不應繼續(xù)攪拌，因為如前文所述般此時已達到相混合。進一步攪拌會需要更多時間以讓諸相重新分離開來，所以并不需要。最早的MIBK萃取物顏色可能與水相顏色很接近且難以區(qū)別；所測得的體積如上所述。
在合并的水層中加入甲苯(1L)且把混合物移到配備有頂端攪拌器及pH測量計的反應燒瓶中。將混合物快速攪拌(400rpm)且以20到30分鐘的時間透過添加漏斗緩慢加入28％ NH4OH(300mL)。目標pH值為9，因為可能需要稍多或稍少的堿以達到所需的pH終點值，所以手邊應有額外的反應劑。需緩慢地加入NH4OH以防止膠狀粘性(無法過濾)固體的形成；甲苯可溶解堿化期間沉積的質(zhì)子海綿而有助于防止此等粘性產(chǎn)物的形成。然后過濾收集固體。濾餅用水(1L)及甲苯(400mL)清洗。注意，在2L燒結-玻璃布區(qū)納(Buchner)漏斗上，初始過濾及清洗(總體積約7.5L)系在9分鐘內(nèi)完成。然后將濾餅移到玻璃皿且于60℃室真空下干燥24小時以生成148.2g(78％產(chǎn)率)粗制的6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑呈淺橘色固體。
注意，反應透過HPLC監(jiān)測(TFASH方法，細節(jié)包含于其中)。樣本系如下制備將1滴反應混合物用1mL甲醇稀釋且加入1mL 80/200.1N HCl/ACN；搖晃樣本。產(chǎn)物檢定系如上用0.5mg樣本進行。一般純度為83-87％。產(chǎn)物含有NMP，其可用1H NMR看出來。
實施例14鈀的去除 在250毫升于氮氣氛的圓底燒瓶中加入粗制6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(35g，如實施例13般制備)，DIPHOS，NMP(175mL)及接著加入1，2-二氨基丙烷，并進行機械性攪拌。約10分鐘以后混合物開始變成橘色溶液。然后將該溶液于室溫攪拌2.5小時。
其次以5到10分鐘的時間把甲醇(1400mL)加到該混合物中。甲醇添加期間溶液變得混濁。數(shù)分鐘后有沉淀形成。繼續(xù)攪拌(250rpm或以較緩慢、較溫和的攪拌率)18小時。注意，在加入MeOH以后讓?；饔眠M行18小時。實驗顯示采用較短?；瘯r間會降低產(chǎn)率。采用較長粒化時間并不會增加產(chǎn)率，不過如此操作并不會有任何負作用。
接著過濾收集粒狀固體，固體用105mL(3倍體積)MeOH清洗。固體在濾器上透過抽吸作用吸干。將濾餅移到玻璃皿上且于65℃室真空下干燥18小時以生成26g 6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑呈灰白色粒狀固體(74％回收率以重量計；以純度-校正后，回收率為89％)。產(chǎn)物以HPLC(TFASH方法)測定純度為97+％，但含有DIPHOS，其可用NMR察覺且于爾后步驟中除去。如此得到的產(chǎn)物含有16ppm殘余的鈀金屬(在處理前原始的Pd含量為1189ppm)。
將一部分產(chǎn)物(21.2g)裝到燒瓶內(nèi)且于氮氣氛下加入四氫呋喃(210mL，10mL/g)。將該混合物加熱到65℃，同時于約250rpm下攪拌15小時。在整個重制成漿液的過程中該混合物皆維持著固體懸浮液的狀態(tài)。將混合物冷卻至室溫并攪拌3小時。過濾收集固體，用42mL(2倍體積)THF清洗，接著于濾器上透過抽吸作用吸干。注意，因為THF似乎會把一些產(chǎn)物沖洗到濾液中，所以僅采用少量體積的THF清洗液。我們建議不宜使用超過2倍體積的清洗液來清洗或沖洗前述物質(zhì)。
接著把固體置于65℃真空烤箱中干燥18小時。所得白色固體稱重后重量為16g(76％回收率以重量計；以純度校正后回收率為77％)且以HPLC(TFASH方法)分析純度為98+％。Pd含量為7ppm。
將一部分產(chǎn)物(13g)裝到燒瓶內(nèi)且于氮氣氛攪拌下加入甲醇(130mL)。將該混合物加熱到65℃且機械性攪拌10小時。在整個重制成漿液的過程中該混合物皆維持著固體懸浮液的狀態(tài)。注意，在MeOH加入約5到10分鐘的后會發(fā)生顯著的物理形式變化，混合物會從稀薄的漿液極快速地變成在室溫下無法攪動的極濃稠漿液(該漿液本身并沒有真的變稠，而是新形成的固體為類似針狀的結晶且其體積擴增極快)。加熱混合物有助于快速攪拌且該混合物會變成在高溫下及冷卻回25℃以后皆可輕易攪動的漿液。
接著將混合物冷卻到室溫且攪拌3小時。過濾收集固體且于濾器上藉抽吸作用吸干。濾餅不經(jīng)過沖洗。該固體于65℃真空烤箱中干燥18小時。所得白色固體稱重后重量為12.2g(94％回收率以重量計；以純度校正后回收率為95％)且以HPLC(TFASH方法)分析純度為99+％。Pd含量為7ppm。
雖然本發(fā)明已參考特殊及優(yōu)選具體例來舉例說明，不過本領域技術人員應了解通過本發(fā)明尋常試驗和實踐即可進行多種變化及修正來實施本發(fā)明。所以本發(fā)明并不受限于前述說明，而是通過后附權利要求及其均等物來界定。
權利要求
1.一種制備式1-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包含令式2-a化合物與式6化合物反應 以形成該式1-a化合物。
2.如權利要求第1項的方法，其中該反應是于含有Pd或Cu作為催化劑的條件下進行。
3.如權利要求第2項的方法，其中該催化劑為Pd(OAc)2且反應條件進一步地包括能與該Pd催化劑絡合的P(o-Tol)3作為配體。
4.如權利要求第3項的方法，其中該反應條件進一步地包括以質(zhì)子海綿為堿，LiBr為添加劑及N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，且該反應是在溫度100到120℃下進行。
5.一種式2a化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
6.一種制備式2-a化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包括令式12化合物 與I2反應以形成該式2-a化合物。
7.如權利要求第6項的方法，其中該反應是在含有堿及溶劑的條件下進行。
8.如權利要求第7項的方法，其中該堿為KOH且該溶劑為N-甲基-2-吡咯烷酮。
9.一種式12化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
10.一種制備式12化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物的方法， 該方法包括令式3-a化合物與式5-a化合物反應 以形成該式12化合物。
11.如權利要求第10項的方法，其中該反應是于含有Pd或Cu作為催化劑的條件下進行。
12.如權利要求第11項的方法，其中該催化劑為Pd2(dba)3且反應條件進一步地包括能與該Pd催化劑絡合的杉特膦(Xantphos)作為配體。
13.如權利要求第12項的方法，其中該反應條件進一步地包括以CsOH為堿，以二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，且該反應是在溫度70到90℃下進行。
14.一種減少有機相內(nèi)鈀含量的方法，該方法包括令該有機相與1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸，以得到鈀含量低于該有機相與1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以前的鈀含量的有機相。
15.如權利要求第14項的方法，其中該有機相包含式1-a化合物及鈀。
16.如權利要求第15項的方法，其中該有機相與1，2-二氨基丙烷及DIPHOS接觸以后，該方法進一步地還包括以下步驟a)令所得溶液與選自甲醇及四氫呋喃的溶劑接觸；及b)從有機相中分離出固體物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明系關于制備式I的吲唑化合物類的方法，該式I化合物可用作蛋白質(zhì)激酶調(diào)節(jié)劑及/或抑制劑。本發(fā)明也關于用于制備式I化合物的中間體化合物。
文檔編號C07D231/00GK101052633SQ200580037590
公開日2007年10月10日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權日2004年11月2日
發(fā)明者B·L·埃瓦尼奇, E·J·弗拉海福, A·J·卡斯帕里安, M·B·米切爾, M·D·佩里, S·A·歐尼爾－斯拉維克, N·W·薩馳, J·E·薩恩茲, 石兵, N·S·斯坦科維克, J·K·斯里蘭伽姆, 田清平, 于澍 申請人:輝瑞大藥廠