專利名稱：作為pde10抑制劑用于治療cns病癥的喹唑啉－4－基－哌啶和噌啉－4－基－哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的新的哌啶基取代的喹唑啉和異喹啉衍生物。本發(fā)明也涉及作為PDE10的選擇性抑制劑的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備這些化合物的中間體；包含這些化合物的藥物組合物；和這些化合物在治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或其它病癥的方法中的用途。本發(fā)明也涉及治療神經(jīng)變性的和精神障礙的方法，例如精神病和包含認(rèn)知缺陷為癥狀的病癥。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶(PDE)為一類胞內(nèi)酶，其參與將核苷酸環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)水解成它們各自的核苷酸單磷酸。環(huán)核苷酸cAMP和cGMP是分別通過(guò)腺苷酰和鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶合成的，起調(diào)節(jié)大量細(xì)胞內(nèi)進(jìn)程的細(xì)胞內(nèi)第二信使作用，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中起作用。在神經(jīng)元中，其包括參與突觸傳導(dǎo)的急性調(diào)節(jié)和神經(jīng)元的分化和存活的cAMP和cGMP相關(guān)激酶的活化和隨后的蛋白質(zhì)磷酸化。環(huán)核苷酸信號(hào)的復(fù)雜性是通過(guò)參與cAMP和cGMP的合成和降解的酶的分子多樣性體現(xiàn)的。存在十個(gè)家族的腺苷酰環(huán)化酶、兩個(gè)家族的鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶和十一個(gè)家族的磷酸二酯酶。而且，表達(dá)這些種類中每一個(gè)的多種同工酶的各種類型的神經(jīng)元是已知的，有良好的證據(jù)證實(shí)了給定細(xì)胞內(nèi)各種同工酶功能的區(qū)室化和專一性。
調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸信號(hào)的主要機(jī)理是磷酸二酯酶催化的環(huán)核苷酸分解代謝作用。存在由21個(gè)不同的基因編碼的十一個(gè)已知家族的PDE。每種基因通常產(chǎn)生多種剪接變體，進(jìn)一步導(dǎo)致同工酶的多樣性。PDE家族是根據(jù)環(huán)核苷酸底物專一性、調(diào)節(jié)機(jī)理和對(duì)抑制劑的敏感性來(lái)進(jìn)行功能性區(qū)分的。而且，PDE在整個(gè)機(jī)體中(包括在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi))，被有差別地表達(dá)。作為不同酶的活性和定位化的結(jié)果，不同的PDE同工酶可起不同的生理機(jī)能作用。而且，選擇性抑制不同PDE家族或同工酶的化合物可提供特定的治療效果、較少的副作用或者兩者都提供。
根據(jù)主要的氨基酸順序和不同的酶活性，可確定PDE10為唯一的家族。EST數(shù)據(jù)庫(kù)的同源性篩選顯示出小鼠PDE10A為PDE的PDE10家族的第一個(gè)成員(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999；Loughney，K.等人，Gene 234109-117，1999)。鼠科同系物也已經(jīng)被克隆(Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA967071-7076，1999)，大鼠和人基因的氨基末端剪接變體也已被確定(Kotera J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.261551557，1999；Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.2661118-1127，1999)。種之間存在高度的同源性。小鼠PDE10A1為779個(gè)氨基酸蛋白質(zhì)，其分別將cAMP和cGMP水解為AMP和GMP。PDE10對(duì)cAMP(Km＝0.05μM)的親合力高于對(duì)cGMP(Km＝3μM)的親合力。然而，對(duì)cGMP的Vmax比對(duì)cAMP的Vmax高于約5倍，導(dǎo)致給出如下啟示PDE10為唯一的cAMP抑制的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999)。
與以前確定的PDE家族相比，PDE10家族多肽顯示出較低程度的序列同源性，且顯示出對(duì)某些已知的對(duì)于其它PDE家族有特異性的抑制劑不敏感。美國(guó)專利No.6,350,603。
相對(duì)于其它PDE家族，PDE10是唯一存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的。用于PDE10的mRNA僅在睪丸和大腦中高度表達(dá)(Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.2661118-1127，1999；Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.967071-7076，1999；Loughney，K.等人，Gene234109-117，1999)。這些最初的研究表明，在腦內(nèi)，PDE10的表達(dá)在紋狀體(尾狀核和殼核)、n.accumbens和嗅結(jié)節(jié)中最高。最近，已經(jīng)對(duì)嚙齒動(dòng)物大腦的PDE10 mRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.26345.10，2000)和PDE10蛋白質(zhì)(Menniti，F(xiàn).S.，Stick，C.A.Seeger，T.F.，and Ryan，A.M.Immunohistochemicallocalization of PDE10 in the rat brain.William Harvey ResearchConference，‘Phosphodiesterase in Health and Disease’Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)的表達(dá)模式進(jìn)行了詳細(xì)分析。
已報(bào)道了PDE抑制劑的各種治療用途，包括強(qiáng)迫性肺病、變態(tài)反應(yīng)、高血壓、咽峽炎(angina)、充血性心力衰竭、抑郁癥和勃起機(jī)能障礙(WO 01/41807 A2)。
已經(jīng)公開(kāi)了選擇的苯并咪唑和相關(guān)的雜環(huán)化合物在治療缺血性心臟病中的用途，其以與cGMP活性相關(guān)的PDE抑制作用為基礎(chǔ)。美國(guó)專利5,693,652。
公開(kāi)號(hào)為No.2003/0032579的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了用選擇性PDE10抑制劑罌粟堿治療某些神經(jīng)病的和精神障礙的方法。特別地，該方法涉及精神障礙例如精神分裂癥、妄想性障礙和藥物-誘導(dǎo)的精神病；涉及焦慮障礙(例如恐慌和強(qiáng)迫性的-強(qiáng)迫性障礙(obsessive-compulsive disorder))；和涉及運(yùn)動(dòng)障礙(包括震顫性麻痹和亨廷頓氏癥(Huntington’s disease))。
因此，在它們作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件(signaling events)的第二信使的角色中，cAMP和cGMP影響了大量包括神經(jīng)傳遞和酶活化的過(guò)程。這些化學(xué)物質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)水平主要由兩類對(duì)其他細(xì)胞的刺激應(yīng)答的酶來(lái)保持。腺苷酰和鳥(niǎo)苷酰環(huán)化酶催化cAMP和cGMP的形成，從而提高它們的濃度和活化某些信號(hào)事件。磷酸二酯酶(PDE′s)催化cAMP和cGMP的降解，其導(dǎo)致信號(hào)終止。
通過(guò)環(huán)核苷酸濃度的提高獲得的信號(hào)增強(qiáng)可通過(guò)應(yīng)用PDE抑制劑來(lái)誘導(dǎo)。存在使用這些PDE抑制劑作為治療劑來(lái)預(yù)防或治療與異常細(xì)胞信號(hào)進(jìn)程有關(guān)系的疾病的機(jī)會(huì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有下式的化合物或其可藥用鹽或、溶劑化物或前藥
其中X、Y和Z各自獨(dú)立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少一個(gè)必須為N或CH，并且當(dāng)Z為氮時(shí)，Y為CH；且當(dāng)Y為氮時(shí)，X為氮，而Z為CH；其中R1、R2和R5獨(dú)立地為H、鹵素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1、R2和R5獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2或R1和R5可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1、R2和R5為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及具有本文表示的式Ia化合物和其可藥用鹽、溶劑化物和前藥， 其中Q為N或CH；其中R1、R2和R5獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1、R2和R5獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2或R1和R5可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1、R2和R5為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4獨(dú)立地H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，所述雜芳基任選地與苯并基稠合，并且所述雜芳基包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、(3-8元)雜環(huán)烷基、羥基(3-8元)雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，B為苯基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基、(C1-C5)烷基、三氟烷基或(C2-C5)三氟烷氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，B為用三氟甲基取代的苯基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R為氫，(C1-C5)烷氧基、-NR3R4、-HNCOOR3、或羥基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R1和R2各自獨(dú)立地為(C1-C6)烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R1和R2各自為乙氧基或甲氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R1和R2各自獨(dú)立地為(C1-C6)烷氧基，X和Z為N，Y為CH，B為苯基或取代的苯基，R為-NHCOR3。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，R1和R2各自獨(dú)立地為(C1-C6)烷氧基，Q為N，B為苯基或取代的苯基，R為-NHCOR3。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)R2為乙氧基時(shí)，R1為甲氧基，或者當(dāng)R2為甲氧基時(shí)，R1為乙氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在取代基B中的雜芳基為選自下述的雜芳基或苯并稠合的雜芳基吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異_唑基、噻唑基、_唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基(purinyl)、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶(pyrolopyrimidinyl)和氮雜吲哚基。
雜芳基和苯并稠合的雜芳基的實(shí)例包括，但是不限于，吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異_唑基、噻唑基、_唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、purinyl、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、pyrolopyrimidinyl和氮雜吲哚基。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例如下N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；順式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；1′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫[2，3′]二吡啶基-4′-醇；1-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；7-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉；4-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；4-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺鹽酸化物；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇；順式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈；1-(4-甲氧基-1，3-二氧雜-7，9-二氮雜-環(huán)戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；
1-(10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇；[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；和[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；上述列出的化合物和它們的可藥用鹽、溶劑化物及其前藥是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。
式I的化合物可具有光學(xué)中心，因此可存在不同的對(duì)映的和非對(duì)映的構(gòu)型。本發(fā)明包括這些式I化合物的所有對(duì)映體、非對(duì)映體，及其它立體異構(gòu)體，以及它們的立體異構(gòu)體的外消旋化合物和外消旋混合物及其他混合物。
本發(fā)明也涉及用于治療某些精神障礙和病癥的藥物組合物，所述障礙和病癥例如精神分裂癥、妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮障礙例如恐慌和強(qiáng)迫性的強(qiáng)迫障礙(obsessive-compulsivedisorder)；和運(yùn)動(dòng)障礙包括帕金森氏癥和亨廷頓氏癥，所述藥物組合物包含抑制PDE10有效量的式I化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療精神障礙和病癥的藥物組合物，所述障礙和病癥例如精神分裂癥、妄想性精神障礙和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮障礙例如恐慌和強(qiáng)迫性的強(qiáng)迫障礙(obsessive-compulsive disorder)；和運(yùn)動(dòng)障礙包括帕金森氏癥和亨廷頓氏癥，所述藥物組合物包含治療所述障礙或病癥有效量的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明治療的精神障礙的實(shí)例包括，但不限于精神分裂癥，例如偏執(zhí)狂樣的、分裂性的、緊張型的、未分化型的或其它的類型；精神分裂癥樣障礙；情感性分裂障礙，例如妄想型或壓抑型；妄想性障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙，例如醇、苯丙胺、大麻、古柯堿、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神??；偏執(zhí)狂樣的類型的人格障礙；和精神分裂癥的人格障礙。
根據(jù)本發(fā)明可治療的運(yùn)動(dòng)障礙的實(shí)例包括，但不限于，亨廷頓氏癥和與多巴胺受體激動(dòng)劑治療、帕金森氏癥、多動(dòng)腿綜合征和特發(fā)性震顫有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。
根據(jù)本發(fā)明可治療的其它障礙為強(qiáng)迫性的/強(qiáng)迫的(obsessive/compulsive)障礙，圖雷特氏綜合癥及其他抽動(dòng)障礙。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙或病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也提供了治療哺乳動(dòng)物中焦慮障礙或病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療所述的障礙或病癥有效量的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明可治療的焦慮障礙的實(shí)例包括，但不限于，驚恐障礙；廣場(chǎng)恐怖；特異恐怖癥；社交恐怖；強(qiáng)迫性的(obsessive-compulsive)障礙；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；急性應(yīng)激障礙；和一般焦慮癥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療包括人的哺乳動(dòng)物中藥癮(例如醇、苯丙胺、古柯堿或鴉片劑成癮)的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療藥癮有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供了治療包括人的哺乳動(dòng)物中藥癮(例如醇、苯丙胺、古柯堿或鴉片劑成癮)的方法，該方法包含向所述的哺乳動(dòng)物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
這里使用的″藥癮″一詞，指異常渴望藥物，通常具有下列特征強(qiáng)迫去獲取需要的藥物的激發(fā)性紊亂(motivational disturbances)和強(qiáng)烈的藥物渴望的發(fā)作。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中包含呈現(xiàn)出注意力和/或認(rèn)知不足癥狀障礙的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療所述障礙有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中包含呈現(xiàn)出注意力和/或認(rèn)知癥狀不足的障礙或病癥的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中包含呈現(xiàn)出注意力和/或認(rèn)知癥狀不足的障礙或病癥的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療所述的障礙或病癥有效量的式I化合物。
如本文在包含在“注意力和/或認(rèn)知不足癥狀的障礙″中使用的術(shù)語(yǔ)″注意力和/或認(rèn)知不足″指相對(duì)于相同年齡的人群中其它個(gè)體而言，特定的個(gè)體在一種或多種認(rèn)知方面低于正常功能，例如記憶力、理解力或?qū)W習(xí)和邏輯能力。″注意力和/或認(rèn)知不足″也指任一特定個(gè)體在一種或多種認(rèn)知方面功能降低，例如存在于年齡相關(guān)的認(rèn)知降低。
根據(jù)本發(fā)明可治療的包含呈現(xiàn)出注意力和/或認(rèn)知不足癥狀的障礙的實(shí)例為癡呆，例如阿爾茨海默病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏癥或帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)性癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫(xiě)表達(dá)障礙；注意力不足/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙；和年齡相關(guān)的認(rèn)知降低。
本發(fā)明也提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中情感障礙或情感發(fā)作的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療所述障礙或發(fā)作有效量的的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中情感障礙或情感發(fā)作的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用抑制PDE10有效量的的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明可治療的情感障礙和情感發(fā)作的實(shí)例包括，但不限于輕度、中度或中度類型的嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂的或混合的情感發(fā)作、輕度躁狂的情感發(fā)作；非典型特征的抑郁發(fā)作；憂郁特征的抑郁發(fā)作；緊張型特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后開(kāi)始的情感發(fā)作；中風(fēng)后抑郁癥；重癥抑郁性障礙；情緒惡劣性障礙；輕度抑郁障礙；經(jīng)前的煩躁不安障礙；精神分裂癥后精神抑郁障礙；重癥抑郁性障礙加精神障礙，例如妄想性障礙或精神分裂癥；雙相性精神障礙，例如雙相I障礙，雙相II障礙和循環(huán)性精神障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中神經(jīng)變性障礙或神經(jīng)變性病癥的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療所述障礙或病癥有效量的的式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療包括人的哺乳動(dòng)物中神經(jīng)變性障礙或神經(jīng)變性病癥的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用抑制PDE10有效量的的式I化合物。
如本文使用的，除非另有說(shuō)明，″神經(jīng)變性的障礙或病癥″指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元機(jī)能障礙和/或死亡引起的障礙或病癥。這些障礙和病癥的治療可通過(guò)如下方式實(shí)現(xiàn)給予預(yù)防這些障礙或病癥中神經(jīng)元的機(jī)能障礙或死亡危險(xiǎn)和/或提高損害的或健康的神經(jīng)元功能的藥劑，按這種方式可補(bǔ)償危險(xiǎn)中的神經(jīng)元的機(jī)能障礙或死亡引起的功能喪失。如本文使用的術(shù)語(yǔ)″神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑″指具有某些或所有這些性質(zhì)的物質(zhì)或藥劑。
根據(jù)本發(fā)明治療的神經(jīng)變性障礙和病癥的實(shí)例包括，但不限于帕金森氏癥；亨廷頓氏癥；癡呆，例如阿爾茨海默病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、AIDS-相關(guān)性癡呆、和額顳(Fronto temperal)癡呆；與腦創(chuàng)傷有關(guān)的神經(jīng)變性；與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)變性、與腦梗塞有關(guān)的神經(jīng)變性；低血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)變性；與癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)變性；與神經(jīng)毒素毒藥有關(guān)的神經(jīng)變性；和多系統(tǒng)萎縮。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)變性的障礙或病癥包含包括人的哺乳動(dòng)物中紋狀體介質(zhì)棘狀(spiny)神經(jīng)元的神經(jīng)變性。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，神經(jīng)變性障礙或病癥為亨廷頓氏癥。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″，除非另有說(shuō)明，包括源自單價(jià)芳族烴的有機(jī)基團(tuán)，包括，但不限于苯基、萘基和茚基。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″烷基″，除非另有說(shuō)明，包括飽和的具有直鏈或支鏈部分的一價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″，除非另有說(shuō)明，包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的烷基部分，其中烷基為如上述定義的。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基和丙烯基。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″炔基″，除非另有說(shuō)明，包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的烷基部分，其中烷基為如上述定義的。炔基的實(shí)例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″，除非另有說(shuō)明，包括具有包含非芳香飽和的環(huán)狀烷基部分的烷基，其中烷基為如上述定義的。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
如本文使用的″雜芳基″，指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、S或N)的芳基，優(yōu)選包含一個(gè)至四個(gè)雜原子。包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的其中基團(tuán)的至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)的多環(huán)基團(tuán)為″雜芳基″。本發(fā)明的雜芳基也可包括被一個(gè)或多個(gè)氧部分取代的環(huán)狀系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異_唑基、噻唑基、_唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、purinyl、_二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、pyrolopyrimidinyl和氮雜吲哚基。
″神經(jīng)毒素中毒″指由神經(jīng)毒素產(chǎn)生的中毒。神經(jīng)毒素為可引起神經(jīng)死亡從而引起神經(jīng)損害的任意化學(xué)制劑或物質(zhì)。神經(jīng)毒素的實(shí)例為醇，其中，當(dāng)妊娠的雌性濫用醇時(shí)，可導(dǎo)致新生兒醇類中毒和神經(jīng)學(xué)損害，稱為胎兒灑精綜合征。神經(jīng)毒素的其它實(shí)例包括，但不限于，紅藻氨酸、軟骨藻酸和acromelic acid；某些殺蟲(chóng)劑，例如DDT；某些殺昆蟲(chóng)劑，例如有機(jī)磷酸鹽；揮發(fā)性有機(jī)溶劑例如hexacarbons(例如甲苯)；重金屬(例如鉛、汞砷和亞磷)；鋁；用作武器的某些化學(xué)制劑，例如Agent Orange和神經(jīng)毒氣；和毒害神經(jīng)的抗腫瘤藥。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″選擇性的PDE10″指物質(zhì)，例如與其對(duì)來(lái)自PDE 1-9家族或PDE11家族的酶抑制相比，其能以更大程度地有效抑制PDE10家族酶的有機(jī)分子。在一個(gè)實(shí)施方案，選擇性的PDE10抑制劑為物質(zhì)，例如具有用于抑制PDE10的Ki小于或大約用于抑制任一其它的PDE酶的物質(zhì)Ki的十分之一的有機(jī)分子。換句話說(shuō)，在大約十分之一或小于任意其它的PDE酶需要的濃度下，所述物質(zhì)抑制PDE10活性能達(dá)到相同的程度。
術(shù)語(yǔ)″條件是至少X、Y和Z中至少一個(gè)為N或CH″指X、Y和Z不能同時(shí)全部為N或CH。X、Y和Z中至少一個(gè)必須為N，且X、Y和Z中至少一個(gè)為CH。
通常，如果其具有小于或大約為10μM的Ki，優(yōu)選小于或大約為0.1μM，則認(rèn)為其為能有效地抑制PDE10活性的物質(zhì)。
可確定″選擇性的PDE10抑制劑″，例如通過(guò)比較該物質(zhì)抑制PDE10活性的能力與其抑制來(lái)自其它的PDE家族PDE酶的能力。例如可測(cè)定物質(zhì)抑制PDE10的活性，以及PDE1、PDE2、PDE3A、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE11等。
如在″治療疾病的方法″中的術(shù)語(yǔ)″治療″指轉(zhuǎn)化、減輕或抑制這些術(shù)語(yǔ)應(yīng)用的疾病(障礙)、或疾病的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。如本文使用的該術(shù)語(yǔ)也包括，根據(jù)患者的病癥，預(yù)防疾病(障礙)，包括預(yù)防疾病或與此有關(guān)任意癥狀或疾病的發(fā)病，以及降低疾病或在先發(fā)病的任意癥狀的嚴(yán)重性。如本文使用的″治療″也指防止疾病的復(fù)發(fā)。
例如如本文使用的″治療精神分裂癥，或精神分裂癥樣的或情感性分裂障礙″也包括治療一種或多種所述障礙的癥狀(積極的、消極的及其他相關(guān)的特征)，例如治療與此有關(guān)的錯(cuò)覺(jué)和/或幻覺(jué)。精神分裂癥和精神分裂癥樣的和情感性分裂障礙的癥狀的其它實(shí)例包括錯(cuò)亂性講演(disorganized speech)、情感冷淡、失語(yǔ)癥、快感缺乏、不恰當(dāng)?shù)那楦?、心境煩躁不?如下形式例如抑郁癥、焦慮或發(fā)怒)，和認(rèn)知機(jī)能障礙的某些指征。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)″哺乳動(dòng)物″指″哺乳綱″類的任意成員，包括但不限于人、狗和貓。
包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱的碳原子的式I的化合物可以以兩種類型或更多種立體異構(gòu)體存在。當(dāng)式I的化合物包含鏈烯基或亞烯基時(shí)，幾何學(xué)的順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能量屏障相互轉(zhuǎn)換時(shí)，也可存在互變的異構(gòu)(′互變現(xiàn)象′)。這可采用包含例如亞氨基、酮或肟基的式I化合物的質(zhì)子互變異構(gòu)形式，或包含芳香部分的化合物中所謂的價(jià)鍵互變異構(gòu)形式。從而單個(gè)化合物可顯示出超過(guò)一種異構(gòu)體。
在本發(fā)明范圍內(nèi)包括式I化合物所有的立體異構(gòu)體、幾何學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括顯示出超過(guò)一種的異構(gòu)現(xiàn)象和其一種或多種的混合的化合物。也包括酸加成鹽或堿加成鹽，其中平衡離子為光學(xué)活性的，例如d-乳酸鹽或1-賴氨酸，或外消旋的，例如d1-酒石酸鹽或d1-精氨酸。
可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法(例如色譜法和分步結(jié)晶)分離順式/反式異構(gòu)體。
用于制備/分離各個(gè)對(duì)映體的常規(guī)方法包括從適宜的光學(xué)純前體手性合成或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)拆分消旋體(或鹽或衍生物的消旋體)。
或者，消旋體或外消旋混合物(或外消旋的前體)可以與適宜的光學(xué)活性化合物(例如醇)反應(yīng)，或者在式I的化合物包含酸性部分或堿性部分時(shí)，其可與堿或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反應(yīng)。得到的非對(duì)映體混合物可以通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶分離，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將非對(duì)映異構(gòu)體中的一個(gè)或兩個(gè)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映體。
本發(fā)明的手性化合物(和其手性前體)可使用色譜法在富含對(duì)應(yīng)體的形式中得到，所述色譜法典型地為在不對(duì)稱樹(shù)脂上的HPLC，流動(dòng)相由烴化合物(典型地為庚烷或己烷)組成，包含0至50％體積的異丙醇，典型地為2％至20％，和0至5％體積的烷基胺，典型地為0.1％的二乙胺。濃縮洗脫液得到濃縮混合物。
當(dāng)任意消旋體結(jié)晶時(shí)，可能有兩種不同類型的結(jié)晶。第一個(gè)類型為上述的外消旋化合物(純的消旋體)，其中一個(gè)結(jié)晶的均相形式由包含等摩爾量的兩種對(duì)映體制備。第二類型為外消旋混合物或結(jié)合物(conglomerate)，其中以等摩爾量制備兩種結(jié)晶形式，其各自包含單個(gè)對(duì)映體。
雖然存在于外消旋混合物中的兩種晶形具有完全相同的物理性能，但與純的消旋體(true racemate)相比，它們可能具有不同的物理性質(zhì)。外消旋混合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法分離，參見(jiàn)，例如E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，1994)的Stereochemistry ofOrganic Compounds。
本發(fā)明也涉及在制備式I化合物中使用的式II中間體化合物及其衍生物 其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基或(C2-C6)三氟烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地H、(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、(C1-C8)羥基烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備下式的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中X、Y和Z各自獨(dú)立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少一個(gè)必須為N或CH，并且當(dāng)Z為氮時(shí)，Y為CH；且當(dāng)Y為氮時(shí)，X為氮，而Z為CH；其中R1、R2和R5獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1、R2和R5獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2或R1和R5可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1、R2和R5為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH和鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
包括使式IIa的化合物與式II化合物反應(yīng)
其中L為適宜的離去基團(tuán)； 其中R1、R2、R5、X、Y、Z、R和B為上述定義的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，L為包含選自氯、溴和碘的鹵素原子的離去基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物優(yōu)選在存在堿的情況下制備。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備下式化合物和其可藥用鹽、溶劑化物和前藥的方法 其中Q為N或CH；其中R1和R2獨(dú)立地為H、鹵素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1和R2獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1和R2為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)；包括使式III化合物與式II化合物反應(yīng) 其中Q為N或CH；其中R1和R2獨(dú)立地為H、鹵素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵索取代；并且當(dāng)R1和R2獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1和R2為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；并且L為適宜的離去基團(tuán)； 其中R和B為上述定義的，優(yōu)選在存在堿的存在下反應(yīng)。
用于上述方法的離去基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，氯、溴、碘、對(duì)-甲苯磺酸酯、烷基硫酸酯和烷烴磺酸酯，特別是三氟甲烷磺酸酯。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)L為氯。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明方案1 方案1顯示了被(4-羥基-4-芳基)-哌啶衍生物在4-位取代的喹唑啉化合物的制備方法。該方法從1-(6，7-二甲氧喹唑啉-4-基)-哌啶-4-酮開(kāi)始，該化合物根據(jù)類似于方案5中的方法制備。根據(jù)熟知的方法用格氏試劑處理，得到目標(biāo)化合物。
方案2 方案2描述了6，7-二甲氧基-4-(3-芳基-哌啶-1-基)-喹唑啉的合成路線。該路線從3-溴吡啶開(kāi)始?？梢允褂迷谖墨I(xiàn)[Miyaura，N.和A.Suzuki，Palladium-catalyzed cross-coupling reactions oforganoborane compounds.Chem.Rev.，1995.95p.2457-2483.]中描述的任意條件，經(jīng)由已知的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)引入需要的3-芳基基團(tuán)。將氮吡啶還原成哌啶的優(yōu)選條件包括在存在催化劑(例如氧化鉑)的情況下的氫化。經(jīng)由在方案5中描述的方法，將得到的取代的哌啶與需要的取代的4-氯喹唑啉偶聯(lián)。
方案3 方案3顯示了用于制備3-羥基-5-芳基哌啶的公開(kāi)的方法[GB2060617A，R.G.Shepherd & A.C.White]。最終產(chǎn)物哌啶可以與4-氯喹唑啉偶聯(lián)，如在方案5中所述的。
方案4描述了一種用于合成光學(xué)活性的3-苯基哌啶的公開(kāi)的方法[Amat，M.等人J.Org.Chem.2002，67，5343-5351]。
最終產(chǎn)物哌啶可以與4-氯喹唑啉衍生物按照方案5的方法偶聯(lián)。
方案5 4-氯喹唑啉(已知化合物)方案5描述了4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉[PC Int.Appl.2003008388，30 Jan 2003；Wright，S.W.，等人，Anilinoquinazolineinhibitors of fructose 1，6-biphosphatase bind at a novelallosteric sitesynthesis ，in vitro characterization，andx-ray crystallography.J.Med.Chem.，2002.45p.3865-3877]與哌啶組分的偶聯(lián)反應(yīng)，生成需要的產(chǎn)物。該反應(yīng)并不限于4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，因?yàn)槠渌〈?-氯喹唑啉也以類似地方式進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)典型地在約0℃至200℃的溫度范圍內(nèi)，在惰性溶劑(例如甲苯)中進(jìn)行，加入或不加入堿。也可使用微波輻射法加快該反應(yīng)。其它適宜的溶劑包括，但不限于醚、THF、苯、氯仿、二_烷、乙酸乙酯、2-丙醇、水和二甲苯。另外，可使用溶劑混合物比如甲苯/異丙醇或THF/水。優(yōu)選的條件包括，在甲苯/異丙醇中，回流處理氯-喹唑啉組分和取代的哌啶組分2-24小時(shí)。其它優(yōu)選的條件包括，在THF/飽和的碳酸氫鈉中，在60℃，氯-喹唑啉組分與取代的哌啶組分反應(yīng)2-24。
方案6 方案6描述了在4-位用氮或氧基取代來(lái)制備3-芳基哌啶衍生物的方法。用4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(N-Boc-4-氧-哌啶)來(lái)闡述顯示的其它程序，但可使用其它的氨基甲酸酯保護(hù)基代替Boc-基。實(shí)例包括Cbz或Fmoc基團(tuán)。保護(hù)性官能團(tuán)并不限于甲酸酯基，也可使用如酰胺保護(hù)或烷基保護(hù)。酰胺保護(hù)的實(shí)例包括乙?；腿阴；?。烷基保護(hù)基的實(shí)例包括苯甲基或?qū)籽趸?苯甲基。使用需要的芳基氯或芳基溴經(jīng)由鈀催化芳基化反應(yīng)引入3-芳基。對(duì)該轉(zhuǎn)化而言，可使用多種催化劑、溶劑和條件。例如，可能的溶劑包括，但不限于THF、醚、二_烷、甘醇二甲醚、DMF、甲苯、苯、或二甲苯或其混合物?？赡艿拟Z催化劑包括，但不限于Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2。鈀催化劑可以是購(gòu)買的或現(xiàn)場(chǎng)制備的。可能的堿包括，但不限于Cs2CO3、CsF、K3PO4、KF、Na2CO3、和K2CO3。所述條件的一個(gè)實(shí)例包括加熱哌啶、鈀醋酸酯、叔丁醇鈉、三叔丁基膦和需要的芳基溴的THF溶液。許多其它的條件也是有可能的，許多描述于文獻(xiàn)中[Culkin，D.A.and J.F.Hartwig，Palladium-Catalyzed α-Arylation of CarbonylCompounds and Nitriles.Acc.Chem.Res.，2003.36p.234-245and Fu，G.C.and A.F.Littke，Angew.Chem.Int.Ed.，2002.41p.4176-4211]。
在引入芳基后，可使用許多已知的方法將羰基還原為羥基。最普遍地，這些可使用硼氫化物試劑的惰性溶劑溶液來(lái)處理。通常使用硼氫化鈉、硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉的THF或醚溶液。得到的醇可直接使用，而不需要進(jìn)一步改變羥基。另外，其可以被烷基化，形成醚，或?；纬甚?。在每種情況下，然后，在表準(zhǔn)條件下，經(jīng)由根據(jù)通常使用的和在文獻(xiàn)中[Greene，T.W.and G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis.1999，New YorkJohn Wiley&Sons andKocienski，P.J.，Protecting Groups.1994，New YorkGeorg ThiemeVerlag Stuttgart.]描述的有效的方法除去保護(hù)基。之后，除去Boc，根據(jù)在方案5中描述的方法，衍生的哌啶與需要的4-氯喹唑啉化合物偶聯(lián)。氮原子或含氮基團(tuán)(例如氨基甲酸酯、酰胺、脲或雜環(huán))可替換4-羥基。這可以在與喹唑啉偶聯(lián)之后進(jìn)行，但優(yōu)選在其之前進(jìn)行。這可以從芳基化反應(yīng)的產(chǎn)物開(kāi)始來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用已知的還原性胺化反應(yīng)將酮基轉(zhuǎn)化成胺基。在該反應(yīng)中，在適宜的溶劑中，用酮和還原劑處理氨或伯胺或仲胺。存在許多本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有效的還原劑。最常見(jiàn)的兩種還原劑為氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。然而，也可使用其它不常見(jiàn)的還原劑。催化氫化為另一種選擇。適宜的溶劑包括各種醇，以及惰性溶劑比如二氯甲烷、THF、醚、甲苯、乙酸乙酯、苯、甘醇二甲醚(glyme)或氯仿。優(yōu)選地，醇溶劑與氰基硼氫化鈉和催化氫化一起使用，而惰性溶劑與三乙酰氧基硼氫化鈉一起使用。反應(yīng)產(chǎn)物可以脫保護(hù)，且與喹唑啉偶聯(lián)，如上所述。然而，當(dāng)用于還原性胺化的胺源為氨或伯胺時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物可以進(jìn)一步通過(guò)烷基化或者酰化作用改性。兩種反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，而且方法為化學(xué)文獻(xiàn)中易得到的。[Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis.2nd ed.1993，Berlin HeidelbergSpringer-Yerlag，Humphrey，J.M.and A.R.Chamberlin，Chemical Synthesis of Natural ProductPeptidesCoupling Methods for the Incorporation of NoncodedAmino Acids into Peptides.Chem.Rev.，1997.97(6)p.2243-2266and Furness，B.S.，等人，Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry.5 ed.1989Prentice Hall.]。在烷基化或?；饔煤螅a(chǎn)物脫保護(hù)，且與喹唑啉偶聯(lián)，如上所述。
方案7 方案7顯示了處理方案8的還原性胺化產(chǎn)物的方法，得到3-芳基-4-酰氨基或3-芳基-4-二烷基氨基-哌啶。使用哌啶氮原子的Boc保護(hù)來(lái)闡述其它方法(sequence)，但可使用其它的氨基甲酸酯或?；Ｗo(hù)。常見(jiàn)的實(shí)例包括Cbz或三氟醋酸保護(hù)。在經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行需要的烷基化或?；饔煤螅a(chǎn)物哌啶可以脫保護(hù)，且與4-氯喹唑啉偶聯(lián)，如在方案5中描述的。
方案8 4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸 W為C1-C5烷基方案8顯示了合成喹唑啉中間體的方法，其中在6-和7-位的烷氧基為不同的。根據(jù)一種方法，4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸可選擇性地用氫氧化鈉脫甲基，得到新的苯甲酸衍生物。用二烷基硫酸鹽或烷基碘烷基化，得到新的取代苯，其中烷氧基為不同的。將硝基還原為苯胺的鋅還原后，與甲酰胺和三氯氧化磷連續(xù)反應(yīng)，得到在7-位具有甲氧基和在6-位具有不同的烷氧基的4-氯喹唑啉化合物。該喹唑啉可以經(jīng)由在方案7中描述的方法與胺偶聯(lián)。
方案9 方案9顯示了進(jìn)行另外的取代模式的相關(guān)方法。在該方法中，市售獲得的香草酸乙酯用硝酸酯化，然后用需要的親電子試劑烷基化。例如，如所顯示的，二乙基硫酸酯或碘乙烷可用于引入乙基，通常使用二-正-丙基硫酸酯來(lái)引入丙基等。如在方案10中，可進(jìn)行鋅還原，轉(zhuǎn)化成4-氯喹唑啉，但是在這種情況下，所述產(chǎn)物在喹唑啉6-位具有甲氧基，且在7-位存在有不同的烷氧基。也可使用催化氫化來(lái)還原硝基。
方案10 另外的方法 為C1-C5烷基方案10描述了用于將烷氧基引入哌啶環(huán)3-位的方法。該方法由3-羥基-5-芳基哌啶開(kāi)始(由方案3制備)，其中使用標(biāo)準(zhǔn)方法，用適宜的氨基甲酸酯保護(hù)基例如Boc基對(duì)氮進(jìn)行第一次保護(hù)。然后烷基化，其優(yōu)選在惰性溶劑(例如THF或醚或IDMF)中，在0℃至室溫，用強(qiáng)堿(例如氫化鈉LDA或LHMDS)生成醇鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后，用烷基化劑(例如二烷基亞砜或烷基鹵)處理所述醇鹽。在酸性條件下，例如用三氟乙酸，合成的醚易于脫保護(hù)，然后使用本文描述的方法，與氯喹唑啉偶聯(lián)。另外，也如在方案10中顯示的，哌啶可以首先經(jīng)由方案5的方法與氯喹唑啉偶聯(lián)。用氫化鈉處理偶聯(lián)產(chǎn)物，之后，用需要的二烷基硫酸酯或烷基鹵處理，生成醚產(chǎn)物。
方案11 方案11描述了用于制備在哌啶環(huán)上有3-氨基或酰氨基功能基的4-哌啶基哌啶的方法。該方法由所示的N-Boc-3-羥基-5-芳基哌啶開(kāi)始，其經(jīng)由本文顯示的方法制備。采用Mitsunobu反應(yīng)來(lái)引入胺基[Fabiano，E.，B.T.Golding，and M.M.Sadeghi，A simpleconversion of alcohols into amines.Synthesis，1987p.190-192.]。另外，胺可以經(jīng)由curtius重排來(lái)引入相應(yīng)羧酸前體。然后，在與4-氯喹唑啉偶聯(lián)前，保護(hù)所述的胺。其可以經(jīng)由如三氟乙酰基保護(hù)來(lái)實(shí)現(xiàn)(如所示)，盡管也可以使用其它的保護(hù)基。在用酸進(jìn)行Boc裂解和引入喹唑啉基后，可使用還原烷基化或?；饔靡胄枰幕鶊F(tuán)。這些方法如上所述。
方案12 方案12闡述了在6-氯-4-甲氧基-1，3-二氧雜-7，9-二氮雜-環(huán)戊基[a]萘的形成中，怎樣將二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)與喹唑啉環(huán)合并。該方法從根據(jù)在Chang J.，等人，Effioient Synthesis of g-DDB.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004.14p.2131-2136的文獻(xiàn)方法中得到的3，4-亞甲基二氧芳基碘開(kāi)始。該化合物經(jīng)過(guò)在開(kāi)放芳基位點(diǎn)的硝化反應(yīng)，其由硝酸或硝酸銅介導(dǎo)，隨后，使用鈀催化氫化，裂解碘化物，將硝基還原為胺基。根據(jù)方案8的方法，通過(guò)用甲酰胺和氧氯化磷處理，可將合成的鄰氨基苯甲酸衍生物轉(zhuǎn)化為4-氯喹唑啉衍生物。根據(jù)在方案5中描述的條件，進(jìn)行喹唑啉與胺親核試劑的偶聯(lián)。
方案13 方案13描述了怎樣將二_烷環(huán)引入喹唑啉環(huán)狀系統(tǒng)。依據(jù)該方法，在存在CsF的情況下，在二甲基甲酰胺中，甲基-3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸酯用1，2-二溴乙烷烷基化。按常規(guī)方法，將合成的二_烷衍生物用硝酸硝化，得到兩種硝化物～1.4∶1混合物。這些中，通過(guò)色譜法分離主要的異構(gòu)體，使用如上描述的二甲基甲酰胺/POCl3方法用以形成4-氯喹唑啉。與在上述方案5中相同，與胺親核試劑偶聯(lián)，得到4-氨基衍生物。
可用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸為能形成無(wú)毒的酸加成鹽的那些，例如包含藥理學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽，氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或?yàn)⑹釟潲}、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate)和雙羥萘酸鹽，即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)，鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與可藥用載體以單一劑量或多劑量共同給藥。適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和各種的有機(jī)溶劑。然后，如此形成的藥物組合物可易于以多種劑型，例如片劑、粉末劑、錠劑、液體藥劑、糖漿、可注射的溶液等給藥。這些藥物組合物可任選地包含附加成分，例如調(diào)味料、粘合劑、賦形劑等。因此，本發(fā)明的化合物可以配制成用于口服、口腔、鼻內(nèi)、腸胃外的(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、透皮(例如貼劑)或直腸的給藥的形式，或者適于吸入或吹入法給藥的形式。
對(duì)于口服給藥而言，本藥物組合物可采取如下形式，例如通過(guò)常規(guī)方法與可藥用賦形劑例如粘合劑(例如預(yù)膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如十二烷硫酸鈉)一起制備的片劑或膠囊劑。片劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采取如下形式，例如溶液、糖漿或混懸液，或它們可以以干燥產(chǎn)物存在，使用前用水或其它適宜賦形劑重制。這些液體藥劑可以按常規(guī)方法與可藥用添加劑例如混懸劑(例如葡萄糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食物脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；無(wú)水的賦形劑(例如杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐劑(例如甲基或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)一起制備。
對(duì)于口腔給藥而言，組合物可采取常規(guī)方法制備的片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的化合物可以配制成通過(guò)注射給藥的腸胃外給藥形式，包括利用常規(guī)的導(dǎo)管引入術(shù)方法或輸注。用于注射的制劑可以存在于單位劑型中，例如在安瓿中，或在多劑量容器中，其中含有加入的防腐劑。它們可采取如在油性或水性賦形劑中的混懸液、溶液或乳劑形式，可包含用于形成制劑的藥劑，例如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，使用前用適宜的賦形劑(例如無(wú)菌無(wú)熱原的水)重制。
當(dāng)需要產(chǎn)物溶液時(shí)，可通過(guò)將其以一定量溶解于單獨(dú)的包含絡(luò)合物的水溶液(或其它的含水介質(zhì))中，所述量足以產(chǎn)生用于口服或腸胃外給藥患者需要的濃度。該化合物可以配制成快速分散劑型(fddf)，其可在口腔中釋放活性成分。其通常使用快速溶解性明膠基質(zhì)來(lái)配制。這些劑型是熟知的，可用于遞送大量藥物。多數(shù)快速分散劑型使用明膠作為載體或結(jié)構(gòu)賦型劑。典型地，使用明膠來(lái)賦予劑型足夠的強(qiáng)度，該強(qiáng)度可防止在除去包裝期間的破壞，但是一旦將其放置于口中，明膠會(huì)使劑型立即溶化?；蛘?，也可使用多種淀粉產(chǎn)生相同的效果。
本發(fā)明的化合物也可配制成直腸組合物，例如栓劑或滯留型灌腸劑，例如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)(例如可可脂或其它的甘油酯)。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥而言，本發(fā)明的化合物通常以溶液或混懸液形式由泵式噴霧容器遞送，即由患者擠壓或抽吸，或者為氣溶膠噴霧形式，使用適宜的推進(jìn)劑從加壓容器或噴霧器中遞送，所述推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的適宜的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過(guò)提供遞送計(jì)量劑量的閥來(lái)確定劑量單位。加壓容器或噴霧器可包含活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入器或吹入器的膠囊劑和筒(cartridges)(例如由明膠制備)可以配制成包含本發(fā)明化合物和適宜的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式。
優(yōu)選地，配制用于治療正常成年人中上述病癥(例如偏頭痛)的氣霧劑制劑，以使每個(gè)計(jì)量器計(jì)量或″噴出″的氣霧劑包含大約20mg至大約1000mg的本發(fā)明化合物。用氣霧劑的總?cè)談┝繛榇蠹s100mg至大約10mg。每日可以給藥多次，例如2、3、4或8次，每次給藥1、2或3次劑量。
用于口服、腸胃外、直腸或口腔給藥至正常的成年人來(lái)治療上述提及病癥的本發(fā)明化合物的建議日劑量為大約0.01mg至大約2000mg，優(yōu)選大約0.1mg至大約200mg的式I活性成分，每單元?jiǎng)┝浚淇梢岳缑咳战o藥1至4次。
分析方法使用PDE10和來(lái)自其它基因家族的PDE來(lái)篩選抑制環(huán)狀核苷酸水解的物質(zhì)。在分析中使用的環(huán)狀核苷酸底物濃度為Km濃度的1/3，比較不同酶之間的IC50值。使用如前描述的基于近似閃爍分析法(SPA)的方法(Fawcett等人，2000)測(cè)定PDE活性。在存在各種物質(zhì)濃度和低濃度底物的情況下，通過(guò)測(cè)定酶(PDE1-11)的固定量來(lái)確定PDE抑制劑的效果，這樣IC50接近Ki(cGMP或cAMP，未標(biāo)記的與[3H]-標(biāo)記的比例為3∶1，濃度為1/3 Km)。用分析緩沖液[20mM Tris-HCl pH7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清清蛋白]調(diào)節(jié)最終分析體積達(dá)到100μ1。反應(yīng)由酶開(kāi)始，在30℃溫育30-60分鐘，得到＜30％底物再循環(huán)(turnover)，用50μl硅酸釔SPA珠粒(Amersham)(包含3mM的分別未標(biāo)記的環(huán)狀核苷酸的PDE 9和11)終止。再密封平皿，振搖20分鐘，在暗中，珠粒沉降(settle)30分鐘后，用TopCount平皿閱讀器(Packard，Meriden，CT.)計(jì)數(shù)?？梢詫⒎派湫詥挝晦D(zhuǎn)換成不被抑制的對(duì)照的百分比活性(100％)，圖解(plotted)抑制劑濃度，抑制劑IC50可使用″Fit Curve′Microsoft Excel extension來(lái)得到。
利用這些試驗(yàn)，確定本發(fā)明的化合物具有抑制PDE10活性的IC50小于大約10微摩爾。
下述實(shí)例用于闡述本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解，如在本文中全部描述的和在權(quán)利要求中列舉的，本發(fā)明不受下述實(shí)施例詳細(xì)內(nèi)容的限制試驗(yàn)步驟
常規(guī)步驟1(α芳基化)用氮和THF凈化裝有磁力攪拌器和溫度計(jì)的1-L、三頸圓底燒瓶。加入乙酸鈀(0.05摩爾％)和叔丁醇鈉(1.5摩爾％)，攪拌混合物15分鐘至溶解丁醇?jí)A。加入三叔丁基膦(0.1mol％)和需要的芳基鹵衍生物(1.1mol％)，然后加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.0mol％)。在45-50℃加熱反應(yīng)4小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉(15.0g)的水溶液(500mL)中，用EtOAc(800mL)萃取。干燥有機(jī)層，減壓濃縮。經(jīng)由色譜法或結(jié)晶進(jìn)行純化。(B為上述定義的)。
常規(guī)步驟2(胺化作用)向N-保護(hù)的-3-芳基-氧哌啶(1mol％)的甲醇溶液中加入無(wú)水氯化銨(20mol％)和4_分子篩(大約1g/摩爾底物)。攪拌1小時(shí)(1h)以后，加入氰基硼氫化鈉(0.6mol％)，攪拌混合物1小時(shí)。過(guò)濾混合物，減壓濃縮濾液。然后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水連續(xù)洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。如果需要，經(jīng)由硅膠色譜法純化。

常規(guī)步驟3(?；饔?向4-氨基-N-Boc哌啶衍生物(1.0mol％)的二氯甲烷溶液中加入需要的羧酸(1.2mol％)、二異丙基乙胺(5.0mol％)和BOP(1.0mol％)。在室溫(rt)下攪拌混合物4-12小時(shí)，在這一點(diǎn)，真空下除去溶劑。然后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，濃縮。經(jīng)由硅膠色譜法或結(jié)晶進(jìn)行純化。
常規(guī)步驟4(另外的?；襟E)向4-氨基-N-Boc哌啶衍生物(1.05mol％)的二氯甲烷溶液中加入需要的羧酸(1.1mol％)、三乙胺(2.0mol％)和1-丙烷膦酸環(huán)酐(propanephosphinic acid cyclicanhydride)(PPACA，1.1mol％)。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，然后用1M氫氧化鈉洗滌，經(jīng)由通過(guò)棉紗過(guò)濾干燥，并濃縮。如果必要，可以經(jīng)由色譜法進(jìn)行純化。
制備例1.5-羥基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸向4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸中加入6M NaOH(60mL)。加熱得到的黃色混合物至100℃3小時(shí)，然后，冷卻至室溫。將得到的固體溶于100ml的水中，傾入9M HCl和碎冰的漿液中。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，用鹽水洗滌混合的萃取液，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到14.7g的淺黃色固體。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到10.8g(79％)標(biāo)題化合物。
常規(guī)步驟5.4-甲氧基-2-硝基-5-烷氧基-苯甲酸烷基酯向5-羥基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸的DMF(2.0mL)中加入2.0摩爾當(dāng)量的碳酸鉀和2.1摩爾當(dāng)量需要的二烷基亞砜。在85℃攪拌混合物8小時(shí)，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。然后，用1N NaOH和鹽水連續(xù)洗滌萃取物，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
常規(guī)步驟6.4-烷氧基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯向香草酸乙酯和過(guò)量碳酸鉀的DMF中加入1.2摩爾當(dāng)量需要的二烷基硫酸酯。在室溫下攪拌混合物24小時(shí)，然后用水稀釋，用乙醚萃取。用鹽水洗滌混合的萃取物，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
常規(guī)步驟7.4，5-二烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯。在0℃，向需要的3，4-二烷氧基-苯甲酸乙酯(大約10.0g)的12ml硫酸中滴加8mL的1∶1的硫酸和硝酸混合物，加入速率應(yīng)保持反應(yīng)溫度低于15℃。室溫下，攪拌混合物1小時(shí)，傾入100g的碎冰。用乙酸乙酯萃取得到的水混合物三次，用鹽水洗滌混合的萃取物，用硫酸鎂干燥，并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈黃色固體狀標(biāo)題化合物。
常規(guī)步驟8.2-氨基-4，5-二烷氧基-苯甲酸乙酯在冰浴中，向需要的4-烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯的6M HCl的漿液中分批加入過(guò)量的鋅粉，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于25℃。當(dāng)TLC分析表明起始物完全消耗時(shí)，用冷水稀釋混合物，用氯仿萃取3次。用鹽水洗滌混合的萃取物，濃縮至得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物。

常規(guī)步驟9.6，7-二烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮向2-氨基-4，5-二烷氧基-苯甲酸乙酯的甲酰胺中加入過(guò)量碳酸銨。加熱混合物至170℃24小時(shí)，然后冷卻至室溫，傾入水中。經(jīng)過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀物。進(jìn)行硅膠色譜，用己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
常規(guī)步驟10.4-氯-6，7-二烷氧基-喹唑啉回流6，7-二烷氧基oxy-3H-喹唑啉-4-酮的POCl3溶液樣品2小時(shí)，然后傾入溫的飽和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯的混合物中。強(qiáng)力攪拌混合物2小時(shí)，分層。用鹽水洗滌有機(jī)部分，用硫酸鎂干燥，并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
制備例2.4-苯甲酰氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。根據(jù)常規(guī)方法制備。
制備例3.N-(3-苯基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺用TFA(3mL)處理4-苯甲酰氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(660mg，1.74mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液。攪拌該混合物，直到TLC分析反應(yīng)完全，在該點(diǎn)，真空下除去溶劑。將殘余物分配于二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉中。分離有機(jī)層，干燥并濃縮，得到440mg(91％)呈淺黃油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺向4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(353mg，1.57mmol)，如在Wright，S.W.，等人，在Anilinoquinazoline inhibitor offructose 1，6-biphosphatase bind at a novel allosteric sitesynthesis，in vitro characterization，and x-raycrystallography.J.Med.Chem.，2002.45p.3865-3877中描述的制備，和N-(3-苯基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(440mg，1.57mmol)的甲苯(10mL)和異丙醇(10mL)的混合物中加入碳酸鉀(217mg，1.57mmol)。加熱回流混合物，直到TLC分析反應(yīng)完全，然后在真空下濃縮。將殘余物懸浮于水中，用二氯甲烷萃取。干燥萃取物，濃縮，進(jìn)行硅膠柱色譜，用乙酸乙酯洗脫。收集產(chǎn)物級(jí)分并濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶殘余物，得到195mg(27％)的呈白色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝469.2 制備例44-氨基3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯根據(jù)常規(guī)方法制備。

制備例54-(2，2二甲基-丙酰氨基)-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。向4-氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(333mg，1.21mmol)和碳酸鉀(165mg，1.21mmol)的二氯甲烷(12mL)中加入三甲基乙?；然?145mg，1.21mmol)，然后加入4-N，N-二甲氨基吡啶(0.10mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，然后用水洗滌，經(jīng)由通過(guò)棉紗過(guò)濾干燥，并濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到413mg(95％)呈淺黃泡沫狀的標(biāo)題化合物。
制備例62，2-二甲基-N-(3-苯基-哌啶-4-基)丙酰胺類似于制備例3，制備該化合物。
實(shí)施例2N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝449.3
制備例7順式和反式-N-boc-3-苯基-4-羥基哌啶在冰浴溫度下，向N-Boc-3-苯基-4-氧哌啶(3.50g，12.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氫化鈉(580mg，12.7mmol)。室溫下攪拌混合物1小時(shí)，真空下濃縮。將混合物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，經(jīng)由通過(guò)棉紗過(guò)濾干燥，并濃縮。用硅膠色譜法純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題物質(zhì)。
制備例84-羥基-3-苯基哌啶類似于制備例3來(lái)制備。引入第 實(shí)施例3 1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-醇；類似于實(shí)施例1來(lái)制備。質(zhì)譜m/e＝366.1 實(shí)施例41′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3]二吡啶基-4′-醇類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝367.2
制備例105-苯基-哌啶-3-醇根據(jù)在Great Britain專利申請(qǐng)GB2060617A中報(bào)道的方法制備。
實(shí)施例61-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；類似于實(shí)施例1制備，使用用干喹唑啉合成的常規(guī)方法。質(zhì)譜m/e＝380.1 實(shí)施例71-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝350.1 實(shí)施例87-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉。類似于實(shí)施例1制備，使用用于喹唑啉合成的常規(guī)方法。質(zhì)譜m/e＝394.1
實(shí)施例94-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉。類似于實(shí)施例1制備。
實(shí)施例101-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝366.1 實(shí)施例11反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇。類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝366.1。
實(shí)施例124-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。類似于實(shí)施例1制備。
制備例113-苯基-5-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃，在二氯甲烷(20mL)中攪拌N-Boc-3-氨基-5-苯基哌啶(879mg，3.18mmol)、三乙胺(483mg 4.78mmol)和三氟醋酐(670mg，3.18mmol)30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。用水洗滌溶液，通過(guò)棉紗干燥，濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到775mg(66％)的呈白色固體狀標(biāo)題化合物 制備例122，2，2-三氟-N-(5-苯基-哌啶-3-基)乙酰胺。類似于制備例3制備。
制備例13N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺類似于實(shí)施例1制備。
實(shí)施例131-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺鹽酸化物在室溫下，在甲醇(6mL)和3M NaOH(6mL)中攪拌N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(287mg，0.62mmol)樣品2小時(shí)。真空下除去甲醇，用二氯甲烷萃取含水殘余物3次。通過(guò)棉紗干燥混合的萃取物，濃縮至得到212mg的白色泡沫。然后，將泡沫溶于異丙醇中，攪拌下加入1.0當(dāng)量濃HCl。然后，真空濃縮混合物至得到呈白色粉末狀標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/e＝365.2 實(shí)施例141-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇。類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝396.2
制備例14哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯在0℃，向3-哌啶羧酸(1.48g，11.5mmol)和飽和的碳酸氫鈉(40mL)的四氫呋喃(40mL)的攪拌溶液中加入苯甲基氯甲酸酯(2.05g，12.0mmol)。在冰浴中攪拌混合物3小時(shí)，然后，在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，將混合物冷卻至0℃，用6M HCl調(diào)節(jié)pH至大約1.0。用乙酸乙酯萃取混合物三次。用硫酸鎂干燥混合的萃取物，過(guò)濾，濃縮至得到10.0g的呈無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
制備例153-(2-氧-2-苯乙基氨基甲?；?-哌啶-1-羧酸苯甲基酯。在室溫下，攪拌哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯(3.0g，11.4mmol)、三乙胺(4.62g，45.6mmol)和1-丙烷膦酸酐(3.63g，11.4mol，6.80mL的50％w/w的乙酸乙酯溶液)和2氨基苯乙酮鹽酸化物(1.96g，11.4mmol)的THF(55mL)混合溶液16小時(shí)。然后，濃縮混合物，將殘余物溶于CH2Cl2中。用1M NaOH洗滌溶液，通過(guò)棉紗干燥，并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫，得到呈淺黃固體狀標(biāo)題化合物。
制備例163-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯室溫下，向3-(2-氧-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.71g，7.13mmol)和吡啶(1.13g，14.3mmol)的二氯甲烷(70mL)中滴加三氟甲烷磺酸酐(2.21g，282mmol)(放熱反應(yīng))。攪拌溶液3小時(shí)，然后用1M HCl洗滌，通過(guò)棉紗過(guò)濾，并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到2.40g(93％)的呈清澈褐色油狀標(biāo)題化合物。
制備例173-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶在60℃，在乙醇(33mL)中加熱3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.40g，6.63mmol)、碳(100mg)上10％的鈀和甲酸銨(4.18g，66.3mmol)的混合物20小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾混合物，濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，用水洗滌得到的溶液，通過(guò)棉紗干燥，濃縮至得到1.41g(94％)的黃色油狀物。將油溶于熱的乙酸乙酯中，加入1.0當(dāng)量的對(duì)甲苯磺酸一水合物。攪拌2 4小時(shí)后，經(jīng)由過(guò)濾收集固體，真空下干燥，得到1.91g(72％)呈白色粉末狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例156，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e計(jì)算值M+H＝417.2 實(shí)施例166，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝380.2
制備例181-苯甲基-3-苯基-哌啶-3-醇將1-苯甲基-3-哌啶鹽酸化物水合物(1.02g，5.40mmol)混懸于二氯甲烷中，用1M NaOH洗滌，通過(guò)棉紗干燥，濃縮，得到1.02g的游離堿物質(zhì)。將游離堿溶于THF(40mL)中，冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)，滴加苯基溴化鎂(在乙醚中3.0M，8.10mmol，2.70mL)，在這一點(diǎn)加熱溶液至室溫，攪拌3小時(shí)。然后，濃縮混合物，將殘余物溶于二氯甲烷中。用10％飽和的NH4Cl洗滌得到的溶液，通過(guò)棉紗干燥，并濃縮。過(guò)凝膠色譜，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到0.975g呈淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。
制備例193-苯基-哌啶-3-醇在45psi下，在Par振蕩器中，將1-苯甲基-3-苯基-哌啶-3-醇(975mg，3.65mmol)、10％碳上(250mg)鈀和12M HCl(4.02mmol，0.335mL)的乙醇(50mL)混合物氫化4小時(shí)。小心地用Celite過(guò)濾混合物，濃縮，得到類白色固體。從異丙醇中結(jié)晶該物質(zhì)，得到375mg(48％)呈白色固體的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例171-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝366.2。
實(shí)施例181-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇。類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e計(jì)算值 M+H＝416.2 實(shí)施例196，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉。類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝380.1 實(shí)施例206，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e理論值M+H＝418.2 實(shí)施例216，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉。類似于實(shí)施例1制備。質(zhì)譜m/e＝404.3 制備例201-(7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇鹽酸化物。向4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉(120mg，0.5mmol)的3ml甲苯和3mL異丙醇溶液中加入碳酸鉀(138mg，1mmol)和5-苯基-哌啶-3-醇(106mg)。在室溫下回流混合物25小時(shí)，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌混合的萃取物，并濃縮。進(jìn)行硅膠色譜，用2∶98乙醇/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物的游離堿。用1M的HCl的乙醚溶液處理，得到總量為51mg(27％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例221-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈。使用市售獲得的4-氰基-4-苯基哌啶，類似于實(shí)施例1制備。
實(shí)施例234-(3-乙氧基-5-萘-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。向1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-2-基-哌啶-3-醇(65mg，0.126mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入氫化鈉(18mg，0.75mmo1)。攪拌混合物10分鐘，加入硫酸二乙酯(25mg，0.164mmol)。加熱混合物至60℃2小時(shí)，然后，用水淬滅。在60℃攪拌15分鐘后，用乙酸乙酯萃取溶液兩次，用鹽水洗滌混合的萃取物。向萃取物中加入稍過(guò)量的4M HCl，濃縮混合物。從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶固體殘余物，得到43mg(72％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS 444.4 實(shí)施例244-(3-乙氧基-5-萘-1-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。類似地制備。MS 444.4 實(shí)施例256，7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-5-苯基-哌啶-1-基)-喹唑啉類似地制備。MS 380.3 實(shí)施例264-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉類似地制備。MS 424.4
實(shí)施例276，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-丙氧基-哌啶-1-基]-喹唑啉類似地制備。MS 438.4 實(shí)施例286，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-(吡啶-2-基氧)-哌啶-1-基]-喹唑啉類似地制備。MS 473.3 制備例216-碘-7-甲氧基-4-硝基苯并[d][1，3]二氧戊環(huán)-5-羧酸甲酯在0℃，向硝酸(30ml)的溶液中加入6-碘-7-甲氧基-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-羧酸甲酯(1.4g，4.2mol)。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后傾入碎冰。經(jīng)由過(guò)濾收集得到的固體，真空下干燥，得到1.3g(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMRδ3.87(s，3H)，4.05(s，3H)，6.16(s，2H)。
制備例224-氨基-7-甲氧基苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-羧酸甲酯。在存在過(guò)量的甲酸銨的甲醇(15mL)中，用碳上的20％氫氧化鈀氫化6-碘-7-甲氧基-苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-羧酸甲酯(0.78g，2mmol)2小時(shí)。反應(yīng)完成后，用Celite過(guò)濾反應(yīng)混合物，并濃縮。用二氯甲烷萃取得到的固體，濃縮萃取物，得到淺黃色固體。從甲醇重結(jié)晶，得到370mg(82％)的標(biāo)題化合物。1H NMRδ3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，5.87(s，2H)，6.99(s，1H，Ar-H)。
制備例234-甲氧基-[1，3]dioxolo-[4，5-h]喹唑啉-6(7H)-酮在170℃，攪拌甲基4-氨基-7-甲氧基苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-羧酸甲酯(0.35g，1.55mmol)和碳酸銨(0.24g，3.1mmol)的甲酰胺(3ml)溶液24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入碎冰中，貯存過(guò)夜。收集得到的固體，干燥，得到150mg(44％)的褐色固體。1H NMRδ4.12(s，3H)，6.16(s，2H)，7.21(s，1H)，7.95(s，1H)。
制備例246-氯-4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5]喹唑啉 在POCl3和SOCl2(5∶2)溶液中，回流4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5-h]喹唑啉-6(7H)-酮3小時(shí)。除去溶劑后，加入磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)。用CH2Cl2萃取得到的溶液3次，然后，干燥并濃縮，得到呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物。
制備例258-氯-10-甲氧基-2，3-二氫-1，4二氧雜-5，7-二氮雜-菲按類似于根據(jù)方案3的方法制備。
實(shí)施例291-(4-甲氧基-1，3-二氧雜-7，9-二氮雜-環(huán)戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；類似于實(shí)施例1，用6-氯-4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5-h]喹唑啉代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉來(lái)制備。
實(shí)施例301-(10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；類似于實(shí)施例1，用8-氨-10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜-菲代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉來(lái)制備。

實(shí)施例31[1-(10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]氨基甲酸甲酯類似于實(shí)施例30制備 實(shí)施例325-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇類似于實(shí)施例1，用4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉，其按類似于在Takase Y.等人，Cyclic GMP Phosphodiesteraseinhibitors，The discovery of a novel potent inhibitor4-((3，4-(methylenedioxy)benzyl)amino)-6，7，8-trimeth-oxyquinazoline.J.Med.Chem.，1993.36(36)p.3675-3770中的方法制備，代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉來(lái)制備。

實(shí)施例335-[4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]氨基甲酸甲酯；類似于實(shí)施例32制備引入第48頁(yè)圖3 實(shí)施例341-[6，7-二甲氧基-噌啉-4-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇類似于實(shí)施例1，用4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉來(lái)制備，前者類似于在Castle，R.N.和F.H.Kruse，Cinnoline Chemistry.I.Some condensation reactions of4-chlorocinnoline.J.Org.Chem.，1952.17p.1571-1575中的方法制備。
實(shí)施例35[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯類似于實(shí)施例34制備本發(fā)明在本文中所述的和要求的內(nèi)容不受本文公開(kāi)的特定實(shí)施方案的限制，因?yàn)閷?shí)施方案旨在闡述本發(fā)明的某些方面。任意同等的實(shí)施方案也包括在本發(fā)明內(nèi)。實(shí)際上，除了本文中顯示的和描述的，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明對(duì)上述描述的各種改變都是顯而易見(jiàn)的。這些改變也落入附加的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥引入第50頁(yè)圖 其中X、Y和Z各自獨(dú)立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少一個(gè)必須為N或CH，并且當(dāng)Z為氮時(shí)，Y為CH；且當(dāng)Y為氮時(shí)，X為氮，且Z為CH；其中R1、R2和R5獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1、R2和R5獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2或R1和R5可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1、R2和R5為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中B為苯基、被(C1-C5)烷氧基取代的苯基、(C1-C5)烷基、三氟烷基或(C2-C5)三氟烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中其中B為用三氟甲基取代的苯基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R為氫、(C1-C5)烷氧基、-NR3R4、-HNCOOR3或羥基。
5.權(quán)利要求2的化合物，中R1和R2為每個(gè)獨(dú)立地(C1-C8)烷氧基。
6權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2各自為乙氧基或甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地為(C1-C6)烷氧基，X和Z為N，Y為CH，B為苯基或取代的苯基，且R為-NHCOR3。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中在取代基B中的雜芳基為選自下述的雜芳基或苯并稠合的雜芳基吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異_唑基、噻唑基、_唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶和氮雜吲哚基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下述化合物和其可藥用鹽N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；順式-[1-(6，7-二甲氧基一喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；反式-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；1′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫[2，3′]二吡啶基-4′-醇；1-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；7-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉；4-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；4-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺鹽酸化物；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇；順式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氫化-萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈；1-(4-甲氧基-1，3-二氧雜-7，9-二氮雜-環(huán)戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；1-(10-甲氧基-2，3-氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(10-甲氧基-2，3-二氫-1，4-二氧雜-5，7-二氮雜菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇；[5-[4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯。
10.藥物組合物，用于治療精神障礙、妄想性障礙和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙、神經(jīng)變性障礙和藥癮，包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，該量能有效地治療所述的障礙或病癥。
11.治療選自下述障礙的方法精神障礙、妄想性障礙和藥物誘發(fā)的精神病；焦慮障礙，運(yùn)動(dòng)障礙、情感障礙、神經(jīng)變性障礙和藥癮，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，該量能治療所述的障礙。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的障礙是選自癡呆、阿爾茨海默病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它的藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏癥有關(guān)的癡呆或帕金森氏癥、或AIDS-相關(guān)性癡呆；妄想癥；遺忘癥；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫(xiě)表達(dá)障礙；注意力不足/活動(dòng)過(guò)強(qiáng)障礙；和年齡相關(guān)的認(rèn)知降低；輕度、中度或中度類型的嚴(yán)重抑郁發(fā)作；躁狂的或混合的情感發(fā)作；輕度躁狂的情感發(fā)作；非典型特征的抑郁發(fā)作；憂郁特征的抑郁發(fā)作；緊張型特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后開(kāi)始的情感發(fā)作；中風(fēng)后抑郁癥；重癥抑郁性障礙；情緒惡劣性障礙；輕度抑郁障礙；經(jīng)前的煩躁不安障礙；精神分裂癥后精神抑郁障礙；重癥抑郁性障礙加精神障礙，例如妄想性障礙或精神分裂癥；雙相性精神障礙，例如雙相I障礙，雙相II障礙，循環(huán)性精神障礙，帕金森氏癥；亨廷頓氏癥；癡呆，例如阿爾茨海默病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、AIDS-相關(guān)性癡呆、額顳癡呆；與腦創(chuàng)傷有關(guān)的神經(jīng)變性；與中風(fēng)有關(guān)的神經(jīng)變性；與腦梗塞有關(guān)的神經(jīng)變性；低血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)變性；與癲癇發(fā)作有關(guān)的神經(jīng)變性；與神經(jīng)毒素毒藥有關(guān)的神經(jīng)變性；多系統(tǒng)萎縮、偏執(zhí)狂樣的、分裂性的、緊張型的、未分化型的或其它的類型；精神分裂癥樣障礙；情感性分裂障礙，例如妄想型或壓抑型；妄想性障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙，例如醇、苯丙胺、大麻、古柯堿、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神?。黄珗?zhí)狂樣的類型的人格障礙；和精神分裂癥的人格障礙。
13.式II化合物 其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基或(C2-C6)三氟烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被-個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；其中B為苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合雜芳基環(huán)，每個(gè)所述的環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代苯基、萘基和包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的5-至6-元雜芳基環(huán)，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，并且其中每個(gè)獨(dú)立選擇的苯基、萘基或雜芳基取代基本身可以被一個(gè)至三個(gè)(C1-C8)烷基或C3-C8環(huán)烷基取代基取代，其中雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異_唑基、噻唑基、_唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶和氮雜吲哚基；當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
14.制備式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥的方法引入第55頁(yè)圖 其中X、Y和Z各自獨(dú)立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少一個(gè)必須為N或CH，并且當(dāng)Z為氮時(shí)，Y為CH；且當(dāng)Y為氮時(shí)，X為氮，且Z為CH；其中R1，R2和R5獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基，5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1、R2和R5獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2或R1和R5可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1、R2和R5為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH與鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)；包括使式IIa化合物與式II化合物反應(yīng) 其中L為適宜的離去基團(tuán)； 其中R1、R2、R5、X、Y、Z、R和B為上述定義的。
15.式Ia的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥 其中Q為N或CH；其中R1和R2獨(dú)立地為H、鹵素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基，5至12元雜芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)鏈烯基、(C2-C9)鏈烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)環(huán)烷基；其中所述的烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基和烷氧基任選獨(dú)立地被1至3個(gè)鹵素取代；并且當(dāng)R1和R2獨(dú)立地為烷氧基、鏈烯氧基或烷基時(shí)，R1和R2可以任選地連接形成5至8元環(huán)；當(dāng)R1和R2為-NR3R4時(shí)，R3和R4可以任選地與它們連接的氮結(jié)合形成5至8元環(huán)；其中R為H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4-(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4獨(dú)立地H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、芳基或取代的芳基；其中B為氫、苯基、萘基，或5-至6-元雜芳基環(huán)，任選地與苯并基或雜芳基環(huán)稠合，包含一個(gè)至四個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，條件是所述的雜芳基環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子，其中每個(gè)前述的苯基、萘基、雜芳基或苯并稠合的雜芳基環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘-、氟-、鹵代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羥基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羥基環(huán)烷基-、(C3-C8)環(huán)烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)環(huán)烷基-、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基、和(C1-C8)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中每個(gè)(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分可以獨(dú)立地被一個(gè)至三個(gè)(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或當(dāng)B為苯基、萘基或雜芳基環(huán)時(shí)，每個(gè)環(huán)可任選地被一個(gè)至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH和鄰-COOH形成的內(nèi)酯，其中t為1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15與它們連接的氮形成5-至7-元雜烷基環(huán)，除了-CONR14R15基團(tuán)中的氮之外，其可包含零至三個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子，其中當(dāng)任一個(gè)所述雜原子為氮時(shí)，其可任選地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，條件是所述的環(huán)不能包含兩個(gè)相鄰的氧原子或兩個(gè)相鄰的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v為0、1、2或3，-COR16和R17與它們連接的氮一起形成4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及產(chǎn)生有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑作用的新的哌啶基取代的喹唑啉和異喹啉衍生物。本發(fā)明也涉及PDE10的選擇性抑制劑化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備這些化合物的中間體；包含這些化合物的藥物組合物；和這些化合物在治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)或其它病癥的方法中的用途。
文檔編號(hào)C07D413/14GK1989124SQ200580024848
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者T·A·查佩, J·M·漢姆弗利, S·里拉斯 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司