專利名稱：催化劑組合物及其在對映體富集基質(zhì)的去富集中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對映體富集基質(zhì)、尤其胺的去富集方法。
按照本發(fā)明的第一方面，提供的是一種對映體富集組合物的去富集方法，包含在一種催化劑系統(tǒng)和任選地一種反應(yīng)促進劑的存在下，使一種包含一種含有碳-雜原子鍵的基質(zhì)-其中碳是手性中心而雜原子是第V族雜原子-的至少第一對映體或非對映體的對映體富集組合物反應(yīng)，給出一種包含該有碳-雜原子鍵的基質(zhì)的第一和第二對映體或非對映體的產(chǎn)物組合物，該產(chǎn)物組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例大于該對映體富集組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例。
較好，該產(chǎn)物組合物是該包含碳-雜原子鍵的基質(zhì)的第一和第二對映體的一種外消旋混合物，其中該碳是一種手性中心。
可以用本發(fā)明方法進行對映體去富集的基質(zhì)包括有一個手性仲碳原子的胺和有手性仲碳原子的銨鹽。
較好，在本發(fā)明的方法中，包含一種碳-雜原子鍵-該碳原子是一個手性中心-的基質(zhì)是式(1)的化合物 式中X代表NHR3、NR3R4、(NHR3R4)+Q-；Q-代表一種陰離子；R1、R2各自獨立地代表一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種取代基；R3代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種可脫除基團；R4代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、或一種任選取代的雜環(huán)基；或者R1和R2、R1和R3、R2和R4以及R3和R4中一組或多組任選地以能形成任選取代的環(huán)這樣一種方式連接；先決條件是R1、R2、R3和R4選擇得使*成為手性中心。
R1-4可以代表的烴基獨立地包括烷基、烯基和芳基、及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，如芐基。
R1-4可以代表的烷基包括線型和支化的烷基，該烷基包含可多達20個碳原子、尤其1～7個碳原子、較好1～5個碳原子。當(dāng)該烷基是支化的時，該基團往往包含可多達10個支鏈碳原子、較好可多達4個支鏈原子。在某些實施方案中，該烷基可以是環(huán)狀的，通常在最大環(huán)中包含3～10個碳原子且任選地以一個或多個橋環(huán)為特色。R1-4可以代表的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和環(huán)己基。
R1-4可以代表的烯基包括C2-20、較好C2-5烯基?？梢源嬖谝粋€或多個碳-碳雙鍵。該烯基可以帶一個或多個取代基、尤其苯基取代基。烯基的實例包括乙烯基、苯乙烯基、和茚基。當(dāng)R1或R2中任意一個代表烯基時，一個碳-碳雙鍵較好位于C-雜原子片斷的β-位上。
R1-4可以代表的芳基可以含有1個環(huán)，也可以含有2個或更多個稠合環(huán)，該稠合環(huán)可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)式環(huán)。R1-4可以代表的芳基的實例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂鐵基。
R1-4可以代表的全鹵化烴基獨立地包括全鹵化的烷基和芳基及其任何組合例如芳烷基和烷芳基。R1-4可以代表的全鹵化烷基的實例包括-CF3和-C2F5。
R1-4可以代表的雜環(huán)基獨立地包括芳香族的、飽和的和部分不飽和的環(huán)系，而且可以構(gòu)成1環(huán)，也可以構(gòu)成2個或更多個稠合環(huán)，后者可以包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)式環(huán)。該雜環(huán)基將含有至少一個雜環(huán)式環(huán)，其中最大的通常將包含3～7個環(huán)原子，這些環(huán)原子中至少一個原子是碳且至少一個原子是N、O、S或P中任何一種。當(dāng)R1或R2中任意一個代表或包含一個雜環(huán)式基團時，R1或R2中與C-雜原子基團鍵合的原子較好是一個碳原子。R1-4可以代表的雜環(huán)式基團的實例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基和三唑基。
R3可以代表的可脫除基團包括-P(O)R5R6，-P(O)OR7OR8，-P(O)OR7OH，-P(O)(OH)2，-P(O)SR9SR10，-P(O)SR9SH，-P(O)(SH)2，-P(O)NR11R12NR13R14，-P(O)NR11R12NHR13，-P(O)NHR11NHR13，-P(O)NR11R12NH2，-P(O)NHR11NH2，-P(O)(NH2)2，-P(O)R5OR7，-P(O)R5OH，-P(O)R5SR9，-P(O)R5SH，-P(O)R5NR11R12，-P(O)R5NHR11，-P(O)R5NH2，-P(O)OR7SR9，-P(O)OR7SH，-P(O)OHSR9，-P(O)OHSH，-P(O)OR7NR11R12，-P(O)OR7NHR11，-P(O)OR7NH2，-P(O)OHNR11R12，-P(O)OHNHR11，-P(O)OHNH2，-P(O)SR9NR11R12，P(O)SR9NHR11，-P(O)SR9NH2，-P(O)SHNR11R12，-P(O)SHNHR11，-P(O)SHNH2，-P(S)R5R6，-P(S)OR7OR8，-P(S)OR7OH，-P(S)(OH)2，-P(S)SR9SR10，-P(S)SR9SH，-P(S)(SH)2，-P(S)NR11R12NR13R14，-P(S)NR11R12NHR13，-P(S)NHR11NHR13，-P(S)NR11R12NH2，-P(S)NHR11NH2，-P(S)(NH2)2，-P(S)R5OR7，-P(S)R5OH，-P(S)R5SR9，-P(S)R5SH，-P(S)R5NR11R12，-P(S)R5NHR11，-P(S)R5NH2，-P(S)OR7SR9，-P(S)OHSR9，-P(S)OR7SH，-P(S)OHSH，-P(S)OR7NR11R12，-P(S)OR7NHR11，-P(S)OR7NH2，-P(S)OHNR11R12，-P(S)OHNHR11，-P(S)OHNH2，-P(S)SR9NR11R12，-P(S)SR9NHR11，-P(S)SR9NH2，-P(S)SHNR11R12，-P(S)SHNHR11，-P(S)SHNH2，-PR5R6，-POR7OR0，-PSR9SR10，-PNR11R12NR13R14，-PR5OR7，-PR5SR9，-PR6NR11R12，-POR7SR9，-POR7NR11R12，-PSR9NR11R12，-S(O)R15，-S(O)2R16，-COR17，-CO2R18，-SiR19R20R21，-OH，-OR22，-OC(O)R23，NR28R27或N＝CR28R29式中R5和R6獨立地代表任選取代的烴基、全鹵化烴基、任選取代的雜環(huán)基或-N＝CR24R25式中R24和R25同R1的定義；R7～R23每一個都獨立地代表一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基或一種任選取代的雜環(huán)基，且R26～R29每一個都獨立地代表氫、一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基或一種任選取代的雜環(huán)基。
當(dāng)R1-29中任何一個是一種有取代的烴基或雜環(huán)基時，各該取代基應(yīng)當(dāng)使得不對該反應(yīng)的速率或立體選擇性產(chǎn)生有害影響。任選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、?；N基、全鹵化烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一或二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺?；突酋０坊?，其中烴基同以上R1的定義。可以存在一個或多個取代基。
R1或R2可以代表的取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、?；Ⅳ然?、烴氧基、一或二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸酯基和酰胺基。
當(dāng)R1和R2、R1和R3、R2和R4、以及R3和R4中任何一組以這樣一種方式連接，以致當(dāng)要么與式(1)的化合物的碳原子和/或原子X合在一起時能形成一個環(huán)時，較好的是，這些是5員環(huán)、6員環(huán)或7員環(huán)，且任選含有一個或多個環(huán)雜原子、較好O、S或N環(huán)原子。這樣的式(1)化合物的實例包括1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉、1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉和1-甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
X由NHR3、NR3R4、(NHR3R4)+Q-代表的式(1)化合物包括胺或銨鹽。在式(1)化合物是一種胺的情況下，可以任選地將其轉(zhuǎn)化成銨鹽。較好的銨鹽是由X為(NHR3R4)+Q-的式(1)化合物代表的，其中R3或R4是相同或不同的。當(dāng)式(1)化合物是一種銨鹽時，有Q-所代表的陰離子存在?？梢源嬖诘年庪x子的實例是鹵根、硫酸氫根、碳酸根、碳酸氫根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、三氟甲磺酸根和三氟乙酸根。
在某些較好實施方案中，R1和R2兩者是不同的，并選擇得都是不同的C1-6烷基、都是不同的芳基尤其在一個是苯基的情況下，或選擇得使其中一個是芳基尤其苯基、另一個是C1-6烷基。當(dāng)R1和R2中一個或兩個是有取代苯基時可以存在取代基、尤其C-X基對位的取代基。
式(1)化合物的實例包括N-甲基-1-苯基乙胺、N-芐基-1-苯基乙胺、1-(2-萘基)乙胺、1-(1-萘基)乙胺和1-苯基乙胺。
該催化劑系統(tǒng)較好包含一種過渡金屬催化劑和任選地一種配體。
任選地可以存在的配體包括醇類、硫化物類和較好胺類，尤其式(1)的基質(zhì)胺類。式(1)的較好基質(zhì)胺類是式(1)的有取代胺類，其中R1-4中至少一個是一種包含一個α-甲基的任選取代烴基。
當(dāng)使用一種配體時，任選地可以在與該基質(zhì)反應(yīng)之前使該配體和該過渡金屬催化劑預(yù)混或預(yù)配位。這樣的預(yù)配位配體和過渡金屬催化劑包括公報號為WO 97/20789、WO 98/42643、和WO 02/44111的國際專利申請中公開的那些催化劑，這些專利申請每一份都列為本文參考文獻，或如下催化劑例如Tet.Lett.2002，43，4699中所述的雙二羰基[1-羥基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯基釕(II)氫化物；J.Am.Chem.Soc.2003，125，11494中所述的氯二羰基[1-(異丙胺基)-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯基釕(II)；和鉗式絡(luò)合物例如J.Mol.Catal.A Chemical 189，2002，119中所述的二-1，3-二叔丁基膦基甲基二氫銥-2-苯。
過渡金屬催化劑包括過渡金屬鹵化物、過渡金屬鹵化物絡(luò)合物和過渡金屬絡(luò)合物、其中過渡金屬是任選地與一種可置換配體絡(luò)合的。
可置換配體包括膦例如三烴基膦如Ph3P，卡賓類例如咪唑卡賓，腈例如乙腈，一氧化碳，三氟甲磺酸根，烴烴和雙烯。其過渡金屬任選地與一種可置換配體絡(luò)合的過渡金屬絡(luò)合物的實例包括式MnLoXpYr的絡(luò)合物，式中M是一種過渡金屬；L是一種可置換配體；X是一種鹵根；Y是一種中性、任選取代的烴基絡(luò)合基，一種中性、任選取代的全鹵化烴基絡(luò)合基，或一種任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基；且n是整數(shù)；且o、p、和r中每一個都是0或整數(shù)，先決條件是o+p+r是整數(shù)。
較好，該過渡金屬催化劑是基于化學(xué)元素周期表第VIII族過渡金屬尤其是釕、銠或銥的一種過渡金屬鹵化物或過渡金屬鹵化物絡(luò)合物。
更好，該過渡金屬催化劑是式MnXpYr的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物，式中M是一種過渡金屬；X是一種鹵根；Y是一種中性、任選取代的烴基絡(luò)合基，一種中性、任選取代的全鹵化烴基絡(luò)合基，或一種任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基；且n、p和r是整數(shù)。
盡管相信過渡金屬催化劑實質(zhì)上如以上化學(xué)式所代表的，但在一些情況下該過渡金屬催化劑也可以作為二聚體、三聚體或一些其它聚合物化學(xué)種存在。
X可以代表的鹵根包括氯根、溴根或碘根。較好，X是碘根。
M可以代表的金屬包括能催化轉(zhuǎn)移加氫的金屬。較好的金屬包括過渡金屬，更好化學(xué)元素周期表第VIII族金屬(鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、餓、銥和鉑)，進一步更好釕、銠或銥，最好銥。
典型地，整數(shù)n、p、r選擇得使該過渡金屬鹵化物絡(luò)合物總體上是一種中性化學(xué)種。因此，n、p、r的選擇是與該金屬的價態(tài)、所存在的鹵根數(shù)目、和絡(luò)合基團Y的性質(zhì)直接相關(guān)的。例如，在Y是一種帶負(fù)電荷的環(huán)戊二烯基絡(luò)合的情況下，平衡該金屬的價態(tài)所需要的帶負(fù)電荷鹵根的數(shù)目將比當(dāng)Y是一種中性烴基絡(luò)合基時小。
當(dāng)該金屬是釕時，它較好以價態(tài)II存在。當(dāng)該金屬是銠或銥時，且當(dāng)Y是一種中性、任選取代的烴基或一種中性、任選取代的全鹵代烴基配體時它較好以價態(tài)I存在，而當(dāng)Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基配體時較好以價態(tài)III存在。特別好的金屬是銥。
Y可以代表的中性、任選取代的烴基或全鹵化烴基絡(luò)合基包括任選取代的芳基和烯基絡(luò)合基。
Y可以代表的任選取代的芳基絡(luò)合基可以含有1個環(huán)或者2個或更多個包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)式環(huán)的稠合環(huán)。較好，該絡(luò)合基包含一個6員芳香族環(huán)。該芳基絡(luò)合基的一個或多個環(huán)往往有烴基取代。取代方式和取代基數(shù)目將各異而且可能受所存在環(huán)的數(shù)目影響，但往往有1～6個取代基存在。取代基可以包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、?；?、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一或二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸根、酰胺基、磺酰基和磺酰胺基，其中烴基同以上R1的定義。典型地，1～6個取代基各自獨立地是烴基，較好2個、3個或6個烴基，更好6個烴基。較好的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基、基、新基和苯基。尤其當(dāng)芳基絡(luò)合基團是一個單一環(huán)時，該絡(luò)合基團較好是苯或有取代的苯。當(dāng)該絡(luò)合基是一個全鹵代烴基時，較好它是一種多鹵代苯例如六氯苯或六氟苯。當(dāng)該烴基取代基含有對映體中心和/或非對映體中心時，較好的是使用這些的對映體精制形式和/或非對映體精制形式。苯、對 花基、和六甲苯是特別好的絡(luò)合基。
Y可以代表的任選取代烯基絡(luò)合基包括C2-30、較好C6-12烯烴或環(huán)烯烴，這些較好有2個或更多個碳-碳雙鍵、更好只有2個碳-碳雙鍵。該碳-碳雙鍵可以任選地與可以存在的其它不飽和系統(tǒng)共軛，但較好是彼此共軛的。烯烴或環(huán)烯烴可以有較好烴基取代基取代。當(dāng)該烯烴只有一個雙鍵時，該任選取代的烯基絡(luò)合基可以包含2個單獨的烯烴。較好的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基和苯基。任選取代的烯基絡(luò)合基的實例包括環(huán)辛-1，5-二烯和2，5-降冰片二烯。環(huán)辛-1，5-二烯是特別好的。
Y可以代表的任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基包括新η鍵合的環(huán)戊二烯基。該環(huán)戊二烯基通常有1～5個取代基。取代基可以包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、巰基、?；?、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴氧基、一或二烴基氨基、烴硫基、酯基、碳酸根、酰胺基、磺酰基和磺酰胺基，其中烴基同以上R1的定義。較好，該環(huán)戊二烯基有1～5個烴基取代、更好有3～5個烴基取代、最好有5個烴基取代。較好的烴基取代基包括甲基、乙基和苯基。當(dāng)該烴基取代基含有對映體中心和/或非對映體中心時，可能有利的是使用這些的對映體精制形式和/或非對映體精制形式。任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基的實例包括環(huán)戊二烯基、五甲基環(huán)戊二烯基、五苯基環(huán)戊二烯基、四苯基環(huán)戊二烯基、乙基四甲基環(huán)戊二烯基、甲基四苯基環(huán)戊二烯基、新基四苯基環(huán)戊二烯基、基環(huán)戊二烯基、新基環(huán)戊二烯基、四氫茚基、基四氫茚基和新基四氫茚基。五甲基環(huán)戊二烯基是特別好的。
式中M是Rh或Ir且Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基的式MnXpYr的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物是較好的。式中M是Ir且Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基的式MnXpYr的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物是最好的。高度優(yōu)選的是式MnIpYr的過渡金屬碘化物絡(luò)合物，較好式中M是Ir且Y是一種任選有取代的環(huán)戊二烯基。
過渡金屬鹵化物絡(luò)合物的實例包括，Ru2Cl4(基)2，Rh2Cl4(Cp*)2，Rh2Br4(Cp*)2，Rh2I4(Cp*)2，Ir2Cl4(Cp*)2，Ru2I4(基)2，RhCl2Cp*，RhBr2Cp*，RhI2Cp*，和Ir2I4(Cp*)2式中Cp’是一個五甲基環(huán)戊二烯基。
在某些較好的實施方案中，該催化劑體系較好是一種可通過使式MnXpYr的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物與式(1)的一種胺配體接觸得到的組合物，式中M是一種過渡金屬；X是一種鹵根；Y是一種中性、任選取代的烴基絡(luò)合基，一種中性、任選取代的全鹵代烴基絡(luò)合基，或一種任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基；且n、p和r是整數(shù)。
該催化體系可以有利地、至少部分地在一種固體載體上或作為一種膠囊化系統(tǒng)導(dǎo)入。在該催化體系存在于一種固體載體上或作為一種膠囊化系統(tǒng)存在的情況下，這樣的有載體催化劑體系可能有助于執(zhí)行分離操作，尤其當(dāng)設(shè)想重復(fù)時，該分離操作可能是需要的而且可能便于步驟與步驟之間的材料循環(huán)?？梢杂脕磔d帶該催化體系或使該催化體系膠囊化的固體載體或膠囊化技術(shù)的實例詳見WO 03/006151和WO05/016510。
任選地可以存在的反應(yīng)促進劑包括鹵化物鹽，例如金屬鹵化物。較好的反應(yīng)促進劑包括溴化物鹽和尤其碘化物鹽。高度優(yōu)選的是碘化鉀和碘化銫。
在本發(fā)明的一個進一步方面，可以產(chǎn)生經(jīng)由式(1)的起始胺脫氫衍生的式(2)的對應(yīng)亞胺 式中X代表NR3、NR4、(NR3R4)+Q-；Q-代表一種陰離子；R1、R2各自獨立地代表一種任選取代的烴基，一種全鹵代烴基，一種任選取代的雜環(huán)基，或一種取代基；R3代表氫原子，一種任選取代的烴基，一種全鹵代烴基，一種任選取代的雜環(huán)基，或一種可脫除基團；R4代表氫原子，一種任選取代的烴基，一種全鹵代烴基，或一種任選取代的雜環(huán)基；或者R1和R2、R1和R3、R2和R4和R3和R4中一組或多組任選地是以能形成一種任選取代的環(huán)這樣一種方式連接的。
有利地，亞胺在溫和的條件下無需使用化學(xué)計算量強氧化劑就可以得到。
在希望抑制或促進經(jīng)由式(1)的起始胺脫氫衍生的對應(yīng)亞胺的產(chǎn)生的情況下，可以有利地采用氫受體和/或氫供體。
本發(fā)明方法中可以存在的氫受體包括酸的質(zhì)子、氧、醛和酮、亞胺和亞胺鹽、可容易加氫的烴、染料、潔凈氧化劑、碳酸鹽、碳酸氫鹽及其任何組合。
該質(zhì)子可以源于任何一種方便和可兼容的酸，例如甲酸、乙酸、碳酸氫根、硫酸氫根，銨鹽或烷基銨鹽。方便地，該質(zhì)子可以源于該基質(zhì)本身。
可以用來作為氫受體的醛和酮通常包含1～20個碳原子、較好2～15個碳原子、更好3～5個碳原子。醛和酮包括烷基、芳基、雜芳基醛和酮，和有混合烷基、芳基或雜芳基的酮。可以用來作為氫受體的醛和酮的實例包括甲醛、丙酮、甲乙酮和二苯甲酮。當(dāng)氫供體是醛或酮時，丙酮是特別好的。
可以用來作為氫受體的可容易加氫的烴包含有接受氫的自然傾向的烴或有形成還原系統(tǒng)的自然傾向的烴?？梢杂脕碜鳛闅涔w的可容易加氫的烴的實例包括喹啉、二氫芳烴和四氫芳烴。
可以用來作為氫受體的潔凈氧化劑包含有高還原勢的還原劑，尤其那些有相同于標(biāo)準(zhǔn)氫電極而言大于約0.1eV、通常大于約0.5eV、較好大于約1eV的氧化勢者?？梢杂脕碜鳛闅涫荏w的潔凈氧化劑的實例包括氧化性金屬和氧。
染料包括玫瑰紅、原黃素、溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶、曙紅和酚酞。
碳酸鹽和碳酸氫鹽包括碳酸根和碳酸氫根的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和季銨鹽。
最好的氫受體是酸的質(zhì)子、丙酮、氧、基質(zhì)胺、和碳酸鹽與碳酸氫鹽。
氫供體包括氫，伯醇和仲醇，伯胺、仲胺和叔胺，羧酸及其酯和胺鹽，可容易脫氫的烴、潔凈還原劑、及其任何組合。
可以用來作為氫供體的伯醇和仲醇通常包含1～10個碳原子、較好2～7個碳原子、更好3或4個碳原子?？梢员硎緸闅涔w的伯醇和仲醇的實例包括甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、芐醇、和醇。當(dāng)氫供體是一種醇時，仲醇是較好的，尤其丙-2-醇和丁-2-醇。
可以用來作為氫供體的伯胺、仲胺和叔胺通常包含1～20個碳原子、較好2～14個碳原子、更好3或8個碳原子?？梢员硎緸闅涔w的伯胺、仲胺和叔胺的實例包括乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、二己胺、芐胺、二芐胺、哌啶、(R)或(S)-6，7-二甲氧基-1-甲基二氫異喹啉、三乙胺。當(dāng)氫供體是一種胺，伯胺是較好的，尤其包含仲烷基的伯胺，特別是異丙胺和異丁胺。
可以用來作為氫供體的羧酸及其酯或鹽通常包含1～10個碳原子、較好1～3個碳原子。在某些實施方案中，該羧酸有利地是一種β-羥基羧酸。酯可以衍生自該羧酸和一種C1-10醇。可以用來作為氫供體的羧酸的實例包括甲酸、乳酸、抗壞血酸和扁桃酸。當(dāng)采用羧酸作為氫供體時，該羧酸的至少一部較好作為鹽存在?？梢陨砂符}。可以用來生成這樣的鹽的胺包括芳香族胺和非芳香族胺兩者，也包括伯胺、仲胺和叔胺，而且典型地包含1～20個碳原子。叔胺、尤其三烷基胺是較好的?？梢杂脕砩甥}的胺的實例包括三甲胺、二乙胺、二異丙基乙胺和吡啶。最好的胺是三乙胺。當(dāng)該羧酸的至少一部作為胺鹽存在時，尤其當(dāng)采用甲酸和三乙胺的混合物時，酸與胺的摩爾比通常是約5∶2。這個比值在該反應(yīng)進程期間可以通過添加兩種成分中任意一種、但通常添加羧酸來保持。其它較好的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽。
可以用來作為氫供體的可以容易脫氫的烴包含有芳香化的自然傾向的烴或有形成高度共軛系統(tǒng)的自然傾向的烴?？梢杂脕碜鳛闅涔w的可容易脫氫的烴的實例包括環(huán)己二烯、環(huán)己烯、四氫萘、二氫呋喃和萜類。
可以表示為氫供體的潔凈還原劑包含有高還原電位的還原劑，尤其那些有相對于標(biāo)準(zhǔn)氫電極而言大于約-0.1eV、通常大于-0.5eV、較好大于約-1eV的還原電位者。可以表示為氫供體的潔凈還原劑的實例包括肼和羥胺。
最好的氫供體是(R)或(S)-6，7-二甲氧基-1-甲基二氫異喹啉、丙-2-醇、丁-2-醇、甲酸三乙胺、甲酸鈉、甲酸鉀、和甲酸三乙胺與甲酸的混合物。
盡管氣態(tài)氫可以存在，但本方法通常是在氣態(tài)氫不存在下運行的，因為它似乎是不必要的。
典型地，可以采用惰性氣體吹掃。
適當(dāng)?shù)?，本方法是?78～+150℃較好-20～+110℃、更好+40～+80℃范圍內(nèi)的溫度進行的。
基質(zhì)-式(1)的一種化合物-的初始濃度，以摩爾計，適當(dāng)?shù)卦?.05～1.0范圍內(nèi)，而且為了方便的更大規(guī)模運行，可以諸如高達6.0、更尤其0.75～2.0。該基質(zhì)與該催化劑體系的摩爾比適當(dāng)?shù)夭恍∮?0∶1而且可以高達50000∶1、較好在250∶1～5000∶1、更好在500∶1～2500∶1之間。
若有反應(yīng)促進劑存在，則該反應(yīng)促進劑是以高于該基質(zhì)的摩爾過量、尤其1～5倍或若方便許可的話更大、例如可高達20倍采用的。
如果有氫供體和/或受體存在，則氫供體和/或受體較好是以高于基質(zhì)的摩爾過量、尤其5～20倍或在方便許可時更大、例如可高達500倍采用的。
反應(yīng)時間典型地在1.0min～24小時范圍內(nèi)、尤其可高達8h且方便地約3h。反應(yīng)后，混合物按標(biāo)準(zhǔn)程序后處理。
可以存在反應(yīng)溶劑例如二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷或，方便地，當(dāng)基質(zhì)胺在反應(yīng)溫度下是液體時基質(zhì)胺。較好的溶劑包括非極性芳香族溶劑例如甲苯、、對 花烴和枯烯，以及極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二烷、醚類如二乙醚或四氫呋喃、和乙酸酯類如tBuOAc。通常較好的是在水實質(zhì)上不存在下運行，但水似乎不過度抑制反應(yīng)。當(dāng)使用水作為溶劑時，較好采用pH緩沖劑。當(dāng)該基質(zhì)胺或該反應(yīng)溶劑與水不混溶而所希望的產(chǎn)物可溶于水時，可能理想的是有作為第二相存在的水?；|(zhì)的濃度可以選擇得能優(yōu)化反應(yīng)時間，產(chǎn)率、和對映體過量的去富集。
有利地，本發(fā)明的方法可以在使從手性方法例如手性分離、化學(xué)的和酶促的手性拆析等得到的所不希望異構(gòu)體再循環(huán)方面得到利用。典型地，在手性分離或拆析中，對外消旋混合物進行物理的、化學(xué)的、或生物化學(xué)的處理，這導(dǎo)致所希望的對映體或?qū)τ丑w產(chǎn)物的分離，而往往留下未反應(yīng)的或所不希望的對映體或?qū)τ丑w副產(chǎn)物。本發(fā)明的方法提供一種使未反應(yīng)對映體轉(zhuǎn)化成含有所希望對映體的可利用原料的方法。
本發(fā)明由下列實施例說明。
實施例1(S)-6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉在氯仿/四氫呋喃中于40℃的外消旋化和脫氫向一個5ml圓底燒瓶中添加氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(8.30mg 96％，7.97mg＝0.01mmol)。添加氯仿(250μl)，用磁力攪拌器攪拌該催化劑溶液直至該催化劑全部溶解，導(dǎo)致一種橙色溶液。添加(S)-6，7-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉(218.2mg 95％，207.25mg＝1.00mmol)和碘化鉀(167.7mg 99％，166.01mg＝1.00mmol)，并使用四氫呋喃(750μl)洗滌。該燒瓶裝上水冷凝管，然后置于40℃油浴中，啟動計時器。
碘化鉀主要從溶液中析出，在40℃約5min后該反應(yīng)溶液變成棕色并充分保持這種顏色。
按有規(guī)律的間隔，通過將40μl反應(yīng)溶液添加到二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉溶液(2ml)中進行采樣。所得到的溶液用手性和非手性氣相色譜法(g.c.)分析。
分析氣相色譜法(用于轉(zhuǎn)化)Varian CP-SIL 8CB柱(25m，320μm，0.12μm)，150℃等溫，12.0psi，10min，25℃/min×4min，然后250℃4min。
胺＝4.8～5.0min亞胺＝5.19～5.21min氣相色譜法(用于ee)Varian Chirasil-Dex-CB柱(25m，250μm，0.25μm)，165℃等溫60min。
注注射前向每支樣品管中添加一滴三氟乙酸酐。
對映體1保留時間＝46.3～46.5min對映體2保留時間＝47.2～47.4min結(jié)果
實施例2通過將該二聚體(16.6mg 96％，15.9mg，0.020mmol)溶解于氯仿(0.5ml)中，制備氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體溶液，得到一種暗橙色溶液(銥催化劑溶液)。
通過將碘固體(17.1mg 99％，16.9mg，0.067mmol)溶解于四氫呋喃(0.5ml)中制備碘溶液，得到一種暗棕色溶液(碘溶液)(75μl這種溶液對應(yīng)于0.01mmol碘)。
將用于這些反應(yīng)的少量碘化鉀置于170℃烘箱中干燥到恒重。將碘化鉀的第二個樣品研磨成微細(xì)粉末，然后置于該烘箱中干燥到恒重(～1％失重)。
安裝7支含有磁力蚤和(R)-N-甲基-α-甲基芐胺(13.8mg98％，13.5mg，0.10mmol)的G.C.管形瓶，向每支管形瓶中添加下列物料1.碘化銫(26.0mg 99.9％，26.0mg，0.10mmol)，四氫呋喃(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
2.碘化鉀(15.1mg 99％，14.9mg，0.10mmol)，碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
3.碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(26μl)。
4.溴化鉀(12.0mg 99％，11.9mg，0.09mmol)，碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
5.碘化鉀干燥粉末(16.8mg 99％，16.6mg，0.10mmol)，碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
6.碘化鉀(16.8mg 99％，16.6mg，0.10mmol)，碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
7.干燥碘化鉀(16.8mg 99％，16.6mg，0.10mmol)，碘溶液(75μl)和銥催化劑溶液(25μl)。
將每支管形瓶密封、置于40℃的主干塊中，攪拌過夜之后，將20μl反應(yīng)溶液驟冷到二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣，將有機層分離、用硫酸鈉干燥、用手性和非手性G.C.分析。
分析氣相色譜法(用于轉(zhuǎn)化)HP-55％甲基苯基甲硅氧烷毛細(xì)管柱(30m，320μm，0.25μm)，70℃等溫30分鐘，15.0psi。
N-甲基-α-甲基芐胺＝6.8mins氣相色譜法(用于ee)Varian Chirasil-Dex-CB柱(25m，250μm，0.25μm)，100℃等溫60mins。
注注射之前向每支樣品管形瓶中添加一滴三氟乙酸酐。
R對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝58.4mins
S對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝54.8mins
實施例3氣體吹掃Ex.3.1空氣吹掃將氯化五甲基環(huán)戊二基銥(III)二聚體(16.6mg 96％，15.9mg，0.02mmol)、(R)-N-甲基-α-甲基芐胺(275.9mg 98％，270.4mg，2.00mmol)和碘化鉀(335.4mg 99％，332.0mg，2.00mmol)添加到一個5ml圓底燒瓶中。添加甲苯(4ml)，并將水冷凝管附著到該燒瓶，然后將其置于80℃的油浴中。讓一股空氣流通過反應(yīng)溶液(10ml/min)并啟動計時器。該反應(yīng)溶液立即變成暗紅/棕色，后者在60mins內(nèi)褪色成一種暗橙色溶液。該溶液的顏色逐漸褪色，并在攪拌過夜后成為一種透明橙色溶液。
為了置換由于吹掃而損失的溶劑，5小時后添加甲苯(2ml)。
按有規(guī)律的間隔取出100～200μl并驟冷于二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣，將有機層分離、用硫酸鈉干燥。所得到的有機層用手性和非手性氣相色譜法分析。
Ex.3.2無吹掃將氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(16.6mg 96％，15.9mg，0.02mmol)、(R)-N-甲基-α-甲基芐胺(275.9mg 98％，270.4mg，2.00mmol)、碘化鉀(335.4mg 99％，332.0mg，2.00mmol)和聯(lián)苯(155.0mg 99.5％，154.2mg，1.00mmol)加入一個5ml圓底燒瓶中。添加甲苯(4ml)，將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上，然后將該燒瓶置于80℃的油浴中，啟動計時器。反應(yīng)溶液立即變成暗紅/棕色，后者在60mins內(nèi)褪色成暗橙色溶液。該溶液的顏色逐漸褪色并在攪拌過夜后成為一種透明橙色溶液。
按有規(guī)律的間隔取出100～200μl并驟冷到二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣。將有機層分離、用硫酸鈉干燥。所得到的有機層用手性和非手性氣相色譜法分析。
Ex.3.3氮氣吹掃將氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(16.6mg 96％，15.9mg，0.02mmol)、(R)-N-甲基-α-甲基芐胺(275.9mg 98％，270.4mg，2.00mmol)、碘化鉀(335.4mg 99％，332.0mg，2.00mmol)和正癸烷(143.4mg 99％，142.0mg，1.00mmol)加入一個5ml圓底燒瓶中。甲苯是通過用氮氣經(jīng)由該溶液吹掃30分鐘脫氣的，然后添加4ml，將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上，然后將該燒瓶置于80℃的油浴中，啟動計時器。讓一股氮氣流通過該反應(yīng)溶液(10ml/min)。反應(yīng)溶液立即變成暗紅/棕色，后者在60mins內(nèi)褪色成一種暗橙色溶液。該溶液的顏色逐漸褪色并在攪拌過夜后成為一種透明橙色溶液。為了置換由于吹掃而損失的溶劑，325分鐘后添加甲苯。
按照有規(guī)律的間隔取出100～200μl并驟冷于二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣，將有機層分離并用硫酸鈉干燥。所得到的有機層用手性和非手性氣相色譜法分析。
分析氣相色譜法(用于轉(zhuǎn)化)HP-55％甲基苯基甲硅氧烷毛細(xì)管柱(30m，320μm，0.25μm)，70℃等溫30mins，15.0psi。
N-甲基-α-甲基芐胺＝6.8mins氣相色譜法(用于ee)N-甲基-α-甲基芐胺Varian Chirasil-Dex-CB柱(25m，250μm，0.25μm)，100℃等溫60mins。
注注射之前向每支樣品管形瓶中添加一滴三氟乙酸酐。
R對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝58.4minsS對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝54.8mins(R)-N-甲基-α-甲基芐胺在甲苯中于80℃用[IrCp*Cl2]2+KI+空氣吹掃的外消旋化
(R)-N-甲基-α-甲基芐胺在甲苯中于80℃用[IrCp*Cl2]2+KI(無吹掃)的外消旋化
(R)-N-甲基-α-甲基芐胺在甲苯中于80℃用[IrCp*Cl2]2+KI+氮氣吹掃的外消旋化
實施例4將氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(16.6mg 96％，15.9mg，0.02mmol)、(R)-N-甲基-α-甲基芐胺(275.9mg 98％，270.4mg，2.00mmol)、碘化鉀(335.4mg 99％，332.0mg，2.00mmol)和十三烷(186.2mg 99％，184.4mg，1.00mmol)加入一個5ml圓底燒瓶中。添加甲苯(4ml)，將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上，然后將燒瓶置于80℃油浴中，啟動計時器。該反應(yīng)溶液立即變成暗紅/棕色，后者在60mins內(nèi)褪色成一種暗橙色溶液。該溶液的顏色逐漸褪色并在攪拌過夜后成為一種透明橙色溶液。
按照有規(guī)律的間隔取出100～200μl并驟冷到二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣，將有機層分離、用硫酸鈉干燥。所得到的有機層用手性和非手性氣相色譜法分析。
分析氣相色譜法(用于轉(zhuǎn)化)HP-55％甲基苯基甲硅氧烷毛細(xì)管柱(30m，320μm，0.25μm)，70℃等溫30mins，15.0psi。
N-甲基-α-甲基芐胺＝6.8mins氣相色譜法(用于ee)Varian Chirasil-Dex-CB柱(25m，250μm，0.25μm)，100℃等溫60mins。
注注射之前向每支樣品管形瓶中添加一滴三氟乙酸酐。
R對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝58.4minsS對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝54.8mins(S)-N-甲基-α-甲基芐胺在甲苯中于80℃用[IrCp*Cl2]2+KI(不使用吹掃)的外消旋化
實施例5將碘化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(24.2mg 96％，23.25mg，0.02mmol)、(S)-N-甲基-α-甲基芐胺(275.9mg 98％，270.4mg，2.00mmol)和十三烷(186.2mg 99％，184.4mg，1.00mmol)加入一個5ml圓底燒瓶中。添加甲苯(4ml)、將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上、然后將其置于80℃的油浴中、啟動計時器。該反應(yīng)溶液立即變成暗紅/棕色，后者在60mins內(nèi)褪色成一種暗橙色溶液。該溶液的顏色逐漸褪色、攪拌過夜之后成為一種透明橙色溶液。
以規(guī)則間隔取出100～200μl并驟冷到二氯甲烷(2ml)和2.5M氫氧化鈉(2ml)中進行采樣，將有機層分離、用硫酸鈉干燥。所得到的有機層用手性和非手性氣相色譜法分析。
分析氣相色譜法(用于轉(zhuǎn)化)HP-55％甲基苯基甲硅氧烷毛細(xì)管柱(30m，320μm，0.25μm)，70℃等溫30mins，15.0psi。
N-甲基-α-甲基芐胺＝6.8mins氣相色譜法(用于ee)N-甲基-α-甲基芐胺Varian Chirasil-Dex-CB柱(25m，250μm，0.25μm)，100℃等溫60mins。
注注射之前向每支樣品管形瓶中添加一滴三氟乙酸酐。
R對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝58.4minsS對映體N-甲基-α-甲基芐胺＝54.8mins
碘化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體的制備將氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(265.5mg 96％，254.9mg，0.32mmol)和碘化鈉(499.6mg 99％，494.6mg，3.30mmol)添加到一個50ml三口燒瓶中。將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上，將其余口塞上，讓氬氣以50ml/min經(jīng)由該容器吹掃30分鐘。然后將該氬氣流減少到5ml/min，添加無水丙酮(30ml)，然后將該反應(yīng)燒瓶置于60℃油浴中，用磁力攪拌器攪拌，導(dǎo)致一種含有某種不可溶銥二聚體的暗橙色溶液。讓該反應(yīng)在氬氣下回流3小時，然后冷卻到室溫。該反應(yīng)溶液的T.L.C(90％二氯甲烷/10％甲醇)指出該反應(yīng)已經(jīng)進行得完全成為一種單一新化合物。該反應(yīng)在真空下濃縮至干，得到一種棕/紅色固體，將后者溶解于二氯甲烷(50ml)中，用超純水(2×25ml)洗滌，將有機層分離，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮至干，得到一種棕色固體(370.9mg)。該固體用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到183.9mg棕色針狀晶體(49.4％產(chǎn)率)。
用碳和質(zhì)子NMR分析該晶體的碳/氫比。
分析元素分析計算值- C＝20.66％，H＝2.60％，N＝0.00％實測值- 第1輪C＝20.90％，H＝2.51％，N＝0.13％.
第2輪C＝20.86％，H＝2.44％，N＝0.00％NMRCp*質(zhì)子＝1.83ppm單峰Cp*季碳＝89.3ppm
Cp*甲基碳＝11.13ppm以更大規(guī)模重復(fù)制備將氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(4.57g 96％，4.38g，5.507mmol)和碘化鈉(8.55g 99％，8.46g，56.7mmol)添加到一個1000ml單口圓底燒瓶中。將一支水冷凝管安裝到該燒瓶上，將其余口塞上，讓氬氣以500ml/min經(jīng)由該容器吹掃30分鐘。然后將該氬氣流減少到20ml/min，添加無水丙酮(525ml)，然后將該反應(yīng)燒瓶置于60℃的油浴中，用磁力攪拌器攪拌，導(dǎo)致一種含有某種不可溶銥二聚體的暗橙色溶液。讓該反應(yīng)在氬氣下回流3小時，然后冷卻到室溫。讓該反應(yīng)在真空下濃縮至干，得到一種棕/紅色固體，將后者溶解于二氯甲烷(500ml)中，用超純水(3×250ml)洗滌，將有機層分離，用硫酸鈉干燥、過濾，真空濃縮至干，得到一種棕色固體。該固體用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到一種棕色針狀晶體，將濾液濃縮至干，所得到的殘渣用氯仿/甲醇重結(jié)晶，第三次重復(fù)這一操作，將這三茬催化劑合并，得到5.102g(78.2％產(chǎn)率)。
胺外消旋化(2mmol規(guī)模)的一般程序向一個5ml單口圓底燒瓶中添加該手性胺(2mmol)、碘化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體*(0.02mmol)和甲苯(4ml)。將一支冷凝管安裝到該燒瓶上，將其置于80℃油浴中，用磁力攪拌器攪拌。
以有規(guī)律的間隔采樣、進行轉(zhuǎn)化分析和對映體過量(ee)分析。
*一種替代程序涉及氯化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(0.02mmol)和碘化鉀(2mmol)的添加。


實施例19一種叔胺在各種溶劑中的外消旋化向5支小管形瓶中添加(S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(100mg，0.67mmol)、碘化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(7.8mg，0.0067mmol)和下列溶劑甲苯，乙酸叔丁酯(tBuAc)，環(huán)戊基甲基醚(CPME)，和二異丙醇(DIPA)(3ml)。安裝一支水冷凝管，將反應(yīng)容器加熱到90℃。按有規(guī)律的間隔采樣(約100μl)并驟冷到DCM(3ml)中，用手性氣相色譜法分析。
分析方法手性G.C.
方法-Steve 55CP chirasil dex CB DF＝0.2525m×0.25mm薄膜厚度＝0.25μm壓力＝25.0psi流量＝3.2ml/min溫度＝55℃等溫80分鐘。
(S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺＝73mins(R)-(+)-N，N-二甲基-1-苯乙胺＝71mins
實施例20一種叔胺在2相系統(tǒng)中的外消旋化向4個單獨的10ml圓底燒瓶中添加(S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺(100mg，0.67mmol)、碘化五甲基環(huán)戊二烯基銥(III)二聚體(7.8mg，0.0067mmol)和a)甲苯/水1/1(3ml)和b)甲苯/pH7緩沖劑1/1(3ml)。安裝一支水冷凝管，將反應(yīng)容器加熱到90℃。按有規(guī)律的間隔采樣(約100μl)并驟冷到DCM/NaOH 2M(3ml)中、萃取、干燥(MgSO4)、用手性G.C.分析。
分析方法手性G.C.
方法-Steve 55CP chirasil dex CB DF＝0.2525m×0.25mm薄膜厚度＝0.25μm壓力＝25.0psi流量＝3.2ml/min溫度＝55℃等溫80分鐘。
(S)-(-)-N，N-二甲基-1-苯乙胺＝73mins(R)-(+)-N，N-二甲基-1-苯乙胺＝71mins
權(quán)利要求
1.一種對映體富集組合物的去富集方法，包含在一種催化劑系統(tǒng)和任選地一種反應(yīng)促進劑的存在下，使一種包含一種含有碳-雜原子鍵的基質(zhì)—其中碳是手性中心而雜原子是第V族雜原子—的至少第一對映體或非對映體的對映體富集組合物反應(yīng)，給出一種包含該有碳-雜原子鍵的基質(zhì)的第一和第二對映體或非對映體的產(chǎn)物組合物，該產(chǎn)物組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例大于該對映體富集組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中包含一種碳-雜原子鍵—該碳原子是一個手性中心-的基質(zhì)是式(1)的化合物 式中X代表NHR3、NR3R4、(NHR3R4)+Q-；Q-代表一種陰離子；R1、R2各自獨立地代表一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種取代基；R3代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種可脫除基團；R4代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵化烴基、或一種任選取代的雜環(huán)基；或者R1和R2、R1和R3、R2和R4以及R3和R4中一組或多組任選地以能形成任選取代的環(huán)這樣一種方式連接；先決條件是R1、R2、R3和R4選擇得使*成為手性中心。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中該催化劑體系包含一種過渡金屬催化劑和任選地一種配體。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中該過渡金屬催化劑是式MnXpYr的一種過渡金屬鹵化物絡(luò)合物，式中M是一種過渡金屬；X是一種鹵根；Y是一種中性、任選取代的烴基絡(luò)合基，一種中性、任選取代的全鹵化烴基絡(luò)合基，或一種任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基；且n、p和r是整數(shù)。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中X是I。
6.按照權(quán)利要求4或5的方法，其中M是Rh或Ir，且Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中M是Ir，X是I，且Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基、較好是五甲基環(huán)戊二烯基。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中該過渡金屬催化劑是M2X4Y2的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物，式中M是Ir、X是I、且Y是一種任選取代的環(huán)戊二烯基，較好是五甲基環(huán)戊二烯基。
9.按照權(quán)利要求1～8中任何一項的方法，其中存在一種反應(yīng)促進劑。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中該反應(yīng)促進劑是一種鹵化物鹽。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中該鹵化物鹽是一種金屬鹵化物。
12.按照權(quán)利要求11的方法，其中該金屬鹵化物是碘化鉀或碘化銫。
13.按照權(quán)利要求1～12中任何一項的方法，其中得到式(2)的化合物 式中X代表NR3、NR4、(NR3R4)+Q-；Q-代表一種陰離子；R1、R2各自獨立地代表一種任選取代的烴基，一種全鹵代烴基，一種任選取代的雜環(huán)基，或一種取代基；R3代表氫原子，一種任選取代的烴基，一種全鹵化烴基，一種任選取代的雜環(huán)基，或一種可脫除基團；R4代表氫原子，一種任選取代的烴基，一種全鹵代烴基，或一種任選取代的雜環(huán)基；或者R1和R2、R1和R3、R2和R4以及R3和R4中一組或多組任選地是以能形成一種任選取代的環(huán)這樣一種方式連接的。
14.按照權(quán)利要求1～13中任何一項的方法，其中存在一種氫供體或氫受體。
15.按照權(quán)利要求1～14中任何一項的方法，其中包含一種含有碳-雜原子鍵的基質(zhì)的至少第一對映體或非對映體的對映體富集組合物是從手性分離或者化學(xué)的或酶促的手性拆析得到的未反應(yīng)對映體或副產(chǎn)物。
16.一種組合物，可通過使式MnXpYr的過渡金屬鹵化物絡(luò)合物與式(1)的胺配體接觸得到，式中M是一種過渡金屬；X是一種鹵根；Y是一種中性、任選取代的烴基絡(luò)合基，一種中性、任選取代的全鹵代烴基絡(luò)合基，或一種任選取代的環(huán)戊二烯基絡(luò)合基；且n、p和r是整數(shù)； 式中X代表NHR3、NR3R4、(NHR3R4)+Q-；Q-代表一種陰離子；R1、R2各自獨立地代表一種任選取代的烴基、一種全鹵代烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種取代基；R3代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵代烴基、一種任選取代的雜環(huán)基或一種可脫除基團；R4代表氫原子、一種任選取代的烴基、一種全鹵代烴基或一種任選取代的雜環(huán)基；或者R1和R2、R1和R3、R2和R4以及R3和R4中一組或多組任選地以能形成任選地取代的環(huán)這樣一種方式連接；先決條件是，R1、R2、R3和R4選擇得使*成為一個手性中心。
全文摘要
本發(fā)明在此提供一種對映體富集組合物的去富集方法，包含在一種催化劑系統(tǒng)和任選地一種反應(yīng)促進劑的存在下，使一種包含一種含有碳－雜原子鍵的基質(zhì)－其中碳是手性中心而雜原子是第V族雜原子－的至少第一對映體或非對映體的對映體富集組合物反應(yīng)，給出一種包含該有碳－雜原子鍵的基質(zhì)的第一和第二對映體或非對映體的產(chǎn)物組合物，該產(chǎn)物組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例大于該對映體富集組合物中第二與第一對映體或非對映體的比例。較好的催化劑系統(tǒng)包括式M
文檔編號C07B55/00GK101048353SQ200580037072
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者A·J·布萊克, M·J·斯蒂爾林 申請人:艾夫西亞藥品有限公司