專利名稱：(2r,3r)－2－羥基－3－氨基－3－芳基－丙酰胺和(2r,3r)－2－羥基－3－氨基－3－芳 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制備根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，所述芳基A可以是被取代的或未被取代的芳族環(huán)， 在上述方法中，將包括反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)的反應(yīng)混合物與氨反應(yīng)，所述酯由通式(2)表示，其中，R1是酯殘基，所述酯殘基可以是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
在Zhou等的Synth.Commun.2003，Vol.33，No.5，p.723-728中，公開了如下氨解反應(yīng)外消旋反式-3-苯基縮水甘油酸乙酯(被定義為反式-環(huán)氧化物)轉(zhuǎn)化成外消旋2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺(被定義為外消旋苯基異絲氨酸酰胺)(作為主要產(chǎn)物)。
在Jacobsen等的J.Org.Chem.1992，57，4320-4323中，描述一種用于制備(2R，3S)-2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺(被定義為(2R，3S)-苯基異絲氨酰胺)的方法將(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸-乙酯溶于用氨飽和的乙醇溶液中。(2R，3R)-3-苯基縮水甘油酸-乙酯由包含10∶1順式∶反式比的3-苯基縮水甘油酸-乙酯的混合物得到，其中，所述(2R，3R)-順式-3-苯基縮水甘油酸-乙酯的e.e為95-97％。非對(duì)映異構(gòu)純的產(chǎn)物(2R，3S)-苯基異絲氨酰胺通過由甲醇重結(jié)晶進(jìn)行分離。
這些方法沒有描述如何制備具有可接受/相對(duì)高對(duì)映異構(gòu)(e.e)純度和非對(duì)映異構(gòu)(d.e.)純度的本發(fā)明的化合物(1)。
本發(fā)明的目的在于，制備具有相對(duì)高產(chǎn)率和相對(duì)高e.e.和d.e.的式(1)化合物(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明，該目的可以通過使用具有對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯的反應(yīng)混合物來實(shí)現(xiàn)。(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯可以由下面的式(2a)表示。
令人驚訝地，光學(xué)純化合物(1)可以容易地以相對(duì)高的產(chǎn)率、d.e.和e.e.進(jìn)行分離。很少需要或不需進(jìn)一步純化或重結(jié)晶，這是非常有利的。更加有利的是，在經(jīng)濟(jì)上吸引人的方法可以以工業(yè)規(guī)模應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及了根據(jù)式(1)的光學(xué)活性化合物在醫(yī)藥品的制備中作為中間體的用途，因此，本發(fā)明的目的是制備具有相對(duì)高立體異構(gòu)純度的根據(jù)式(1)的化合物。
本發(fā)明還涉及了一種根據(jù)式(1)的新型化合物(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺，其中，芳基A可以是被取代的或未被取代的芳族環(huán)(例如，苯環(huán))，即，(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺。
本發(fā)明還涉及了用于制備根據(jù)式(3)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯的方法， 其中，R2原則上如以上所定義的R1可以是任意烷基酯殘基。優(yōu)選地，R2是具有1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的被取代的或未被取代的烷基。R2基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等。
Altana Pharma AG的WO 03/003804描述了一種用于制備(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-苯基-丙酸乙酯(被定義為(2R，3R)-3-苯基異絲氨酸乙酯)的方法將3-苯基異絲氨酸乙酯的外消旋混合物與作為光學(xué)拆分試劑的L-(+)-酒石酸進(jìn)行反應(yīng)。
定義在本發(fā)明的整篇描述中，可替換地使用如下術(shù)語3-芳基異絲氨酸酰胺或2-羥基-3-氨基-3-芳基丙酰胺；3-芳基絲氨酸酰胺或2-氨基-3-羥基-3-芳基丙酰胺；順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯或順式-芳基環(huán)氧化合物或順式-3-芳基-縮水甘油酸酯；反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯或反式-芳基環(huán)氧化合物或反式-3-芳基-縮水甘油酸酯。
包括根據(jù)如下所示式(2a)-(2d)的化合物(2)的對(duì)映異構(gòu)體的反應(yīng)混合物是粗制反應(yīng)混合物，在合成化合物(2)以后，該粗制反應(yīng)混合物不需進(jìn)行任何其它的純化或分離步驟，因此，其可以包含除化合物(2)對(duì)映異構(gòu)體以外的組分。該反應(yīng)混合物可以包括溶劑。優(yōu)選地，該反應(yīng)混合物僅包括非常少量的根據(jù)如下所示式(2c)和(2d)的化合物(2)的順式-對(duì)映異構(gòu)體。
對(duì)映異構(gòu)過量e.e.等于對(duì)映異構(gòu)體含量除以對(duì)映異構(gòu)體的總量的商之間的差值，所述商可以在乘以100后，以百分?jǐn)?shù)表示。
非對(duì)映異構(gòu)過量d.e.等于非對(duì)映異構(gòu)體含量除以非對(duì)映異構(gòu)體的總量的商之間的差值，所述商可以在乘以100后，以百分?jǐn)?shù)表示。
發(fā)明詳述化合物(2)用于制備根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的本發(fā)明的方法包括將包括化合物(2)的反應(yīng)混合物與氨反應(yīng)，其中，所述反應(yīng)混合物包括式(2)的反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)，所述混合物具有對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯。
該方法可以在有機(jī)溶劑中應(yīng)用，優(yōu)選在可水溶溶劑中應(yīng)用。合適的溶劑可以是醇(例如，甲醇、乙醇等)，或醚(例如，四氫呋喃等)。優(yōu)選地，該方法在水中應(yīng)用，更優(yōu)選地，在水和溶劑的混合物中應(yīng)用，甚至更優(yōu)選地，在水和醇的混合物中應(yīng)用。
根據(jù)式(2)的反式-3-芳基縮水甘油酸的烷基酯具有兩個(gè)手性中心。具有n個(gè)手性中心的分子具有2n種立體異構(gòu)體。因此，3-芳基縮水甘油酸烷基酯可能具有四種立體異構(gòu)體，這四個(gè)立體異構(gòu)體以兩對(duì)D，L對(duì)存在，并互為非對(duì)映異構(gòu)體。3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種非對(duì)映異構(gòu)體形式是順式和反式。以反式形式的兩種對(duì)映異構(gòu)體分別具有如式(2a)和(2b)所示的(2R，3S)和(2S，3R)構(gòu)型。順式形式的構(gòu)型分別是如式(2c)和(2d)所示的(2R，3R)和(2S，3S)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的反應(yīng)混合物僅包含非常少量的順式-對(duì)映異構(gòu)體(2c)和(2d)。
根據(jù)式(2)的3-芳基縮水甘油酸烷基酯可選包含一個(gè)或更多個(gè)在所述芳族環(huán)A上的取代基。所述芳族環(huán)A可以是單環(huán)或多環(huán)。該芳族環(huán)還可以是雜芳環(huán)，例如，吡啶、喹啉等。一個(gè)或更多個(gè)取代基可以存在于芳基的2-、3-或4-位中的一個(gè)或多個(gè)上，優(yōu)選存在于3-和/或4-位上，更優(yōu)選存在于4-位上。芳基可以包含一個(gè)取代基，或可以包含兩個(gè)或更多個(gè)取代基。如果芳基包含一個(gè)以上取代基，那么該取代基可以相同或不同。如果芳基上有兩個(gè)取代基，那么芳基優(yōu)選為3-，4-二取代或3-，5-二取代。如果芳基上有三個(gè)取代基，那么芳基優(yōu)選為3-，4-，5-三取代。取代基可以例如從如下的取代基中選擇羥基、具有1-6個(gè)C原子的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基等)、酰氧基R-(C＝O)O-、具有1-6個(gè)C原子的烷基、鹵素、NH2、NO2和腈CN。如果取代基是羥基或NH2-基，那么所述羥基或NH2-基可以在本發(fā)明的方法期間通過使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)(例如，酰基、甲硅烷基、例如叔丁基氧羰基(BOC)的氧羰基等)進(jìn)行保護(hù)。
式(2)中R1是得自醇的基團(tuán)，并是酯殘基。R1可以是手性基團(tuán)或非手性基團(tuán)。式(2)中的R1可以表示可選被取代的烷基；環(huán)烷基，例如，孟基(menthyl)、氯乙酸孟基等；芳基，例如，苯基；芳烷基，例如，芐基、苯乙基等；或烷芳基。優(yōu)選地，R1是具有1-20個(gè)C原子，優(yōu)選具有2-10個(gè)C原子的被取代或未被取代烷基，且該R1有利地是具有1-6個(gè)碳原子的烷基；優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基，更優(yōu)選的是，乙基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)混合物相對(duì)于(2S，3R)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯，具有對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯，例如，e.e.為至少約40％，優(yōu)選為至少約50％，更優(yōu)選為至少約60％，甚至更優(yōu)選為至少約70％，最優(yōu)選為至少約80％。根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，可以通過如下步驟將式(1)的化合物結(jié)晶采用少量光學(xué)純的化合物(1)作為反應(yīng)混合物的種晶。
根據(jù)本發(fā)明的方法，反應(yīng)混合物相對(duì)于順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯，具有非對(duì)映異構(gòu)富集的反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯，例如，d.e為至少約30％，優(yōu)選為至少約50重量％反式，更優(yōu)選為至少約70重量％，甚至更優(yōu)選為至少約90重量％，最優(yōu)選為至少約95重量％。尤其優(yōu)選的是，反應(yīng)混合物僅包含少量順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯。反應(yīng)混合物還可以是基本上非對(duì)映異構(gòu)純的反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯。
相對(duì)于所需反式-酯(根據(jù)式(2a)的(2R，3S)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯)的重量，根據(jù)式(2c)和(2d)的順式-酯的量可以高約3％，或甚至高約5％，或甚至高約10％，但優(yōu)選不高出約45％，更優(yōu)選不高出35％，甚至更優(yōu)選不高出25％，最優(yōu)選不高出約15％。
在本發(fā)明的方法中，根據(jù)式(2)的3-芳基-縮水甘油酸烷基酯的對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的反應(yīng)混合物與氨優(yōu)選在質(zhì)子溶劑中，更優(yōu)選在水中進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選地，氨的濃度為約15-35重量％，更優(yōu)選為約20-30重量％，最優(yōu)選為約22-25％。
該反應(yīng)可以在約0-75℃的溫度下，優(yōu)選在約15-65℃的溫度下，具體在約20-40℃的溫度下實(shí)施。
該反應(yīng)可以在大氣壓下實(shí)施，或在加壓的密閉容器中實(shí)施。在密閉容器的情況下，氨的濃度可以高于約35％。
這個(gè)反應(yīng)可以例如根據(jù)已知方法來實(shí)施，例如，在Wuts等，Tetr.Asymm.2000，11，2117-2123中舉例說明的方法。
當(dāng)該方法在有機(jī)溶劑中實(shí)施時(shí)，氨通常為NH3的形式。當(dāng)該方法在具有有機(jī)溶劑或不具有有機(jī)溶劑的水中實(shí)施時(shí)，氨可以為NH3和NH4OH混合物的形式。
除了式(2)的3-芳基縮水甘油酸烷基酯的四種對(duì)映異構(gòu)體以外，本發(fā)明的方法中的反應(yīng)混合物可以包括副產(chǎn)物，例如，在化合物(2)的制備期間得到的副產(chǎn)物。反應(yīng)混合物可以包括溶劑。用于制備根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法例如可以在與獲得化合物(2)的反應(yīng)混合物的反應(yīng)在其中實(shí)施的溶劑相同的溶劑中實(shí)施。
對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的化合物(2)的反應(yīng)混合物例如可以通過如下方法制備將包括式(2)的反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)的反應(yīng)混合物通過使用源自念珠菌屬(Candida genus)，優(yōu)選源自Candida antarctica的酶進(jìn)行立體選擇性水解。由EP 0602740己知所述酶促法，上述文獻(xiàn)通過引用插入此處。得自Candida antarctica的酶在WO-8802775中有詳細(xì)描述。優(yōu)選地，本發(fā)明所用的酶是源自Candida antarctica的脂肪酶。這種脂肪酶可以例如經(jīng)由重組DNA技術(shù)來制造。正在討論的脂肪酶的基因編碼在例如Aspergillus Oryzae的宿主微生物中被異種表達(dá)。這種酶例如商業(yè)可得自NOVO(Novozymes)，商品名NovozymesSP 435和NovozymesSP 525。
當(dāng)Candida antarctica脂肪酶用在包括根據(jù)式(2a)-(2d)的化合物的反應(yīng)混合物中時(shí)，該酶以高選擇性對(duì)反式-3-苯基縮水甘油酸烷基酯的(2S，3R)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行對(duì)映選擇性水解，結(jié)果可以得到具有高e.e.的(2R，3S)酯對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選地，經(jīng)水解的(2S，3R)-反式-3-芳基縮水甘油酸通過相分離經(jīng)由水相除去。然后，至少包括未水解的(2R，3S)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯，可選包括兩種順式-酯，并可選包括剩余的未水解的(2S，3R)-反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的剩余有機(jī)相表示反應(yīng)混合物，用于隨后步驟以制備化合物(1)。其中實(shí)施酶反應(yīng)的有機(jī)溶劑可以，在將對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的反應(yīng)混合物用在隨后步驟中以前，部分或全部通過例如蒸餾除去。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，未水解的(2R，3S)-反式-酯未從反應(yīng)混合物中分離，并將所述反應(yīng)混合物原樣用在隨后步驟中以制備化合物(1)。
立體選擇性水解優(yōu)選在包括水相和包含有機(jī)溶劑的有機(jī)相的兩相體系中實(shí)現(xiàn)。這種溶劑的實(shí)例是在水中不可溶或在水中僅很小程度溶解的溶劑，例如，氯仿、異丙基醚、3-戊酮、二氯甲烷、三氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲基異丁基甲酮、環(huán)己酮、異辛烷、乙酸乙酯和其它。令人驚訝地，根據(jù)本發(fā)明的酶的選擇性幾乎與所選擇的溶劑無關(guān)，在多數(shù)情況下，該酶可以在低于53％的轉(zhuǎn)化率下得到高于95％的e.e。
根據(jù)本發(fā)明的水解可以在室溫下或在升高的溫度下實(shí)施。上限由底物的穩(wěn)定性來確定，實(shí)踐中為約80℃。優(yōu)選地，使用20-60℃的溫度，具體為30-50℃。使用較高的溫度具有使反應(yīng)進(jìn)行得更快的優(yōu)點(diǎn)。
在水解期間，pH例如通過添加堿保持在5-10，優(yōu)選保持在7-9，具體保持在約8。殘余的酯(即，未被水解的對(duì)映異構(gòu)體)例如可以通過如下方法回收將酯溶解在其中的有機(jī)溶劑分離，接著從溶液中回收酯。
制備化合物(2)反應(yīng)混合物的其它方法如下進(jìn)一步描述(路線4-6)，上述混合物可選是對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的?？梢詰?yīng)用根據(jù)路線4-6的所述工藝以制備包括式(2a)-(2d)四種對(duì)映異構(gòu)體的反應(yīng)混合物，所述反應(yīng)混合物可以是非對(duì)映異構(gòu)富集的，對(duì)映異構(gòu)富集和非對(duì)映異構(gòu)富集的，或根本不是富集的。也可以使用包括式(2a)-(2d)四種對(duì)映異構(gòu)體的商業(yè)可得反應(yīng)混合物。
如示意圖(4)所示，一種制備反應(yīng)混合物的方法例如可以是將烯烴在(手性)催化劑和作為氧化手段的氧源(例如，NaOCl或叔丁基過氧化氫(TBHP))的存在下，進(jìn)行(手性)氧化反應(yīng)，此后被稱為“路線4”。
例如，由C.Bonini和G.Righi，Tetrahedron 58(2002)p 4981-5021已知上述反應(yīng)。優(yōu)選的催化劑是手性或不對(duì)稱環(huán)氧化催化劑。一般而言，對(duì)于(不對(duì)稱)環(huán)氧化催化劑，順式(Z)-二取代烯烴是最好的底物。一些共軛二取代烯烴在環(huán)氧化反應(yīng)期間表現(xiàn)出異構(gòu)化，得到不同比例的反式和順式環(huán)氧化物。
如示意圖(5)所示，另一種合適的制備反應(yīng)混合物的方法可以是將反式(E)-二取代烯烴利用近年來由Shi和他的同事共同開發(fā)的基于D-果糖(手性)酮的催化體系，氧化成相應(yīng)的反式過氧化物，此后被稱為“路線5”。例如，在WO 98/15544中公開了該Shi反應(yīng)，該文獻(xiàn)通過引用插入此處。
另一種令人感興趣的制備反應(yīng)混合物的路線例如可以是應(yīng)用公知的Darzens縮合反應(yīng)，具體地，將根據(jù)式(6a)的芳族醛 其中，A如上定義，與根據(jù)式(6b)的α-鹵代酯， 其中，X可以是Cl、Br、F或I，R1可以如上定義，在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，以得到包括式(2)的反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)的反應(yīng)混合物。這個(gè)反應(yīng)此后被稱為“路線6”。
令人驚訝地，當(dāng)應(yīng)用路線6時(shí)，所得的反應(yīng)混合物包含非常有利的化合物(2)的反式與順式對(duì)映異構(gòu)體比。因此，該路線6是一種非常經(jīng)濟(jì)的、具有吸引力的方法。
任何堿(有機(jī)堿或無機(jī)堿)可以用在根據(jù)路線6的方法中，但優(yōu)選使用有機(jī)堿，例如，胺、醇鹽、酰胺等。更優(yōu)選地，使用堿土金屬醇鹽MOR3，其中，M是堿土金屬，R3原則上可以是如上R1所定義的任意烷基。優(yōu)選地，M選自Na、K或Li，優(yōu)選的醇鹽是甲醇鹽、乙醇鹽、叔丁醇鹽等。優(yōu)選的堿的實(shí)例是，NaOEt、NaOMe、KOEt、KOMe、LiOEt、LiOMe等，更優(yōu)選的堿是NaOEt和NaOMe。
根據(jù)路線6的方法優(yōu)選在溶劑的存在下實(shí)施，更優(yōu)選在有機(jī)溶劑的存在下實(shí)施，諸如醇(例如，甲醇、乙醇等)；醚(例如，四氫呋喃、叔丁基甲基醚等)；可選的芳族烴(例如，環(huán)己烷、甲苯、二甲苯等)；酰胺(例如，二甲基甲酰胺(DMF)等)。
在醇鹽用作堿的情況下和反應(yīng)在溶劑的存在下實(shí)施的情況下，溶劑優(yōu)選的是相應(yīng)的烷基醇，即，具有與醇鹽MOR3相同R3取代基的烷基醇R3OH。優(yōu)選組合的實(shí)例是，NaOMe/MeOH、NaOEt/EtOH、KOMe/MeOH、KOEt/EtOH、LiOMe/MeOH、LiOEt/EtOH等。最優(yōu)選的組合是NaOEt/EtOH。
根據(jù)路線6的方法優(yōu)選利用根據(jù)式(6b)的α-鹵代酯來實(shí)施，其中，X是Cl，R1如上定義，具體為氯乙酸的酯。優(yōu)選地，R1是具有2-10個(gè)C原子的被取代或未被取代烷基，通常為具有1-6個(gè)碳原子的烷基；更優(yōu)選地，R1是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或叔丁基等。甚至更優(yōu)選地，R1是甲基(優(yōu)選α-氯乙酸甲酯)或乙基(優(yōu)選α-氯乙酸乙酯)，最優(yōu)選地，R1是乙基，因?yàn)樵谶@個(gè)情況下，令人驚訝地，得到最適宜的產(chǎn)率以及有利的化合物(2)的順式∶反式比。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，使用根據(jù)式(6b)的α-鹵代酯與相應(yīng)具有R1的醇鹽堿和相應(yīng)具有R1的醇的組合。
可以用在本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的式(6a)芳族醛是，苯甲醛、茴香醛等，優(yōu)選的是，苯甲醛。
試劑通?？梢砸匀我獯涡蚣尤敫鶕?jù)路線6的方法中。應(yīng)用根據(jù)路線6的方法的優(yōu)選方法是首先加入堿和芳族醛(6a)，然后加入式(6b)的α-鹵代酯。在這種情況下，可以得到最適宜的產(chǎn)率以及有利的化合物(2)的順式反式比。
路線6的Darzens反應(yīng)可以在約-20-+20℃的溫度下，優(yōu)選在約-10-+10℃的溫度下，具體在約-5-+5℃的溫度下，最優(yōu)選在低于約0℃的溫度下實(shí)施。以這種方式，可以得到最適宜的選擇性和產(chǎn)率。
式(6b)的α-鹵代酯與式(6a)的芳族醛的比可以為約0.9-2，優(yōu)選為約1.0-1.5，更優(yōu)選為約1.0-1.2。堿與式(6a)的芳族醛的比與上述比類似。
由根據(jù)路線6的方法得到的反應(yīng)混合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法純化，例如，通過過量堿中和，接著用水和可選的有機(jī)溶劑萃取。
化合物(1)本發(fā)明涉及用于制備根據(jù)式(1)的化合物(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺(其中，芳基A如上定義)的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以得到e.e.為至少約80％，優(yōu)選為至少約85％，更優(yōu)選為至少約90％，甚至更優(yōu)選為至少約95％，最優(yōu)選為至少約98％的化合物(1)。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以以至少約20％，優(yōu)選為至少約30％，更優(yōu)選為至少約40％，甚至更優(yōu)選為至少約50％，最優(yōu)選為至少約60％的產(chǎn)率得到化合物(1)。
采用本發(fā)明的方法，得到的化合物(1)具有可接受的對(duì)映異構(gòu)純度和非對(duì)映異構(gòu)純度和可接受的產(chǎn)率(副產(chǎn)物很少)，以至于不需要進(jìn)一步純化或重結(jié)晶。然而，如果需要的話，可以應(yīng)用本領(lǐng)域中常用的其它純化步驟，例如，萃取、過濾、結(jié)晶、蒸餾或色譜。合適的純化例如可以是，由有機(jī)溶劑(例如，醇，諸如，甲醇、乙醇等)進(jìn)行重結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，化合物(1)中和式(2)的反應(yīng)混合物中的芳基A是苯基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，在反應(yīng)期間形成的2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的四種立體異構(gòu)體和2-氨基-3-羥基-3-苯基丙酰胺的四種立體異構(gòu)體，令人驚訝地，(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酰胺結(jié)晶，因此可以容易地以相對(duì)高的d.e.和e.e.、產(chǎn)率和純度分離(例如，通過過濾)。
化合物3根據(jù)本發(fā)明的方法，(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺(1)隨后可以以相對(duì)高的產(chǎn)率、d.e.和e.e.轉(zhuǎn)化成以上式(3)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯(R2如上定義)。
這個(gè)酯化反應(yīng)例如可以根據(jù)已知方法來實(shí)施，例如，如在Wuts等Tetr.Asymm.2000，11，2117-2123中舉例說明的。優(yōu)選地，這個(gè)酯化方法在相應(yīng)的烷醇R2-OH(R2如上定義)中，在強(qiáng)酸(例如，氯化氫、硫酸、氯硫酸等)的存在下，或在酯化試劑(例如，二氯亞砜、草酰氯等)的存在下實(shí)施。優(yōu)選地，該方法在氯化氫的存在下實(shí)施。用在反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑可以與用在制備化合物(1)的方法中的溶劑相同或不同。該方法可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下實(shí)施。例如，相應(yīng)的烷醇可以用作溶劑并可以將二氯亞砜在低于10℃的溫度下滴加，或使氯化氫氣體通過該溶液。產(chǎn)物可以直接或在溶劑轉(zhuǎn)化成合適的溶劑后，作為強(qiáng)酸(優(yōu)選HCl)鹽分離。例如，產(chǎn)物可以在約9的pH下通過用水/二氯甲烷萃取出來，并由有機(jī)層中分離。
本發(fā)明還涉及了根據(jù)式(1)和/或(3)的光學(xué)活性化合物在醫(yī)藥品的制備中作為中間體的用途，因此，本發(fā)明的目的是，制備具有相對(duì)高立體異構(gòu)純度的根據(jù)式(1)和(3)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物(3)可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，5，6，9，10-四氫-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)，然后，上述化合物可以轉(zhuǎn)化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，9，10-二氫-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。例如在WO 2004/056362中所公開的，后種化合物隨后可以轉(zhuǎn)化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，9，10-二氫-8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。
例如WO 03/094967中所描述的，咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，9，10-二氫-8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成藥物成分或藥學(xué)活性成分，具體地，轉(zhuǎn)化成例如酸泵拮抗劑(APA)(該化合物適于治療由酸引起的胃腸疾病)的化合物，優(yōu)選地轉(zhuǎn)化成(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘。
因此，在本發(fā)明的方法中，化合物(3)可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成藥物成分或藥學(xué)活性成分，具體地，轉(zhuǎn)化成例如(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]二氮雜萘的化合物。
本發(fā)明采用以下實(shí)施例說明。
實(shí)施例11.1根據(jù)式(2)的苯基-縮水甘油酸-乙酯的制備將甲酸乙酯(3g)加入乙醇鈉的乙醇溶液(400g，20％)中。將混合物冷卻至0℃。加入苯甲醛(106g)，同時(shí)將溫度保持在＜3℃。隨后，將氯乙酸乙酯(130g)在3小時(shí)內(nèi)加入，同時(shí)將溫度保持在＜1℃。將混合物陳化3小時(shí)，允許溫度上升至10℃。在將混合物冷卻到＜5℃后，加入三乙基胺(5g)和乙酸(13g)以中和過量堿。加入水(500ml)和甲苯(250ml)，并將混合物加熱至35℃。在混合并靜置后，將水相分離，并再次用甲苯(250ml)萃取。將合并的甲苯層在減壓下濃縮，得到205g褐色油。
GC-分析75％反式和2％順式-苯基-縮水甘油酸-乙酯10％甲苯13％其它組分產(chǎn)率＝80％1.2根據(jù)式(2)的富集的式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯的反應(yīng)混合物的制備將水(250g)和碳酸氫鉀(42g)加入205g反式-苯基-縮水甘油酸-乙酯中。將混合物加熱至26℃。加入脂肪酶Novozymes525，并將混合物攪拌10小時(shí)。在靜置后，分離水相(該水相包含反式-(2S，3R)-苯基-縮水甘油酸鉀)。將水層再次采用甲苯(250ml)萃取。將合并的甲苯層通過1μm的過濾器過濾，以除去酶。在過濾后，將甲苯層在減壓下濃縮，得到106g褐色油。
GC-分析73％反式和3％順式-苯基-縮水甘油酸-乙酯10％甲苯14％其它組分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯e.e.＝86％產(chǎn)率＝50％1.3根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制備將106g反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯(e.e.＝86％)在20℃下加入甲醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。將混合物陳化2小時(shí)(在密閉反應(yīng)器中)。一段時(shí)間后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-縮水甘油酰胺結(jié)晶。將溫度在1小時(shí)內(nèi)增加到35℃，并將混合物陳化16小時(shí)。結(jié)晶得到(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在約3小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃后，將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺濾出，并用乙醇洗滌。將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到43g白色結(jié)晶產(chǎn)物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)產(chǎn)率＝60％，基于苯甲醛的總產(chǎn)率＝23％實(shí)施例22.1制備苯基-縮水甘油酸-乙酯該制備與實(shí)施例1.1相同。
2.2根據(jù)式(2)的富集式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯的反應(yīng)混合物的制備將水(250g)和碳酸氫鉀(42g)加入205g反式-苯基-縮水甘油酸-乙酯中。將混合物加熱至26℃。加入脂肪酶Novozymes525，并將混合物攪拌12小時(shí)。在靜置后，分離水相(該水相包含反式-(2S，3R)-苯基-縮水甘油酸鉀)。將水層再次采用甲苯(250ml)萃取。將合并的甲苯層通過1μm的過濾器過濾，以除去酶。在過濾后，將甲苯層在減壓下濃縮，得到101g褐色油。
GC-分析73％反式-和3％順式-苯基-縮水甘油酸-乙酯10％甲苯14％其它組分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯e.e.＝89％產(chǎn)率＝48％2.3根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制備將101g反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯(e.e.＝89％)在20℃下加入甲醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。將混合物陳化2小時(shí)(在密閉反應(yīng)器中)。一段時(shí)間后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-縮水甘油酰胺結(jié)晶。將溫度在1小時(shí)內(nèi)增加到35℃，并將混合物陳化16小時(shí)。結(jié)晶得到(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在約3小時(shí)內(nèi)冷卻到10℃后，將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺濾出，并用乙醇洗滌。將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到41.5g白色結(jié)晶產(chǎn)物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)產(chǎn)率＝61％，基于苯甲醛的總產(chǎn)率＝23％實(shí)施例33.1根據(jù)式(2)的苯基-縮水甘油酸-乙酯的制備將甲酸乙酯(3g)加入乙醇鈉的乙醇溶液(400g，20％)中。將混合物冷卻至0℃。加入苯甲醛(106g)，同時(shí)將溫度保持在＜3℃。隨后，將氯乙酸乙酯(130g)在3小時(shí)內(nèi)加入，同時(shí)將溫度保持在＜1℃。將混合物陳化3小時(shí)，允許溫度上升至10℃。在將混合物冷卻到＜5℃后，加入三乙基胺(5g)和乙酸(13g)以中和過量堿。加入水(500ml)和甲苯(250ml)，并將混合物加熱至35℃。在混合并靜置后，將水相分離，并再次用甲苯(250ml)萃取。將合并的甲苯層在減壓下濃縮，得到205g褐色油。
GC-分析77％反式和3.8％順式苯基-縮水甘油酸-乙基酯10％甲苯9％其它組分產(chǎn)率＝82％3.2根據(jù)式(2)的富集式(2a)反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯的反應(yīng)混合物的制備將水(250g)和碳酸氫鉀(42g)加入205g反式-苯基-縮水甘油酸-乙酯中。將混合物加熱至26℃。加入Novozymes525脂肪酶，并將混合物攪拌8小時(shí)。在靜置后，分離水相(該水相包含反式-(2S，3R)-苯基-縮水甘油酸鉀)。將水層再次采用甲苯(250ml)萃取。將合并的甲苯層通過1μm的過濾器過濾，以除去酶。在過濾后，將甲苯層在減壓下濃縮，得到106g褐色油。
GC-分析75％反式-和7.3％順式-苯基-縮水甘油酸-乙酯8％甲苯10％其它組分HPLC分析反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙酯e.e.＝84％產(chǎn)率＝51％3.3根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺的制備將106g反式-(2R，3S)-苯基-縮水甘油酸-乙基酯(e.e.＝84％)在20℃下加入乙醇(150g)和25％氨溶液(450g)的混合物中。將混合物陳化2小時(shí)(在密閉反應(yīng)器中)。一段時(shí)間后，反式-(2R，3S)-乙基-苯基-縮水甘油酰胺結(jié)晶。將溫度在1小時(shí)內(nèi)增加到35℃，并將混合物陳化16小時(shí)。結(jié)晶得到(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺。在約3小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃后，將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺濾出，并用乙醇洗滌。將(2R，3R)2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在真空、最高40℃下干燥，得到41.6g白色結(jié)晶產(chǎn)物。
HPLCe.e.＞99.5％HPLC定量分析＞98％1H NMR(DMSO-d6)δ1.96(bs，2)，3.97(m，1)，4.05(d，1，J＝2.4)，5.41(d，1，J＝2.5)，7.03(bs，2)，7.16-7.31(m，5)產(chǎn)率＝59％，基于苯甲醛的總產(chǎn)率＝24％實(shí)施例4式(3)(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯的制備方法，其中，R2是乙基，A是苯基將25g(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基丙酰胺在20℃下加入乙醇(200g)和二氯亞砜(24g)的混合物中。將混合物陳化回流。將二氯亞砜(42g)在5小時(shí)內(nèi)加入。在陳化10小時(shí)后，完成反應(yīng)(轉(zhuǎn)化率98％)。將乙醇蒸餾出，直到殘余體積為75ml。將甲苯在80℃下加入。將混合物冷卻至10℃。將固體濾出，并采用100ml甲苯洗滌。將固體在真空下干燥，得到41.7g白色固體(產(chǎn)物和氯化銨的混合物)HPLC定量分析＝78％(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯鹽酸鹽產(chǎn)率＝97％
權(quán)利要求
1.一種用于制備根據(jù)通式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族環(huán)， 在上述方法中，將包括反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)的反應(yīng)混合物與氨反應(yīng)，所述酯由通式(2)表示，其中，R1是酯殘基，所述殘基可以是可選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基或烷芳基， 并且，其中所述反應(yīng)混合物具有對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述反應(yīng)混合物具有e.e為至少約40％，d.e.為至少約30％的對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯。
3.如權(quán)利要求1-2中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述反應(yīng)混合物具有e.e.為至少約50％，d.e.為至少約50％的對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述用于制備式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺的方法，其中，所述具有對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯的反應(yīng)混合物通過如下步驟制備將包括根據(jù)式(2)的化合物的的四種對(duì)映異構(gòu)體，即反式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的(2R，3S)和(2S，3R)和順式-3-芳基縮水甘油酸烷基酯的(2R，3R)和(2S，3S)，的反應(yīng)混合物通過使用源自Candida Antarctica的酶進(jìn)行立體選擇性水解。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯被立體選擇性水解。
6.如權(quán)利要求4-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述未水解的(2R，3S)-反式-3-芳基-縮水甘油酸烷基酯未從所述反應(yīng)混合物中分離。
7.如權(quán)利要求4-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，包括根據(jù)式(2)化合物的四種對(duì)映異構(gòu)體的反應(yīng)混合物通過如下步驟制備將根據(jù)式(6a)的芳族醛， 其中，A表示被取代的或未被取代的芳族環(huán)，與根據(jù)式(6b)的α-鹵代酯在堿的存在下反應(yīng) 其中，X選自Cl、Br、F或I，R1如權(quán)利要求1所定義。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述α-鹵代酯是α-氯乙酸甲酯或α-氯乙酸乙酯，并且其中，所述堿是堿土金屬的醇鹽。
9.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述方法在醇的存在下實(shí)施。
10.根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺， 其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族環(huán)。
11.根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺，其中，芳基A表示苯基。
12.用于制備根據(jù)通式(3)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酸烷基酯的方法， 在上述式中，A表示被取代的和未被取代的芳族環(huán)，烷基R2表示具有1-10個(gè)碳原子的被取代的或未被取代的烷基，其中在所述方法中，根據(jù)式(1)的(2R，3R)-2-羥基-3-氨基-3-芳基-丙酰胺在強(qiáng)酸或酯化試劑的存在下與烷醇R2-OH接觸。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將所得到的化合物(1)或(3)以本身已知的方式進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，9，10-二氫-8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將所得到的化合物以本身已知的方式進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘。
15.通過權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的方法得到的化合物(1)或(3)在咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘-7(8H)-酮，9，10-二氫-8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-，(8R，9R)的制備中的用途。
16.通過權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)的方法得到的化合物在(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]二氮雜萘的制備中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種根據(jù)式(1)的新型化合物(2R，3R)－2－羥基－3－氨基－3－芳基－丙酰胺，其中，芳基A表示被取代的或未被取代的芳族環(huán)。本發(fā)明還涉及了一種用于制備所述式(1)化合物的方法，其中，將包括反式－3－芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3S)和(2S，3R)和順式－3－芳基縮水甘油酸烷基酯的兩種對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)和(2S，3S)的反應(yīng)混合物與氨反應(yīng)，所述混合物是對(duì)映異構(gòu)富集的和非對(duì)映異構(gòu)富集的(2R，3S)－反式－3－芳基－縮水甘油酸烷基酯。本發(fā)明還涉及了一種用于制備(2R，3R)－2－羥基－3－氨基－3－芳基－丙酸烷酯的方法。
文檔編號(hào)C07C237/20GK101027277SQ200580031978
公開日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者蒂基斯·奎爾曼, 亨利克斯·馬蒂納斯·瑪麗亞·格拉爾杜斯·斯特羅特曼 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司